ODYSSEY OUTCOMES Brennpunkt Lipide, Salzburg,

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Jacob Dresdner
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1 ODYSSEY OUTCOMES Brennpunkt Lipide, Salzburg, Christoph H. Säly, MD, FESC Abteilung für Innere Medizin I / VIVIT Institut Akademisches Lehrkrankenhaus Feldkirch, Feldkirch, A Private Universität im Fürstentum Liechtenstein, Triesen, FL Swiss Cardiovascular Centre, Universitätsklinik Bern, Bern, CH

2 Herr L.A., geb. 1951

3 Vorgeschichte Herr L.A., geb Vorstellung zur internistischen Verlaufskontrolle 10 Monate nach Myokardinfarkt Z.n. NSTEMI, in der Folge 3-fach koronare Bypass OP Aortenklappensklerose mit geringgradiger Stenose Atheromatöse Veränderungen in der Carotisstrombahn bds. Chron. Niereninsuffizienz G3aA1 Z.n. akutem Nierenversagen nach der Bypass OP V.a. vaskuläre Nephropathie Typ 2 Diabetes, aktueller HbA1c 6.4% Hat nie geraucht

4 Vorgeschichte Herr L.A., geb Gute körperliche Belastbarkeit, geht regelmäßig Radfahren, kann so viele Stockwerke ohne Pause gehen wie er möchte Familienanamnese: Vater, Bruder, Cousin leiden an KHK Ein gesunder Sohn, 31 Jahre alt

5 Aktuelle Medikation Herr L.A., geb Thr. ASS 100 mg Atorvastatin 80 mg Ezetrol 10 mg Metoprolol 47.5 mg Metformin 850 mg 1-0-1

6 Befunde Herr L.A., geb Gewicht 84 kg, Größe 179 cm RR 120/75 mmhg Status: Cor, Pulmo, Jugularvenen unauff. Periphere Pulse gut tastbar EKG: unspezif. Repolarisationsstörung, sonst unauff. Echo: Septale Hypokinesie nach Kardiotomie, linksventrikuläre Relaxationsstörung LVEF unauffällig

7 Laborbefunde Herr L.A., geb Cholesterin (mg/dl) 185 LDL-C (mg/dl) 109 HDL-C (mg/dl) 56 Triglyzeride (mg/dl) 104 Lp(a) (nmol/l), Ref < Kreatinin (mg/dl) 1.4 GFR (ml/min/1.73 m 2 ) 51 CPK (U/l), Ref < Leberenzyme, TSH, Harn Baseline unauffällig

8 Was würden Sie tun? Herr L.A., geb a) Atorvastatin in der Dosis reduzieren, weil die CPK erhöht ist b) Metformin wegen der Niereninsuffizienz absetzen c) Zusätzlich Alirocumab geben d) Nichts ändern

9 Neu am ACC 2018: ODYSSEY-OUTCOMES

10 Neu am ACC 2018: ODYSSEY-OUTCOMES

11 ODYSSEY-OUTCOMES: Patienten N = ; Alter 40a ACS 1-12 Monate vor Randomisierung Auf hochpotenter Statintherapie Atorva 40 mg/d, Rosuva 20 mg/d LDL-C 70 mg/dl, non-hdl 100 mg/dl, ApoB 80 mg/dl Steg PG et al. ACC 2018, Orlando, FL, USA

12 ODYSSEY-OUTCOMES vs. FOURIER ODYSSEY-OUTCOMES ACS Patienten FOURIER vaskuläre Erkrankungen Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017;376: Schwartz GG, et al. Am Heart J. 2014;168:

13 ODYSSEY-OUTCOMES vs. FOURIER Patienten Rezentes ACS (4-52 Wochen); Patienten mit Diabetes, vorbestehender vaskulärer Erkrankung LDL-C 70mg/dL oder non-hdl-c 100 mg/dl oder ApoB 80 mg/dl Auf maximaler tolerierter Statindosis 27,564 Patienten MI/Schlaganfall/PAD + weitere RF LDL-C 70mg/dl oder non-hdl-c 100mg/dl ; TG 400mg/dl Auf effektiver Statindosis

