Lymphknotendissektion (LKD) ein überholtes Paradigma!?

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1 Lymphknotendissektion (LKD) ein überholtes Paradigma!? zur Historie der LKD D. Hölzel, J. Engel hohe Evidenz gegen LKD: (LoE 1, randomisierte Studien) Nutzlosigkeit der LKD widerspricht der Erfahrung ergänzende Argumente gegen LKD: Molekularbiologie ein Experiment - Survivalkurven Verallgemeinerungen zu Lokalrezidiven und Fernmetastasen Perspektiven und Schlussfolgerungen Tumorzentrum Erfurt 20. Onkologische Konferenz Eisenach 16. und 17. November 2007 D.Hölzel hoe@ibe.med.uni-muenchen.de Tel:089/ IBE:Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie (Direktor: Prof.Dr.U.Mansmann) Tumorregister München: Klinikum Großhadern/IBE München 30 min 1

2 Die LK-Dissektion bei soliden Tumoren ist ein Paradigma des 19. Jahrhunderts Snow HL Halsted W Miles WE Wertheim E Crile G 1892 Malignes Melanom 1894 Mammakarzinom 1904 Rektumkarzinom 1906 Zervixkarzinom 1906 Kopf-Hals-Tumoren 1. Es gibt lokal begrenzte Tumoren: nach radikaler Entfernung ist der Patient geheilt! 2. Es gibt Tumoren, die bereits regionär gestreut haben. Es besteht noch eine Chance, Patienten durch radikale Entfernung der LK zu heilen. Das gelingt bisweilen, weil die LK-Metastasierung ein Zwischenschritt ist, der eine Zeit lang eine kurative Chance bietet. LK sind ein Filter. 3. Die Prognose bei Organmetastasen ist infaust. 2

3 Wie erfolgt die Metastasierung? Organ A Metastase hämatogene Metastasierung regionäre LK Organ B Metastase Primärherd 1. Kaskadenmodell lymphogene Metastasierung Es folgte ein Jahrhundert ohne klärende Experimente, ohne Diskussionen oder ohne nachhaltige Interpretationen von Experimenten und Studien, die das Paradigma des 19. Jh. in Frage stellten! C315a 3

4 zur Historie der LKD hohe Evidenz gegen LKD: (LoE 1, randomisierte Studien) Nutzlosigkeit der LKD widerspricht der Erfahrung ergänzende Argumente gegen LKD: Molekularbiologie ein Experiment - Survivalkurven Verallgemeinerungen zu Lokalrezidiven und Fernmetastasen Perspektiven und Schlussfolgerungen 4

5 Brustkrebs mit AD: n=239 Axilla Rezidiv: n=2 ohne AD: n=234 Axilla Rezidiv: n=6 28% oder n=65 pn+!! nicht operiert, nur 2,5% Ax.Rezidive Einschlusskriterien: Pat. > 60 Jahre klinisch negative Axilla Tamoxifen vorgesehen L4723 5

6 Brustkrebs Extended zur radikalen Halsted-Operation: Entfernung parasternaler LK Veronesi U et al: The dissection of internal mammary nodes does not improve the survival of breast cancer patients: 30-year result of a randomised trial. Eur J Cancer 1999;35:1320 (L3961) C268a 6

7 Brustkrebs Bei medialen Sitz sind weniger axilläre LK befallen, dafür mehr parasternale LK, die heute nicht operiert oder bestrahlt werden! 7

8 Brustkrebs clinical + AxD ohne AxD ohne AxD Disease-free Survival (alle events +unabh.tod) NSABP B-04 begonnen 1971 Jahre Fisher B et al: 25 year follow-up of a rondomized trial comparing radicalmastectomy, total mastectomy, and total mastectomy folowed by irradiation. N Engl J Med 2002;347:567 8 L3861/C227d

