Antrag auf Änderung der Verkaufsabgrenzung von Metronidazol bei papulopustulöser Rosazea

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1 Antrag auf Änderung der Verkaufsabgrenzung von Metronidazol bei papulopustulöser Rosazea

2 Rationale des Antrags Metronidazol stellt einen der Goldstandards in der dermalen Therapie der papulopustulösen Rosazea dar. Dermales Metronidazol ist wirksam und verträglich. Nach einmal erfolgter Diagnose ist eine Weiterbehandlung für maximal drei Monate in der Selbstmedikation möglich. Dermal angewendetes Metronidazol induziert keine bakteriellen Resistenzen. Das Nutzen-Risiko-Profil rechtfertigt eine Änderung des Verschreibungsstatus von verschreibungspflichtig in apothekenpflichtig.

3 Rosazea Rosazea: chronische, entzündliche, behandelbare Erkrankung Nicht bakteriell verursacht Subtyp II: papulopustulöse Rosazea Relevante Einschränkung der Lebensqualität Dermale Therapie oft ausreichend In DE zur Behandlung des Subtyps II zugelassene Wirkstoffe: Metronidazol, Azelainsäure (dermal), niedrigdosiertes Doxycyclin (systemisch)

4 Rosazea - Differentialdiagnosen Erkrankung Acne vulgaris Periorale Dermatitis Seborrhoische Dermatitis Lupus erythematodes Kutane Sarkoidose Unterscheidungsmerkmal Alter, Hauttyp, Vorhandensein von Komedonen, Besserung unter UV-Einwirkung Charakteristisches, unterschiedliches Verteilungsmuster von Papeln und Pusteln; ggf. Anamnese (Steroidtherapie) Befallsmuster, Vorhandensein von fettigen Schuppen, Fehlen von Papeln und Pusteln Fehlen von Teleangiektasien, Papeln und Pusteln; narbige Abheilung; ggf. Allgemeinsymptome Allgemeinsymptome Differenzialdiagnostische Abgrenzung in vielen Fällen durch den Patienten selbst, in jedem Falle aber durch den Arzt leicht möglich

5 Zulassungsstatus Metronidazol zur dermalen Anwendung Über 25-Jährige Erfahrung in der Therapie der papulopustulösen Rosazea in mehr als 60 Ländern Zugelassen seit 1988 (USA), in DE seit 2001 OTC-Status in Schweden (seit 2011), Italien (seit 2012), Norwegen, Finnland (seit 2013) Darreichungsformen: Gel, Creme, Lotion

6 Wirkprofil Metronidazol nicht-antimikrobieller antimikrobieller Wirkmechanismus1, 2, 3 Vermindert Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies 4,5 Antiinflammatorisch 6,7 Immunmodulatorisch 8 Antiproliferativ 1 Wirkmechanismus Wirkt stark bakterizid/protozoid auf obligat anaerobe Bakterien und empfindliche Protozoen 1, 9 durch intramikrobielle reduktive Verstoffwechselung zu toxischen Nitrosoradikalen unter reduktiven Bedingungen DNA-Schädigung Eine Reduktion zu antimikrobiell wirksamen Metaboliten ist in Hautzellen aufgrund der oxidativen Bedingungen nicht zu erwarten. nicht-antimikrobielle, sondern antiinflammtorische, immunmodulierende Wirkung 1 Hevert (2003); 2 McClellan und Noble (2000); 3 Reinholz (2013); 4 Miyachi (1986); 5 Narayanana (2007); 6 Bähr und Ullmann (1983); 7 Nishimuta und Ito (2003); 8 Grove (1977); 9 Salvatore und Meyers (2010)

7 Sicherheit - direkte Risiken (1) Niedrige allgemeine Toxizität Äußerst geringe Resorption extrem niedrige Serumkonzentrationen keine systemischen Effekte Milde und in den meisten Fällen auf die Applikationsstelle beschränkte Nebenwirkungen Aus Ländern mit OTC-Status bisher kein Hinweis auf vermehrtes Auftreten von unerwünschten Arzneimittelereignissen Wechselwirkungen weitgehend ausgeschlossen aufgrund äußerst geringer Resorption Keine Hinweise auf schädigende Wirkung bei Anwendung während der Schwangerschaft Früher aufgrund präklinischer Tests diskutierte Kanzerogenität: weder in Studien noch im Rahmen der Anwendung bestätigt Bendesky (2002) Is metronidazole carcinogenic? Mutat Res 511:

