Was gibt es Neues bei den Antidiabetika

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Lisa Schenck
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1 Was gibt es Neues bei den Antidiabetika Peter Diem Universitätspoliklinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung Inselspital - Bern Disclosure Adv. Panels Lecture Fees Bayer GSK Lilly Merck-Serono MSD Novartis Roche Diagnostics sanofi-aventis Grant Support Novo-Nordisk MSD Bristol-Myers Squibb Pfizer Inc. Roche Diagnostics Novartis GSK 1

Panels Lecture Fees Bayer GSK Lilly Merck-Serono MSD Novartis Roche Diagnostics

2 Frau Z. / 1971 Zusammenfassung (25): Kindergärtnerin T2DM seit kg, 168 cm, BMI 4. kg/m 2 Glucophage 2x1 mg Amaryl 1x3 mg HbA 1c : 7.1% 3 Therapie des T2DM: Biguanide Wirkmechanismus: Primäre Wirkung Hemmung der hepatischen Glukoneogenese Verminderung der Insulinresistenz Nebenwirkungen: Gastrointestinale Nebenwirkungen (Magenschmerzen, Durchfall, Metallgeschmack) bei 5-2%, meist transitorisch Laktatazidose (selten bei Beachten der Kontraindikationen; cave: alte und polimorbide Patienten) Kontraindikationen: Alle Zustände, welche mit einer erhöhten Laktatproduktion einhergehen (Schwere Herzinsuffizienz, COPD, PAVK) Leber- und / oder Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 3 ml/min) Schwangerschaft und Stillzeit 4 2

Nebenwirkungen (Magenschmerzen, Durchfall, Metallgeschmack) bei 5-2%, meist transitorisch Laktatazidose (selten bei Beachten der Kontraindikationen; cave: alte und polimorbide

3 UKPDS 34: Metformin vs. Intensive Therapy Relative risk (95% CI) M vs Int RR p Any diabetes-related endpoint Metformin Intensive p= Diabetes-related deaths Metformin Intensive p= All-cause mortality Metformin Intensive p= Myocardial infarction Metformin Intensive p= UKPDS 34: Lancet Laktazidose-Risiko bei T2DM unter Metformin Kausal oder Koinzidenz? Inzidenz: 3-1/1' Patientenjahre Type 2 Diabetiker haben ähnliches Laktazidose-Risiko ohne Metformin Brown et al., Diab Care; 1998 Salpeter et al., Cochrane Database; 28 Tritt ohne zusätzliche Risikofaktoren nicht auf Salpeter et al., Arch Intern Med;

61.79.1.11 UKPDS 34: Lancet 1998 5 Laktazidose-Risiko bei T2DM unter Metformin Kausal oder Koinzidenz?

4 Therapie des T2DM: Sulfonylharnstoffe Wirkmechanismus: Primäre Wirkung via Stimulation der Insulinsekretion solange die Betazellfunktion genügend Nebenwirkungen: Hypoglykämien (abhängig von Halbwertszeit) Gewichtszunahme Allergische Reaktionen Kontraindikationen: Diabetes mellitus Typ 1 Leber- und/oder Niereninsuffizienz Inappetenz Schwangerschaft und Stillzeit 7 Frau Z. / 1971 Zusammenfassung (25): Kindergärtnerin T2DM seit kg, 168 cm, BMI 4. kg/m 2 Glucophage 2x1 mg Amaryl 1x3 mg HbA 1c : 7.1% Bemühungen: Gewichtsreduktion kg 8 4

mellitus Typ 1 Leber- und/oder Niereninsuffizienz Inappetenz Schwangerschaft und Stillzeit 7 Frau Z.

5 Belfast Diet Study: Beta-Zellfunktion und Insulinresistenz beim T2DM 6 Insulin sensitivity 8 Beta-cell function HOMA % sensitivity 4 2 HOMA % beta Years from diagnosis Years from diagnosis Adapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15: Frau Z. / 1971 (Forts.) 27: HbA 1c 8.7 bzw. 9.1 % Will kein Insulin Genauer: will keine Injektionen 1 5

4 6 Years from diagnosis Adapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:29 296. 9 Frau Z.