9 Malignes Melanom! LKD bei einem LK-Befund im Krankheitsverlauf Biopsy + 4 Todesfälle Anzahl positiver LK: Biopsy: 1,4 Observation: 3,3 d.h. Tumor in den LK ist nach der Primärdiagnose gewachsen (aus Mikrometastasen!) Morton DL et a.: Sentinel-Node biopsy or nodal obeservation in melanoma. N Engl J Med 2006; 355:1307 L4545/C434 9

10 Magenkarzinom D1 versus D2 Dissektion randomisiert: n=1078 kein Überlebensvorteil, eher Nachteil Hartgrink HH et al: J Clin Oncol 2004; 22:

11 Kolorektales Karzinom Chirurg 2007;78:217 auch wenn belastbare randomisierte Studien fehlen!? Lymphadenektomie ist strittig bei Oesophagus-, Pankreas-, Leberkarzinomen, bei gynäkologischen und urologischen Karzinomen!!!!! L4707 s.a

13 Die Nutzlosigkeit der Lymphknotendissektion widerspricht der klinischen Erfahrung! Der Lymphknotenstatus ist der wichtigste Prognosefaktor! Ja! (der klassischen Prognosefaktoren) Je radikaler operiert wird, desto besser ist die Prognose! Ja, im Vergleich der radikal versus subradikal behandelten Kohorten! (nicht in randomisierten Studien reproduziert) 13

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15 Tumorregister München: Kolorektales Karzinom % Abb.2b: relatives Überleben nach Anzahl positiver LK (n=23366) Typ LK befallen Jahre 0 LK n= % 1 LK n= % 2 LK n= % 3 LK n= % 4 LK n= % 5 LK n= % 6 LK n= % 7 LK n= % 8 LK n= % 9-10 LK n= % > 10 LK n= % pn+ (k.a. zu LK) n= % 15

16 ab 2007 Einzugsgebiet des Tumorregisters München 4,42 Mio. Einwohner (5.4% der BRD) Neuerkrankungen: /Jahr Krankenhäuser: 77 Abteilungen: 300 seit 1978: > Patienten pathol. Befunde > seit 1994 Dokumente gesamt > 1 Million seit 1994 Datenrückkoppelung über Internet Abruf/Erfassung z. T. über Internet Das TRM ist eine Einrichtung des Tumorzentrums München der med. Fakultäten der LMU und der TU. Das TRM wird am Institut für Med. Informationverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie im Klinikum Großhadern geführt. Landsber g a. Lech Weilheim- Schongau Starnberg Bad Tölz- Wolfratshausen Garmisch- Partenkirchen Eichstätt Ebersberg Ingolstadt Neuburg- Schrobenhausen Pfaffenhofen a. d. Ilm Freising Dachau der aktuelle Stand ist die Leistung insbesondere aller kooperierenden Ärzte und Kliniken München Land Fürstenfeldbruck München Miesbac h Erding Landshu t Rosenheim Mühldorf a. Inn Altöttin g Traunstein Berchtes -gaden 16

17 Basisdaten zu 66 Gruppierungen von Krebserkrankungen 17

18 Tumorregister München: Prostatakarzinom % relatives Überleben nach LK befallen (n=6067) 120 LK befallen LK n= % 1 LK n= % 2-3 LK n= % >=4 LK n=64 1.1% Jahre 18

19 Tumorregister München: Magenkarzinom % relatives Überleben nach Anzahl positiver LK (n=2671) Typ LK befallen Jahre 0 LK n= % 1 LK n= % 2 LK n= % 3 LK n= % 4-5 LK n= % 6-7 LK n= % 8-9 LK n= % LK n= % LK n= % >20 LK n= % 19

20 Stage migration bias zu radikaler LKD Gruppe subradikale Operation radikale Operation Gruppe I Gruppe II Gruppe III gesamt Überleben von n Pat. 100, 100, 100, 80, 60 80,80,80, 60,60 60,60,60, 40,40 Überleben der Gruppe ,7 Überleben von von n n Pat. Pat. 100, 100, ,80,80, 80,60 60,60,60, 60,60,60, 60,60,40, 60,60,40,40 40 Überleben der der Gruppe % % 54,3 54,3 % 71,7 71,7 % keine Veränderung! Alle Gruppen zeigen besseres Überleben (z.b. in Tagen). Für alle keine Verbesserung! Einzige Veränderung: homogenere Gruppen durch besseres Staging: Feinstein AR, Sosin DM, Wells CK: The Will Rogers phenomenon. Stage migration and new diagnostic techniques as a source of misleading statistics for survival in cancer. N Engl J Med 1985: 312:

21 Die Nutzlosigkeit der Lymphknotendissektion widerspricht der klinischen Erfahrung! Der Lymphknotenstatus ist der wichtigste Prognosefaktor Ja, aber daraus folgt nicht, dass positive LK die Ursache der schlechteren Prognose sind. Richtig ist, dass positive LK ein Indikator, ein Epiphänomen der Metastasierung sind! Je radikaler operiert wird, desto besser ist die Prognose! Nein, das liefern nur Kohortenstudien (experience with more than.) Mit dieser Folgerung macht man einen Fehler (migration bias), der in randomisierten Studien vermieden wird. 21

23 Krebs ist eine genetisch determinierte Erkrankung und wird bei allen Karzinomen durch gleiche Signalwege gesteuert Unterschiedliche Krebserkrankungen beschreiben den gleichen Prozess. Vergleiche sind daher keine Analogieschlüsse sondern zeigen Facetten eines Prozesses 23 L4184 / 4739

24 Elementare Schritte zur Metastasierung Robert A. Weinberg The Biology of Cancer First Edition Figure 14.17b The Biology of Cancer ( Garland Science 2007) 24

25 Mammakarzinom Our findings provide a conceptual framework. for the identification of genes mediating metastasis to different organ. 25

26 Mammakarzinom 26 L3899

27 Die disseminierte Tumorzelle, die Metastasen gebildet hat ist nicht mehr metastasierungsfähig!? Craig T. Jordan CT et al: Cancer Stem Cells. N Engl J Med 2006;355: C427 L4559

28 Brust, Lunge, Prostata An einer Untergruppe mit gene-expression profile of CD44+CD24 /low tumorigenic breast cancer cells Differentially expressed genes were used to generate a 186-gene invasiveness gene signature (IGS), which was evaluated for its association with overall survival and metastasis-free survival in patients with breast cancer or other types of cancer. Lymphknotenstatus ist nicht mehr signifikant! L

29 Zellkultur Qian C et al: Cancer Res 2006;66: Hirakawa S et al: Blood 2007;109: L4752

30 Krebs ist eine genetisch determinierte Erkrankung Die Metastasierung wird bei allen Karzinomen durch gleiche Signalwege gesteuert Krebs wird durch Mutationen der Onkogene und der Suppressorgene verursacht Metastasen werden durch weitere onkogene Mutationen der Tumorzellen des Primärherdes initiiert Der Metastasierungsprozess ist komplex und erfordert eine Vielzahl von Mutationen, damit Tumorzelle und Mikroenvironment am Metastasenort zusammen passen (> 300 Gene bereits entdeckt) Tumorzellen eines Primärherdes sind heterogen und können wahrscheinlich deshalb LK und verschiedene Organe befallen aus dem Primärherd ist die Prognose und zum Teil bereits auch der Metastasierungsort ablesbar regionäre und ferne LK, die extrazelluläre Matrix, die Metastasierungsschritte mit Angiogenese in den Metastasenorganen sind bei den Tumoren vergleichbar Unterschiedliche Krebserkrankungen beschreiben den gleichen Prozess. Vergleiche sind daher keine Analogieschlüsse sondern zeigen Facetten eines Prozesses Wegen der einheitlichen genetischen Steuerung: Wenn die LK-Dissektion bei einigen Karzinomen keinen Survivaleffekt zeigt, dürfte dies für alle Karzinome zutreffen. L4184 /