8 Sicherheit indirekte Risiken (1) Maskierung anderer Rosazea-Subtypen oder anderer Erkrankungen mit ähnlichem klinischem Erscheinungsbild Differenzialdiagnose für Patienten im Einzelfall nicht sicher möglich; Erstdiagnose durch den Arzt erforderlich, danach Selbstbehandlung möglich PIL Abschnitt 1.: Sie sollten [ ] nur dann anwenden, wenn ein Arzt bei Ihnen Rosazea diagnostiziert hat. Zusätzlich Beschränkung der Therapiedauer für die Selbstmedikation auf 3 Monate PIL Abschnitt 1: "Wenn Sie nach 3 Monaten keine Besserung bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt." keine klinisch relevante Gefahr der Verzögerung einer ggf. notwendigen ärztlichen Therapie

9 Sicherheit indirekte Risiken (2) Behandlung von anderen Hauterkrankungen mit dermalem Metronidazol aufgrund von Fehldiagnosen Periorale Dermatitis: Wirksamkeit von Metronidazol in Studien nachgewiesen, Empfehlung in Leitlinie der DDG Acne vulgaris und seborrhoische Dermatitis: Wirksamkeit in einzelnen Studien nachgewiesen Akzidentelle Anwendung bei anderen Hauterkrankungen würde eher zu einer Verbesserung des Hautzustandes als zu einem Schaden für den Patienten führen und birgt kein Sicherheitsrisiko Selbstdiagnose bei weiteren Rosazea-Schüben Wechsel zwischen Subtypen bzw. progredienter Verlauf: äußerst selten bei jedem Schub gleiche Symptomatik Selbstdiagnose bei weiteren Schüben problemlos möglich Veien (2003); Miller(1994); Wollenberg (2009); Miyachi (1986); Zip 2010 (2007); 6 Gambiog Nielsen (1991); Tan (2013)

10 Sicherheit indirekte Risiken (3) Resistenzentwicklung Antiinflammatorische, immunmodulierende, antiproliferative, antioxidative Wirkung in der Behandlung der Rosazea als einer nicht mikrobiell verursachten Dermatose Metronidazol selbst nicht antimikrobiell wirksam; vorherige Aktivierung zu Nitrosoradikalen unter anaeroben Bedingungen erforderlich keine Aktivierung bei Anwendung auf der Haut Keine Metronidazol-empfindlichen Erreger in der physiologischen Hautflora keine Verschiebung der physiologischen Hautflora Miyachi (1986) Anti-oxidant action of metronidazole: a possible mechanism of action in rosacea. Br J Dermatol 114: Tanga (1975) Clinical evaluation of metronidazole as an inflammatory agent. Int Surg 60: Eriksson (1987) Impact of Topical Metronidazole on the Skin and Colon Microflora in Patients with Rosacea. Infection 15: 8-10.

11 Sicherheit indirekte Risiken (4) Resistenzentwicklung (Fortsetzung) Demodex follicorum (evtl. bei Rosazea involviert), P. acnes (Acne vulgaris), weitere fakultativ pathogene Mikroorganismen der Hautflora: sämtlich primär resistent keine Gefahr einer Resistenzinduktion Vernachlässigbare Resorption (Serumkonzentrationen ca niedriger als nach syst. Verabreichung, d.h. weit unter MHK), daher kein ausreichender systemischer Selektionsdruck Bei dermaler Anwendung keine sekundäre Resistenzbildung in anderen Körperregionen kein Einfluss auf die physiologische Darmflora von Rosazea-Patienten selbst bei vermehrter Anwendung: vernachlässigbare Gefahr einer verstärkten Resistenzentwicklung Eriksson (1987) Impact of Topical Metronidazole on the Skin and Colon Microflora in Patients with Rosacea. Infection 15: 8-10.

12 Sicherheit indirekte Risiken (4) Bewertung der Risiken durch potentiell unsachgemäße Anwendung Off-Label use Überschreitung der Anwendungsdauer Wechselwirkungen Überdosierung Anwendung in der Schwangerschaft Missbrauch Kein Sicherheitsrisiko für Patienten Wirksamkeit und Sicherheit über 2 Jahre belegt; kein Sicherheitsrisiko Bei dermaler Anwendung keine bekannt; systemische WWs vernachlässigbar wegen extrem geringer Resorption Erreichen toxischer Serumspiegel extrem unwahrscheinlich aufgrund geringer Resorption Kein teratogenes Risiko bekannt Kein Risiko keine klinisch relevanten Risiken durch absichtlichen oder akzidentellen Fehlgebrauch

13 Zusammenfassung Wirksamkeit und Verträglichkeit im Rahmen der langjährigen Erfahrung belegt Nach Erstdiagnose durch den Arzt: Weiterbehandlung für maximal drei Monate im Rahmen der Selbstmedikation sinnvoll Keine Resistenzinduktion Keine relevanten Sicherheitsrisiken durch eventuellen Fehlgebrauch Patientenfreundliche, leicht verständliche Produktinformationstexte