6 UKPDS: Long-term follow-up and legacy effect UKPDS Intervention ends UKPDS Median HbA 1c (%) Active Conventional Intensive Follow-up Years from randomization Biochemical data no longer collected Relative risk reduction (%) % P =.4 13% 15% P =.7 P =.14 24% P =.1 Bailey CJ & Day C. Br J Diabetes Vasc Dis 28; 8: Holman RR, et al. NEJM 28; 359: GLP-1 Analoga Rimonabant DPP-4 Inhibition 12 6

collected Relative risk reduction (%) 5 1 15 2 25 3 9% P =.4 13% 15% P =.7 P =.14 24% P =.1 Bailey CJ & Day C.

7 Schema zur Behandlung des T2DM Consensus der SGED/SSED 28 V.a. bei eingeschränkter Nierenfunktion Bei Hypoglykämierisiko, Vermeidung einer Gewichtszunahme, eingeschränkter Nierenfunktion, schwerer Insulinresistenz (Swiss Medical Forum 29) 13 Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 212;35:

8 Sitagliptin vs. Sulfonylurea Add-on to Metformin HbA 1C (%) Sitagliptin 1 mg (n=382) Glipizide (n=411) LS mean change from baseline (for both groups): -.67% Week = -.51% and -.56% for sitagliptin and glipizide in LOCF analysis. Nauck et al. Diabetes Obes Metab Therapie des T2DM: DPP-4 Hemmer Wirkmechanismus: Hemmen Inaktivierung von GLP-1 Stimulation Insulin- bzw. Hemung Glucagon-Sekretion Nebenwirkungen: Pankreatitis Allergische Reaktionen Kontraindikationen: Diabetes mellitus Typ 1 Leber- und/oder Niereninsuffizienz Schwangerschaft und Stillzeit 16 8

56% for sitagliptin and glipizide in LOCF analysis. Nauck et al. Diabetes Obes Metab.

9 Sitagliptin vs. Sulfonylurea Add-on to Metformin Cahnges in HbA 1c (% of Baseline), -,2 -,4 -,6 -,8-1, -1,2-1,4-1,6-1,8-2, Baseline HbA 1c <7% 7 to <8% 8 to <9% 9% n=117 n= ,14 -,26 -,59 -,53-1,11-1,13 Sitagliptin+ Metformin Glipizide + Metformin -1,76-1,68 Glipizide; Sitagliptin (1 mg/d) plus Metformin ( 15 mg/d) Nauck et al. Diabetes Obes Metab ± Body weightt (kg SD) Body weight 3 Glipizide + Metformin (n=416) Sitagliptin + Metformin (n=389) Wochen Proportion of patients (%) 5 4 Hypoglycemia 32% 3 p< % Woche 52 Glipizide + Metformin (n=584) Sitagliptin 1 mg/tag + Metformin (n=588) Nauck et al. Diabetes Obes Metab Sitagliptin vs. Sulfonylurea Add-on to Metformin 9

-,14 -,26 -,59 -,53-1,11-1,13 Sitagliptin+ Metformin Glipizide + Metformin -1,76-1,68 Glipizide; Sitagliptin (1 mg/d) plus Metformin ( 15 mg/d) Nauck et al. Diabetes Obes Metab.

10 Risk of Hypoglycaemia OR (adj.) Metformin 1. SU 2.79 ( ) SU + Met 4.4 ( ) Met + Insulin 8.73 ( ) SU + Met + Insulin 8.86 ( ) Insulin 16.5 ( ) SU + Insulin 39.9 ( ) Bodmer Bodmer M, et M, al. et Diabetes al. Diabetes Care. Care. 28;31: ;31: GUIDE Study: Hypoglycemic episodes with blood glucose < 3. mmol/l Patients Episodes Number of patients % p=.3 8.9% Number of episodes p= Gliclazide MR n = 43 Glimepiride n = Gliclazide MR n = 43 Glimepiride n = 439 Schernthaner et al. Eur.J.Clin.Invest. 24; 34: ) 2 1

28;31:286-291. 19 GUIDE Study: Hypoglycemic episodes with blood glucose < 3. mmol/l Patients Episodes Number of patients 4 35 3 25 2 15 3.7% p=.3 8.