31 ein Experiment Die radikale Behandlung des Primärherdes, nicht die der Lymphknoten, bewirkt Heilungen! Positive Lymphknoten sind Indikator für die Tumorzelldissemination, nicht Ursache der Metastasierungen Wichtige Voraussetzung für die Nutzung einer kurativen Chance ist die Blockade der Tumorzelldissemination des Primärherdes Ein urologisches Experiment zu: Der Primärherd, nicht positive LK initiieren Metastasen. 31

32 overall survival Rekrutierung: n=302 L

33 Tumorregister München: Prostatakarzinom % Relatives Überleben zu LK+ und Lymphadenektomie mit/ohne PVE Gruppe alle ohne PVE n=165 ohne PVE (+ PSA,G1-4) n=92 alle mit PVE n=508 mit PVE 5 Stichproben Je Jahre 33

34 Survivalkurven Wie müssten Überlebenskurven zu pnx aussehen, wenn positive LK Metastasen verursachen würden? In der Literatur sind fast keine Aussagen zur Zeitdauer der Metastasierung zu finden. Trivial ist: Tumorzellen, die positive LK und Fernmetastasen verursachen, müssen zeitlich vor der Diagnose des Primärtumors gestreut worden sein. Deshalb gibt es ja primär positive LK und auch M1-Befunde. Wenn der Primärherd entfernt wurde, kann er nicht mehr streuen. Wenn positive LK nicht entfernt werden und Ursache für Metastasierung wären, müssten sie nach der Primärtherapie weiter Tumorzellen streuen. Wie müsste sich das auf Überlebenskurven auswirken? 34

35 Tumorregister München: Kolorektales Karzinom % Abb.2b: relatives Überleben nach Anzahl positiver LK (n=23366) Typ LK befallen LK + 2 LK Jahre 0 LK n= % 1 LK n= % 2 LK n= % 3 LK n= % 4 LK n= % 5 LK n= % 6 LK n= % 7 LK n= % 8 LK n= % 9-10 LK n= % > 10 LK n= % pn+ (k.a. zu LK) n= % 35

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37 Wenn positive LK nicht entfernt werden, sondern nach der Primärtherapie weiter wachsen und streuen würden, müsste die Prognose für Nx ungünstiger werden als für pn0 oder pn+! 37

39 Verallgemeinerung Eine LK-Metastase entsteht aus einer Tumorzelle oder einem Zellverband, die den Primärherd verlassen haben. TNM Definitionen trennen mit der Unterscheidung von T-, N- und M- Kategorien. Das Verbindende von Lokalrezidiven, positiven LK, LK- Rezidiven und Fernmetastasen ist die Entstehung durch disseminierte Tumorzellen vom Primärherd. Damit gibt es: lokale, regionäre (in den LK) und distante Metastasen! Hypothese: Verallgemeinerung: Lymphknoten metastasieren nicht! Metastasen metastasieren nicht! 39

40 Rektumkarzinom 7% mehr lokoregionäre Rezidive ohne Auswirkung auf das Überleben 40 L4415/C438

41 Brustkrebs NSABP B06 N Engl J Med 2002;347: Formen von Lokalrezidiven: Resttumor (=Primärherd) multifokal (disseminierte TZ) multizentrisch (de novo Ca.) Obwohl 30% mehr lokales Tumorwachstum, keine zusätzliche Mortalität! Deshalb kann brusterhaltend behandelt werden! (mit mehr Lokalrezidiven im Vergleich zur Mastektomie) L

42 Tumorregister München: Mammakarzinom % Abb.45: Gesamtüberleben ab Lokalrezidiv nach ptn bei Operation BET (n=982) Typ alle Mammakarzinome von im TRM ptn pt1 N0 n= % pt1 N+ n= % pt2 N0 n= % pt2 N+ n= % Jahre pt3/4 n=32 3.3% In der Untergruppe pt1n0 sind fast keine Tumorzellen disseminiert. Deshalb sind die meisten Lokalrezidive de novo Karzinome und haben eine Prognose wie ein primäres Mammakarzinom! 42

