Thrombotische Mikroangiopathien

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1 Thrombotische Mikroangiopathien Pathophysiologie, Differentialdiagnosen und Therapie Dr. med. Ralph Wendt Abteilung Nephrologie Klinik für Infektiologie, Tropenmedizin, Nephrologie und Rheumatologie Klinikum St. Georg, Leipzig 1 DE/AT/UNB-a/18/0028

2 conflict of interest lecture fees / advisory board honaria / travel grants: Alexion, Ablynx 2

3 Modified by Zipfel and Jokiranta from Desch K, Motto D. J Am Soc Nephrol 2007;18: ; ; Licht C et al. Blood : ; Noris M et al. N Engl J Med 2009;361: Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) Clinical consequences: Uncontrolled complement activation on cells Platelets: - Activation - Aggregation Leukocytes: - Activation Endothelial cells: - Activation - Swelling and disruption Red cells: -Haemolysis Platelet consumption Mechanical haemolysis Blood clotting Vessel occlusion Inflammation Ischaemia Systemic multi-organ complications 3

4 J. Laurence: Clinical Advances in Hematology & Oncology Vol 10, Issue 10, Suppl 17 Oct 2012 Differentialdiagnose der TMA 4

5 Fragmentozyten 5

6 J. Laurence: Clinical Advances in Hematology & Oncology Vol 10, Issue 10, Suppl 17 Oct 2012 Differentialdiagnose der TMA 6

7 Sadler. PNAS Sept 3, 2002, vol. 99, no. 18 VW-Multimere und ADAMTS13 7 7

8 ADAMTS13 A Disintegrin And Metalloprotease with a Thrombo Spondin type 1 motif, member 13 2 Möglichkeiten der ADAMTS13 Defizienz Erworbene Form der TTP atpp Autoimmune Form Antikörper gegen ADAMTS13 Angeborene Form der TTP Upshaw Schulman Syndrom Mutation im ADAMTS13 Gen Autosomal rezessiv vererbt 8 de Groot R, et al. Blood 2009;113:

9 Häufigste Symptome der TTP Symptom 1. Gastrointestinal symptoms (abdominal pain, nausea and vomiting) Häufigkeit % 2. Headache and / or confusion or stroke-like symptoms % 3. Fatigue 63 % 4. Skin bleeding purpura and petechiae % 5. Dyspnea (shortness of breath, especially on exertion 29 % modified: 9

10 Unterschied zwischen attp und cttp (USS) attp USS ADAMTS13 < 5 % < 5 % ADAMTS-Inhibitor nachweisbar Nicht vorhanden Therapie PEX; Imunsuppression, Caplacizumab Plasmainfusionen rhadamts13 Joly BS, et al. Blood 2017;129: ; Laurence J, et al. Clin Adv Hematol Oncol 2016;14 Suppl 11:2-15.; Cablivi Fachinformation

11 Trigger einer akuten attp Es ist unklar, was genau die TTP triggert zahlreiche Fakoren spielen eine Rolle: Zustände oder Erkrankungen, wie z.b. Schwangerschaft, Krebserkrankungen, HIV, Systemischer Lupus erythematodes und vor allem Infektionen aller Art Medizinische Prozeduren wie chirurgische Eingriffe oder Transplantationen Medikamente, insbesondere Chemotherapeutika, Östrogene, CyA, Clopidogrel, Ticlopidin etc. In der Mehrzahl der Fälle kann kein Trigger sicher eruiert werden. 11 Joly BS, et al. Blood 2017;129:

12 angepasst aus: Jamme et al., Lancet Haematol. 2017;4(4):e148 Bendapudi et al., Lancet Haematol. 2017;4(4):e157 TTP Plasmic score Variables Points* Platelet count < 30 x 109 per L 1 Hemolysis variable 1 No active cancer 1 No history of solid-organ or stem-cell transplant 1 MCV < 90 fl 1 Creatinine < 2.0 mg dl 1 INR: International Normalizes ratio: MCV: Mean corpuscular volume. Reticulocyte count > 2.5%, or haptoglobin undetectable, or indirect bilirubin > 2,0 mg/dl Devrivation cohort (n=200) Internal validation cohort (n=150) External validation cohort (n=146) Score Risk Category Risk of severe ADAMTS13 deficiency ( 10%) 0-4 0/84 (0%) 0/89 (0%) 2/47 (4%) 5 2/44 (5%) 3/32 (9%) 6/25 (24%) 6 or 7 58/72 (81%) 18/29 (62%) 61/74 (82%) Data are number of individuals with ADAMTS13 activity of 10% or less/total number of individuals with that score (%) 0-4 Low 4,3 % 5-6 Intermedi ate 56,8 % 7 High 96,2 % 12