11 Sulfonylurea = Sulfonylurea? Schramm et al.; Eur Heart J 211, Epub ahead of print. 21 Frau Z. / 1971 (Forts.) 27: HbA 1c 8.7 bzw. 9.1 % Will kein Insulin Amaryl stopp Neu: Januvia 1 mg HbA 1c : 8.6 bis 1.1 % Kombination: Glucophage, Amaryl, Januvia HbA 1c : % Gewicht 1-13 kg Heute sogar <1kg Amaryl Diamicron MR

1 % Will kein Insulin Amaryl stopp Neu: Januvia 1 mg HbA 1c : 8.6 bis 1.

12 Open-Label Extension: Body Weight Over 82 Weeks Mean Change in Body Weight From Baseline (kg ± SEM) Placebo-Controlled Trials Placebo 1 µg Exenatide BID 5 µg BID 1 µg Exenatide BID 1 µg BID 1 µg Exenatide BID Time (week) Mean (SE); N = 393; Completer population; 82-week data; Weight change was a secondary endpoint. Baseline weight: placebo = 98 kg, 5 µg = 98 kg, 1 µg = 1 kg. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc. 23 Summary of effects of GLP-1 agonists and DPP-4 inhibitors HbA 1c (%) Up to 2 mg/week 1.9 mg OD Up to 2 mg Change in FPG (mg/dl) Change in body weight (kg) Studies selected are those with highest efficacy Exenatide BID Heine, 25 Insulin glargine Heine, 25 Exenatide LAR 1/week Kim, 26 Liraglutide OD Vilsbøll, 26 Sitagliptin Aschner, 26 Significant differences vs. placebo or respective comparator; if no comparator shown, results placebosubtracted. AMIGO I; AMIGO II; AMIGO III Adapted from Drucker and Nauck, Lancet 26;368:

Baseline weight: placebo = 98 kg, 5 µg = 98 kg, 1 µg = 1 kg. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc. 23 Summary of effects of GLP-1 agonists and DPP-4 inhibitors HbA 1c (%) 1..5 -.5-1. -1.5-2.

13 Therapie mit Exenatide: 68 % der 3-Jahres-Completer erreichen eine Senkung des HbA 1c und des Körpergewichts Gewichtsveränderung vs. Baseline (kg) Weight Change from Baseline (kg) % 6% % 16% HbA 1C Change from Baseline (%) n = 217 Veränderung des HbA 1c vs. Baseline (%) Klonoff DC et al. Curr Med Res Opin 28;24: cm EpidemiologischeDaten WHO Wie wichtig ist das Mulnieret study Übergewicht al.; 26 beim T2DM? MortalitätbeimT2DM NeueStudien: Gewichtund gutenprädiktoren BMI Obesity sindkeine Paradox Waist/Height Central % Prädiktor? Body obesity? fat? ratio bester Muskelmasse? Fitness

HbA 1c vs. Baseline (%) Klonoff DC et al. Curr Med Res Opin 28;24:275-286. 25 cm EpidemiologischeDaten WHO Wie wichtig ist das Mulnieret study Übergewicht al.

14 BMI-Mortality Paradox and Fitness in African American and Caucasian Men With T2DM Kokkinos et al.; Diabetes Care BMI-Mortality Paradox and Fitness in African American and Caucasian Men With T2DM Kokkinos et al.; Diabetes Care

; Diabetes Care 212 27 ; Diabetes Care 212 28 14

15 Typ 2 - Denk 3 (Update 211) Hyperglykämie: HbA 1c : allgemein: 6-7 % neuentdeckter DM: < 6.5 % Alter > 7J. bzw. Lebenserwartung <1J.: 7-8 % Diabetesdauer >12J.: ~7 % Hypoglykämieneigung: ~7 % Blutdruck BD: 13/8 mmhg BD: 125/75 mmhg (Proteinurie) Lipide Cholesterin (total): < 5. mmo/l LDL-Cholesterin: < 2.6 mmol/l HDL-Cholesterin: m > 1. mmol/l f > 1.3 mmol/l Quotient Total/HDL: < 5 Nikotinstopp Tc-Aggregationshemmung 29 Steno-2 Follow-up Mortality Cardiovascular Events ARR 2 % NNT 5 ARR 29 % NNT 3.45 Gaede et al.; NEJM 348: , 23 Gaede et al.; NEJM 358:58-91,

: ~7 % Hypoglykämieneigung: ~7 % Blutdruck BD: 13/8 mmhg BD: 125/75 mmhg (Proteinurie) Lipide Cholesterin (total): < 5.

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