Utz Reichard Abteilung für Medizinische Mikrobiologie Universitätsklinik Göttingen

Transkript

1 Utz Reichard Abteilung für Medizinische Mikrobiologie Universitätsklinik Göttingen

2 FUO (Fever( of Unknown Origin) bei Granulozytopenie neu aufgetretenes Fieber (1x oral >38.3 C oder 2x >38 C innerhalb 12 Std.) ohne richtungsweisende klinische oder mikrobiologische Infektionsbefunde häufigste Ursache: Infektionen! (DGHO 2003) klassische Definition: mehrfache Fieberschübe über 38.3 C, welche ohne Diagnose über mehr als 3 Wochen persistieren (trotz intensiver Diagnostik in der Klinik über mindestens eine Woche) (Petersdorf & Beeson Medicine : 1-30)

3 Granulozytopenie-Dauer Granulozytopenie-Schwere Infektionsrate 1 Woche 2 Wochen 3 Wochen 4 Wochen Granulozyten /µl < 100 Granulozyten /µl 20 % 30 % 45 % 65 % 30 % 50 % 80 % 100 % Ann Intern Med 64: (1966)

4 Initiales Erregerspektrum bei FUO bei Granulozytopenie grampositive Bakterien (ca %) koagulase-negative Staphylokokken Corynebakterien Staphylococcus aureus Enterokokken Streptokokken (zweimaliger Nachweis aus BK erforderlich!) anaerobe Bakterien Clostridium difficile gramnegative Bakterien Escherichia coli Klebsiella Pseudomonas aeruginosa Pilze Candida spp. Aspergillus spp.

5 Mikrobiologische Initialdiagnostik bei FUO vor Einleiten der primären Antibiose: mindestens zwei separate Blutkulturen aus peripherem Blut im Abstand von Minuten (jeweils aerob und anaerob) bei liegendem Venenkatheter zwei weitere Blutproben / Blutkulturen Kulturen möglichst schon auf Station bebrüten (Standardempfehlungen der AG Infektiologie d. DGHO 2003)

6 Erst nach Abnahme der Blutkultur kalkulierte Antibiose mit: Mono- oder Duo-Therapie mit Wirksamkeit gegen die häufigsten Erreger (auch Pseudomonas) bei klinischer Verschlechterung, Lungenherden, therapieresistentem Fieber (>72-96 h): zusätzliche Antimykotikagabe (Standardempfehlungen der AG Infektiologie d. DGHO 2003; Annals of Hematology Suppl. 2, 82))

7 Pilzinfektionen autoptisch nachgewiesene invasive Candidosen und Aspergillosen an der Göttinger Uni-Klinik

8 Candida spp. und Entitäten C. albicans ca. 50 % aller Isolate C. parapsilosis C. glabrata (Fluconazol-res.) C. tropicalis C. krusei (Fluconazol-res.) Entitäten Haut- und Schleimhautmykosen (Soor) Fungämien tiefe Organmykosen akut chronisch (hepatolienal)

9 Candida spp. - akute tiefe Organmykose Hämatogene Absiedlung von Candida spp. z.b. in Leber Milz Niere Lunge Haut Hirn Klinische Zeichen oft nur unspezifisch, Prognose schlecht!

10 Candida spp. - Hepatolienale Mykose Mykotische Herdbildung in Leber und Milz FUO, aber keine eindeutige Klinik während d. Agranulozytose Manifestation i.d.r. nach Leukozytenwiederanstieg Sono u. CT hinweisgebend wheel-in-wheel bull s eye lesions Diagnose: Herdbiopsie

11 Candida spp. - Mikrobiologischer Nachweis Kultur: Blut, Katheterspitze, Biopsiematerial etc. Resistenztestung möglich! Direktnachweis: Biopsiematerial, BAL etc.: Pilzfärbung anfordern! Serologie: Antikörpertests oft wertlos; Antigentests von rel. geringer Spezifität und Sensitivität

12 Aspergillus fumigatus Epidemiologie Eine Invasive Aspergillose tritt im Verlauf von 5-25% aller Leukämien auf Denning Clin. Inf. Dis. (1998) 25, Die Letalität der Invasiven Aspergillose liegt trotz Therapie bei über 50 %; bei KMT-Patienten ist die Prognose besonders schlecht! Lin Clin. Inf. Dis. (2001) 32,

13 Inzidenz der Invasiven Aspergillose Abhängigkeit zur Dauer der Granulozytopenie Das Risikorate einer Invasiven Aspergillose beträgt ca. 1% pro Tag während der frühen Phase der Granulozytopenie. Sie steigt auf über 4% pro Tag jenseits Tag 24! Gerson (1984) Ann Intern Med 100:

