Anwendung pränataldiagnostischer Verfahren im 1. Trimenon

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1 Anwendung pränataldiagnostischer Verfahren im 1. Trimenon (Stellungnahme der DEGUM Stufe III) Peter Kozlowski praenatal.de Stufe II Treffen Ost der DEGUM-Sektion Gynäkologie Leipzig 27. Januar 2018

2 g-ba.de

3 iqwig.de 12/2017

4 Problemstellung cfdna Paper Präzisierung der frühen Organdiagnostik Qualitätsmerkmale der cfdna-analyse Präzisierung der Beratungsinhalte Detektions- und Falsch-positiv-Raten Prävalenz der Trisomien und prädiktiver Wert Relevanz des Ersttrimester-Screenings für das Procedere Definition des Hochrisikobereichs Diagnostische Punktionen Screening jenseits der Trisomien und Geschlechtschromosomen Screening auf maternofetale Erkrankungen

5 Stellungnahme der DEGUM 2018 Board der DEGUM-Sektion Gyn Publikation in UiM

6 Metaanalyse von 35 Studien Jan 2011 bis Dez 2016 methodenunabhängig Aneuploidie Richtig positiv % Falsch positiv % Trisomie 21 99,7 0,04 Trisomie 18 97,9 0,04 Trisomie 13 99,0 0,.04 Monosomie X 95,8 0,14 SCA 100,0 0,04 Gil 2017 UOG

7 Diskrepanzen, FPR, FNR Zahlreiche Studien schließen Mosaike komplexe Karyotypen niedrige fetale fraction inconclusive results aus. Ausgang oft unvollständig erfasst Falsch negative Befunde von Erkrankungen mit variabler Penetranz können in retrospektiven Studien kaum erfasst werden.

8 Qualitätsparameter cfdna-tests Gil 2017 Revello 2016

9 Qualitätsparameter Taylor-Phillips 2016 BMJ Open

10 PPV = individuelle Wertigkeit perinatalquality.org

11 Ursachen diskrepanter Befunde Begrenzte plazentare Mosaike Fetoplazentare Mosaike Vanishing twin Maternale Anomalie des Karyotyps Okkultes maternales Malignom

12 FNR 5,90 % FPR 0,53 % Kagan 2016

13 Maternal bedingte Diskrepanzen Bianchi 2017 Genet Med B12-Mangel (DNA-Synthese) Autoimmunerkrankungen Intrahepatische Cholestase Tumoren SCA Anomalien Copy number variants Mosaike

14 ETS in DK Aneuploidien (Prävalenz 0,6%) 23,4% davon nicht von cfdna erfassbar 1,6% Prävalenz Aneuploidien bei PAPP-A < 0,2 MoM ß-HCG < 0,2 MoM oder > 5 MoM maternales Alter > 45 NT > 95. Perzentile

15 Schwellenwerte für NT und ETS

16 ETS-Risiko und Pathologie

17 Indikationen zu diagnostischen Punktionen

18 Diagnostische Punktionen

19 Diagnostische Punktionen Punktion Kontrolle Datenpool Amniozentese 0,81 0,67 0,11 CVS 2,18 1,79 0,22 21 Studien von1.506 Akolekar 2015 UOG Amniozentesen Chorionzottenbiopsien Indikationen zur Punktionsdiagnostik sind u.u. auch Ursache einer erhöhten Fehlgeburtsgefährdung Verlustrate muss individualisiert beurteilt werden

20 Diagnostische Punktionen Verlustrisiko korreliert mit oder ohne Punktion mit Alter BMI hohem ß-HCG niedrigem PAPP-A Blutung Variable: Erfahrung der Punkteure

21 Mikrodeletions-Syndrome unabhängig vom mütterlichen Alter mehrere molekulargenetische Ursachen variable Penetranz Geringe Prävalenzen begrenzte plazentare Mosaike Vanishing twins bei 1,7% aller sonographisch unauffälligen Feten prospektive Studien praktisch unmöglich

22 Screening auf Mikrodeletionen Größe der Deletion Fetal fraction Große Sequenziertiefe erforderlich Eltern können Träger sein (22q11) artefizielle Proben Testpopulationen meist hoch selektiert Keine positiven prädiktiven Werte für low-risk meist unvollständige Daten (Genetik, Pädiater)

23 Advani 2017 Prenat Diagn

24 del 22q11.2 SNP Array n= Prävalenz 1: (0,5%) positive Befunde 34 kein outcome 11 richtig positiv fetal 2 maternale Deletionen 50 (0,2%) falsch positivppv=18% Nachträgliche Erhöhung der Sequenziertiefe: PPV 18% 42% Gross 2016 UOG

25 Screening 1p36, 5p, 15q, 22q11.2 n= Sequenom cfdna-screening 1p36, 5p, 15q, 22q11.2 del 22q (0,02%) positiv davon 20 maternal (1: 8.770) 12 fetal (1:14.616) Helgeson 2015 Prenat Diagn

26 Sahoo 2016 Genet Med

27 Prader-Willi Syndrom Prävalenz 1: : % paternale Deletion 15q11-q13 30% maternale uniparentale Disomie 15 5% Imprinting Defekt

28 Ersttrimester-Screening 4.0 Trisomie 21-Risiko kann durch cfdna minimiert werden Neuorientierung des ETS: Nicht cfdna-erfassbare Chromosomenanomalien (30-50%) Neuralrohrdefekte ZNS-Fehlbildungen Spaltbildungen Ventrale Spalten LUTO Schwere Herzfehler

29 Ersttrimester-Screening 4.0 Sinnhaftigkeit der frühen Organdiagnostik >90% erfahren frühzeitige Entlastung Mehr Zeit für komplexe genetische Untersuchungen Ggf. Abbruch vor 20 Wochen Realistische Bewertung diagnostischer Punktionen Hinweis auf Möglichkeit von Mikroarrays Screening auf maternofetale Erkrankungen