13 *Erwachsene Patienten Coppo P et al. PLoS ONE 5(4): e doi: Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012 Nov;8: Unterscheidung TTP und ahus Hohe Thrombozytenzahlen (>30,000 mm 3 ) und S-Kreatininwerte (> µmol/l) schließen die Diagnose einer schweren ADAMTS13-Defizienz (TTP) nahezu aus TTP ahus Patientencharakteristika* ADAMTS13 defizient n=160 ADAMTS13 messbar n=54 p-wert (Standardabweichung) (Standardabweichung) Thrombozytenzahl, 10 9 /l 17,4 (14,2) 66,6 (49,3) <0,0001 Kreatininlevel, µmol/l 114 (68,4) 454 (326) <0,

14 Scully M, et al. Br J Haematol 2012;158: attp aktuelle Therapieprinzipien Die Therapie basiert auf 2 Säulen Plasmapherese Immunsuppression Steroide u./o. Rituximab Entfernt vwf-multimere Entfernt Autoantikörper gegen ADAMTS13 Zufuhr von ADAMTS13 Hemmt die Bildung der Autoantikörper gegen ADAMTS13 Aber: Mortalität 10-20%, refraktäre Verläufe, häufige Exacerbationen Caplacizumab 14

15 Georg JN and Cuker A. Acquired TTP: Initial treatment. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. (Accessed ) Therapie der attp 15 15

16 Veyradier, NEJM 374;6, Feb 11, 2016 Caplacizumab bei attp 16 16

17 J. Laurence: Clinical Advances in Hematology & Oncology Vol 10, Issue 10, Suppl 17 Oct 2012 Differentialdiagnose der TMA 17

18 Menne et al., Internist : Shiga-Toxin-bildende E. coli (STEC) 18

19 Trachtman, H. et al. Nat. Rev. Nephrol. 8, (2012) STEC-HUS Bei Kindern: 5-10% mit STEC-Enteritis entwickeln ein STEC-HUS 19

20 Ausschluss eines Verotoxins 20

21 J. Laurence: Clinical Advances in Hematology & Oncology Vol 10, Issue 10, Suppl 17 Oct 2012 Differentialdiagnose der TMA 21

22 Noris, M. et al. Nat. Rev. Nephrol. 8, (2012) Complementsystem in TMA 22

23 Langman C. European Hematology Association Annual Congress 2012 (poster 0490) ahus: mehr als nur eine renale Krankheit System Signs / symptoms Number (%) of patients with complication Renal Kidney impairment 30 (100%) Cardiovascular Gastrointestinal Thrombi (various locations), cardiac arrest, cardiomyopathy Diarrhoea, vomiting, pancreatitis, splenic vein occlusion 11 (37%) 11 (37%) Neurologic Seizure, acute disseminated encephalomyelitis, stroke, transient ischaemic attacks, facial paralysis, headache 5 (17%) ahus complications in >1 system 19 (63%) 11 (37%) of the 30 ahus patients experienced thrombi beyond the kidney 23

24 Campistol et al, Nefrologia 2013;33(1):27-45 Ätiologische Klassifikation der Thrombotischen Mikroangiopathien * * * 24

25 Georg and Nester. N Engl J Med 2014;371: primäre TMA Syndrome 25

26 Mariotte et al. Curr Opin Crit Care 2015, 21: primäre TMA Syndrome 26

27 Goodship et al., Kidney International (2016) KDIGO Consensus Paper 2016 TMA Hb Pits LDH Haptoglobin MAHA HUS TTP ADAMTS13 activity <10% ADAMTS13 AutoAb STEC-HUS ESRD Stool/Swab Culture Stx detection Serology / PCR Cobalamin C ahus Pneumococcal ahus Autoimmune ahus Drug-induced ahus BMT ahus Infection ahus Malignancy ahus Posttransplant ahus Pregnancy ahus 1ary ahus Homocystein Methionine Methyl -malonic acid MMACHC genetics Bacterial Culture S. Pneumoniae urinary antigen +ve Coombs T-antigen detection ANA Anti-ds DNS Antiphospholipid Anti-Sci70 ACA RNA- Polymerase III HIV Hep A & C CMV Influenza H1N1 EBV Factor H Ab C3, C4, FH, FI Anti-FH Ab CD46 FACS CFH, CFI, CD46, C3, CFB, DGKE genetics MLPA 27

28 Brocklebank et al. Clin J Am Soc Nephrol 13, 2018 Klassifikation der Thrombotischen Mikroangiopathien 28

29 Knoop M, Haller H, Menne J. Internist (Berl) 2018 complement-amplifying condition + complement mutation = ahus 29

30 Noris et al, CJASN 2010;5: complement-amplifying conditions (CAS) 69% of patients with ahus showed their first clinical manifestation while experiencing one of the following complementamplifying conditions (N=191) 30

31 Timmermanns et al., Kidney International (2017), Volume 91, Issue 6, hypertension-associated thrombotic microangiopathy Retrospective Evaluation of patients believed to have malignant hypertension with TMA 31