14 Aspergillus fumigatus verursacht 90% der Infektionen Konidien 3-5 µm

15 Invasive Aspergillose Klinik bei Neutropenie 80-90% als Lungenaspergillose FUO bei Neutropenie oft einziges Symptom Röntgen Thorax oft unauffällig hoch-auflösendes CT: ev. kleine Knötchen oder kleine pleural gelegene Läsionen mit Halo; oft gerade Ränder (Infarzierung kleinerer Lungensegmente)

16 Invasive Aspergillose Klinik nach Wiederanstieg der Granulozyten diffuse Lungenverschattungen ev. air crescent sign im CT

17 Invasive Aspergillose Extrathorakale Manifestationen Sinus-Aspergillose (ca. 5-10%) disseminierte Aspergillose oft mit ZNS-Manifestation

18 Aspergillus - Mikrobiologischer Nachweis Kultur: BAL, Biopsiematerial, Blut (nur selten positiv!). Direktnachweis: BAL, Biopsiematerial: Pilzfärbung anfordern! Serologie: Antikörpertests wertlos; Antigentest möglich! = Galaktomannan-ELISA (verfügbar seit 2000)

19 Antimykotika Wirkprinzipien Polyene = Komplexbildung mit Ergosterol Azole = Hemmung der Ergosterolsynthese Echinocandine = Hemmung der Glucansynthese

20 Antimykotische Therapie Polyene Amphotericin B (breite Wirkung aber schlechte Verträglichkeit!) Azole Fluconazol (nicht wirksam bei Aspergillus, Mucor, Fusarium) Itraconazol (nicht wirksam bei C. glabrata, Mucor, Fusarium) Voriconazol (nicht wirksam bei Mucor) Voriconazol ist dem Ampho B bei Therapie der Invasiven Aspergillose überlegen (Herbrecht et al. New Engl J Med 347: ) - Therapieerfolge auch bei cerebraler Aspergillose (gute Liquorgängigkeit)! Echinocandine Caspofungin (nicht wirksam bei Cryptococcus, Mucor, Fusarium) wirkt auch gegen Pneumocystis carinii

21 Granulozytopenie + Lymphopenie gestörte Lymphozytenfunktion Infektionen bei KMT-Patienten Frühe Phase (neutropenisch) Bakterien (übl. Gram+ und Gram-) Pilze (Candida spp., Aspergillus spp., Fusarium spp.) Viren (HSV, RSV) Protozoa (Toxoplasma gondii) Mittlere Phase (nach KM-Erholung, bes. bei GVHD) Viren (CMV, VZV, HHV-6, Adenovirus, RSV) Pilze (Aspergillus spp., Pneumocystis carinii) Protozoa (Toxoplasma gondii) Späte Phase (> 100 d nach KMT) Bakterien (S. pneumoniae, S. aureus) Viren (VZV, CMV, RSV) Pilze (Pneumocystis carinii) Protozoa (Toxoplasma gondii) Clin. Microbiol. Rev. (1997) Vol. 10,

22 Pneumocystis carinii Pilz mit unbekanntem Habitat Erreger von interstitiellen Pneumonien bei Immunsupprimierten Entwicklungszyklus unklar, in der Lunge finden sich Zystenform und freie Formen Hauptrisikofaktor: eingeschränkte zelluläre Immunität Zystenform ca. 5-8 µm freie Form (Trophozoit)

23 Pneumocystis carinii Pneumocystis-Pneumonie Pneumonie Kurzatmigkeit nicht-prod. Hust Fieber (nicht obligat) Diffusionsstörung (Partialinsuffizienz) po 2 ; pco 2 ev. normal RT: anfangs oft unauffällig! später perihiläre bilateraldiffuse Infiltrationen

24 Pneumocystis carinii Mikrobiologische Diagnose Direktnachweis aus Bronchiallavage keine Anzucht möglich keine Serologischen Tests

25 Toxoplasma gondii Einzelliger Parasit aus der Klasse der Sporozoa geschlechtliche Vermehrung in der Katze ungeschlechtliche intrazell. Vermehrung in Säugetieren und Mensch Zystenbildung Infektion bei Immunsuppression meist durch Reaktivierung einer alten Infektion (Zyste)

26 Toxoplasma gondii ZNS-Toxoplasmose Lungen-Toxoplasmose (3/4 d. Fälle) Myokard-Toxoplasmose - fokale neurol. Ausfälle - Herde mit Ringenhancement im CT

27 Toxoplasma gondii Mikrobiologische Diagnose Serologie (unsicher): AK- Tests verfügbar; zeigen meist alte Serumnarbe Direktnachweis (beweisend): Tachyzoitennachweis, Cystennachweis, PCR aus Biopsiematerial Kultur (möglich): Zellkultur; Tierversuch!