14 Ablauf FOURIER A randomised, double-blind, placebo-controlled study Patients with MI, stroke, or PAD and additional risk factors (1 major or 2 minor) + on optimal background lipid therapy (effective statin dose ± ezetimibe) LDL-C 70 mg/dl or non-hdl-c 100 mg/dl R n~13,750 n~13,750 1 to 3,5 years follow-up Repatha (evolocumab) 140 mg Q2W or 420 mg QM (per subject preference) Placebo Q2W or QM (per subject preference) Randomisation Weeks R D1 W4 W12 W24 Maximum 15 weeks leading up to randomisation Q24W # key 2 endpts achieved Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017;376:

15 Ablauf ODYSSEY-OUTCOMES A randomized, double-blind, placebo-controlled study Patients with recent ACS on maximally tolerated statin other LLT n=9000 Double-blind treatment period (from 2 to 5 years or up to 64 months) Alirocumab 75 mg/150 mg* Q2W Not at pre-defined target LDL-C (ie, LDL-C 70 mg/dl or non-hdl-c 100 mg/dl or apolipoprotein B 80 mg/dl) R n=9000 Placebo SC Q2W Diet (NCEP-ATPIII TLC or equivalent) and stable statin dose other LLT Randomisation Month R Dose was up-titrated to 150 mg Q2W if LDL-C 50 mg/dl (1.29 mmol/l) at month 1 visit After 36 months follow-up visit occurs every 6 months Double-blind treatment ended Schwartz GG, et al. Am Heart J. 2014;168:

16 ODYSSEY Titrationsschema Steigerung von Alirocumab bei LDL-C 50 mg/dl Senkung von Alirocumab bei LDL-C <25 mg/dl All patients assigned to alirocumab treatment receive initial dose of 75mg Q2W LDL-C is measured at Month 1 LDL-C < 25 mg/dl on 2 consecutive measurements If alirocumab dose is 75mg Q2W If alirocumab dose is 150mg Q2W Blinded dose decrease to 75mg Q2W at next visit; safety monitoring by independent physician LDL-C < 50 mg/dl LDL-C 50 mg/dl 15 LDL-C < 25 mg/dl on at least 1 measurement LDL-C < 15 mg/dl on both measurements Continue 75mg Q2W At Month 2 visit, blinded dose increase to 150mg Q2W Safety monitoring by independent physician Blinded permanent discontinuation of alirocumab and substituted with placebo at next study visit; safety monitoring by independent physician Schwartz GG, et al. Am Heart J. 2014;168:

17 ODYSSEY-OUTCOMES: Treat to Target Schwartz GG, et al. Am Heart J. 2014;168:

18 Primäre Endpunkte ODYSSEY FOURIER CHD Tod x CV Tod x MI x x Schlaganfall x x Hospit wegen inst. AP x x Koronare Revask. x Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017;376: Schwartz GG, et al. Am Heart J. 2014;168:

19 ODYSSEY-OUTCOMES vs. FOURIER Einschluss von ACS vs. vascular disease Treat-to-Target Ansatz Begleittherapie Primärer Endpunkt ohne Revaskularisierungen Längere Studiendauer Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017;376: Schwartz GG, et al. Am Heart J. 2014;168:

20 ODYSSEY-OUTCOMES: Patienten im Studienverlauf Vorzeitiges Absetzen Switch zu Placebo Lost to follow-up

21 ODYSSEY-OUTCOMES: Patientencharakteristika Medianes Alter 58a Frauen: 25% Diabetes: 29% Mediane Zeit seit ACS: 2.6 Monate STEMI: 35% Steg PG et al. ACC 2018, Orlando, FL, USA