32 Pregnancy-Associated HUS and TTP 79% P-aHUS postpartal! 32 Fakhouri et al.,j Am Soc Nephrol 21: , 2010

33 ahus molekulare Ursachen und Complement-aktivierende-Conditions (CAC) activated complement system (ahus) Endothelial activation Intrinsic mechanisms predisposing factors Endothelial dysfunction Inflamed endothelium Platelet aggregation Haemolysis (Schistocytes) Platelet activation Platelets infection inflammation medication (CsA, chemotherapy) malignancy, HIV, Extrinsic mechanisms immune complexes, precipitating factors autoantibodies phospholipids Pregnancy Hypertension Leukocyte activation Platelet aggregation Thrombosis Inflammation Occlusion Ischaemia Hypoxia 33 Modified by Zipfel and Jokiranta from Desch K, Motto D. J Am Soc Nephrol 2007;18: ; Licht C et al. Blood : ; Noris M et al. N Engl J Med 2009;361: ; Knoop M, Haller H, Menne J. Internist (Berl) 2018

34 N Engl J Med 2009;361: Genetic Abnormalities and Clinical Outcome in Patients with ahus 34

35 Eculizumab ahus: Eculizumab Dosierung bei erwachsenen Patienten ( 18 Jahre): 4wöchige initiale Aufsättigungsphase: 900 mg Eculizumab i.v. jede Woche für 4 Wochen Maintenance Phase: 1,200 mg Eculizumab ab der 5. Woche, dann 1200 mg Eculizumab alle 14 ± 2 Tage Cave: Meningokokkenimpfungen A,C,W,Y,B und ggf. Antibiotikaprophylaxe Bei Kindern zusätzlich Impfungen gegen Pneumokokken und Hämophilus 35

36 Noris, M. et al. Nat. Rev. Nephrol. 8, (2012) Complementsystem in TMA Eculizumab 36

37 Legendre et al. N Engl J Med 2013;368: Mittlere Veränderung der egfr bei progressiver TMA 37

38 Legendre et al. N Engl J Med 2013;368: Mittlere Veränderung der egfr bei lang bestehender TMA 38

39 Licht et al. Kidney International (2015) 87, Eculizumabeffekt bei Patienten mit ahus 39 39

40 Fakhouri, et al., Am J Kidney Dis., (1):84-93 Eculizumabeffekt bei Patienten mit ahus 40

41 ahus mit RRT: Wie oft kann Dialyse beendet werden? (9/11) (20/24) (4/5) (0/2) Mediane Dauer der aktuellen TMA- Manifestation (Mo) bis Beginn Behandlung (Bereich) 1 5 0,20 (0,03 4) 0,52 (0,03 19) < 1 (< 1 4) 9 (1 45) 1. Legendre CM, et al. N Engl J Med. 2013;368: Licht C, et al. Kidney Int Feb 3. doi: /ki [Epub ahead of print] Fakhouri F, et al. Pres. at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition; Dec 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster Greenbaum LA, et al. Pres. at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition; Dec 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster 2191.

42 Anzahl Patienten mit egfr-verbesserung > 15ml/min Dauer der aktuellen TMA-Manifestation in Monaten bis zum Beginn der Behandlung (Median, Spanne) 1-5 0,20 0,52 < 1 9 (0,0 4) (0,03 19) (< 1 4) (1 45) (19/22) (22/41) (9/17) C Kinder Frühzeitige Therapie C Erwachsene Frühzeitige Therapie C Progrediente TMA C Lang bestehendes ahus und CKD egfr Erhöhung 15 ml/min/1,73 m 2 Bei frühzeitigen Einsatz von Eculizumab grössere Verbesserung der Nierenfunktion Legendre CM, et al. N Engl J Med. 2013;368: Licht C, et al. Kidney Int Feb Fakhouri F, et al. Presented at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition; Dec 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster Greenbaum LA, et al. Pres at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition; Dec 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster 2191.

43 Asif et al. J Nephrol 2017;30: ahus in the setting of complement-amplifying conditions 43

44 Walle et al., J Nephrol (2017) 30: Zeit bis zum Beginn der Eculizumab Therapie 44 44

45 Fakhouri F, Loirat C, Semin Hematol 2018, 55: Mortalität und Inzidenz einer terminalen Niereninsuffizienz 45 45

46 Zusammenfassung Die TMA ist ein syndromales Krankheitsbild mit mehreren Differentialdiagnosen TTP und STEC-HUS können relativ einfach diagnostiziert werden (Bestimmung der ADAMTS13, Verotoxinbestimmung im Stuhl) Die Diagnose ahus ist komplexer und bedingt vor allem eine klinische TMA mit ausgeschlossener TTP und STEC-HUS. Beim ahus besteht eine Prädisposition zur überschiessenden Aktivierung des Komplementsystems, die über diverse Trigger ausgelöst werden kann. Für die TTP (Steroide, PEX, Rituximab, Caplacizumab) und das ahus (Eculizumab) gibt es aktuell sehr gute Behandlungsoptionen, das STEC-HUS wird zumeist lediglich symptomatisch behandelt 46