22 ODYSSEY-OUTCOMES: LDL-C Verlauf Steg PG et al. ACC 2018, Orlando, FL, USA

23 ODYSSEY-OUTCOMES: LDL-C Verlauf Steg PG et al. ACC 2018, Orlando, FL, USA

24 ODYSSEY-OUTCOMES: Primärer Endpunkt RRR 15% ARR 1.6% NNT 62.5 Steg PG et al. ACC 2018, Orlando, FL, USA

25 ODYSSEY-OUTCOMES: Komponenten des primären Endpunkts Steg PG et al. ACC 2018, Orlando, FL, USA

26 ODYSSEY-OUTCOMES: Hierarchische Analyse Steg PG et al. ACC 2018, Orlando, FL, USA

27 Levels von Endpunkten Level 1 Level 2 Gesamtmortalität Spezifische Mortalität Tod durch MI Level 3 Level 4 Level 5 Morbidität Surrogat Lebensqualität a) Nicht-tödlicher MI; b) Hospitalisation z.b. LDL Lubsen J et al., Stat Med 2002; 21

28 ODYSSEY-OUTCOMES: Präspezifizierte Subgruppen Steg PG et al. ACC 2018, Orlando, FL, USA

29 ODYSSEY-OUTCOMES: Post hoc: Baseline LDL-C und Mortalität Steg PG et al. ACC 2018, Orlando, FL, USA

30 ODYSSEY-OUTCOMES: Effizienz bei Baseline LDL-C 100 mg/dl Steg PG et al. ACC 2018, Orlando, FL, USA

31 ODYSSEY-OUTCOMES: Safety Steg PG et al. ACC 2018, Orlando, FL, USA

32 ODYSSEY-OUTCOMES: Safety Steg PG et al. ACC 2018, Orlando, FL, USA

33 Alirocumab im Kontext

34 LDL-C Ziel (ESC/EAS) <70 Catapano AL et al. European Heart Journal 2016:37,

35 Empfehlungen zur Zielwerterreichung Potentes Statin in der höchsten tolerierten Dosis Ezetimibe Statin Intoleranz Ezetimibe Ev. + BAS PCSK9- Hemmer Catapano AL et al. Eur Heart J :

36 Herr L.A., geb. 1951

37 Laborbefunde Herr L.A., geb Cholesterin (mg/dl) 185 LDL-C (mg/dl) 109 HDL-C (mg/dl) 56 Triglyzeride (mg/dl) 104 Lp(a) (nmol/l), Ref < Kreatinin (mg/dl) 1.4 GFR (ml/min/1.73 m 2 ) 51 CPK (U/l), Ref < Leberenzyme, TSH, Harn Baseline unauffällig

38 Was würden Sie tun? Herr L.A., geb a) Atorvastatin in der Dosis reduzieren, weil die CPK erhöht ist b) Metformin wegen der Niereninsuffizienz absetzen c) Zusätzlich Alirocumab geben d) Nichts ändern

39 Was wir getan haben Herr L.A., geb a) Atorvastatin in der Dosis reduzieren, weil die CPK erhöht ist b) Metformin wegen der Niereninsuffizienz absetzen c) Zusätzlich Alirocumab geben d) Nichts ändern

40 Laborbefunde nach 1 Monat Praluent 150 mg s.c. alle 2 Wochen Baseline Cholesterin (mg/dl) LDL-C (mg/dl) HDL-C (mg/dl) Triglyzeride (mg/dl) Lp(a) (nmol/l), Ref < Kreatinin (mg/dl) 1.4 GFR (ml/min/1.73 m 2 ) 51 CPK (U/l), Ref < Leberenzyme, TSH, Harn unauffällig Nach 1 Monat Praluent

41 Was würden Sie nun tun? a) Ezetrol absetzen b) Praluent absetzen c) Dosis von Praluent reduzieren d) Dosis von Atorvastatin reduzieren e) Gar nichts ändern

42 Was wir getan haben a) Ezetrol absetzen b) Praluent absetzen c) Dosis von Praluent reduzieren d) Dosis von Atorvastatin reduzieren e) Gar nichts ändern

43 ODYSSEY OUTCOMES Brennpunkt Lipide, Salzburg, Christoph H. Säly, MD, FESC Abteilung für Innere Medizin I / VIVIT Institut Akademisches Lehrkrankenhaus Feldkirch, Feldkirch, A Private Universität im Fürstentum Liechtenstein, Triesen, FL Swiss Cardiovascular Centre, Universitätsklinik Bern, Bern, CH

45 ODYSSEY-OUTCOMES: Weitere Endpunkte Steg PG et al. ACC 2018, Orlando, FL, USA

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