43 Fernmetastasen Regionäre (TNM) und distante Lymphknoten verhalten sich gleich Unterschiedliche Krebserkrankungen zeigen bevorzugte Metastasierungsmuster (anatomisch bedingt + Gensignatur, aber es gibt stets Variationen) Tumorzellen, die mit Organen transplantiert werden, können Organ verlassen, ohne Metastasen zu machen die Behandlung von Metastasen (Operation, Thermoablation.) ist nicht sehr erfolgreich. Multifokale Herde in einem Organ entstehen aus jeweils anderen gestreuten Tumorzellen des Primärherdes. Die Zeitstruktur (synchrone oder metachrone Metastasierung in mehreren Organen) wird durch entsprechend synchrone Streuung des Primärherdes erklärbar Multifokale Herde in einem Organ sprechen unterschiedlich auf systemische Behandlung an. 43

44 Wie erfolgt die Metastasierung? Organ A Metastase regionäre LK nicht mit den Fakten vereinbar! Primärherd multifokale Herde Organ B Metastase 1. Kaskadenmodell multifokale primäre Herde regionäre LK Organ A Metastase Primärherd Organ B Metastase 2. seed and soil Modell C315a 44

45 klinische Sicht? 1. Zelle Verlauf einer Krebserkrankung und zugrunde liegende Prozesse 10 6 Zellen Disseminierung heterogener Zellen 10 9 Zellen LK Prog. Lokalrezidiv Metastase Lokalrezidiv Primärtumor tumorbedingter Tod Zeit Metastasierung 3 Verlaufsformen regionäre LK 3 Verlaufsformen Lokalrezidiv (Typ I) von 4 Formen Typ I u. II MET initiiert 1. primär M N+ initiiert 1. primär pn Lok.Rez. initiiert CUP MET CUP N+ 1. primär multifokal MET Nachweis N+ Nachweis LK - Progression im Verlauf Lok.Rez. Nachweis 2. Lokalrezidiv im Verlauf Metastasierungsmodell Es können parallel und unabhängig voneinander 4 verschiedene Tumorwachstumsprozesse MET im Verlauf nach M0 ablaufen, des Primärherdes und von 3 Metastasen. lokal - regionär - distant Lokalrezidiv 2 Formen Typ II 3. unvollständige Resektion 4. (de novo Ca.) 1. Zelle 10 6 Zellen 10 9 Zellen 45

47 Was ist zu tun? Manche wissen es, viele ahnen es, dass die LKD keinen Überlebensvorteil bringt! C466 47

48 Modell der Metastasierung liefert weitere Antworten: Warum ist der Einfluss der Operateure/Zentren auf das Überleben so gering? Warum ist die Früherkennung z.t. wirksam, z.t. unwirksam? Warum bringt eine apparative Nachsorge keinen Nutzen? (nicht Hodentumor) Es kann gehandelt werden! Ja! und nicht nur beim Mammakarzinom! 48

49 Zusammenfassung Tumor, der durch vom Primärherd ausgehende Tumorzellen entstanden ist, sei als Metastase bezeichnet multiple Primärherde, Lokalrezidive, positive Lymphknoten, Lymphknotenrezidive und Tumorherde in entfernten Organen sind Metastasen und nach Initiierung unabhängig ablaufende Prozesse die Initiierung erfolgt immer, zum Teil Jahre, vor der Diagnosestellung des Primärtumors Die Hypothese wird zunehmend plausibler: Metastasen metastasieren nicht eine in Bezug auf diese Hypothese systematische interdisziplinäre Aufarbeitung verfügbaren Wissens ist dringend erforderlich neue Studien im Sinnes eines experimentum crucis sind zu konzipieren + Danke fürs Zuhören! C334 49

50 Ende 50

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54 Lokalrezidive und Überleben Brustkrebs de novo Karzinome initiieren nach 5 und mehr Jahren Metastasen! 54 L4534

55 Mammakarzinom: Überleben ab Diagnose für metastasierte Patientinnen in Abhängigkeit von pt Lead time pt1/pt4 ca. 2,5 Jahre rel. 10 Jahres Survival alle pt1: 85% alle pt2: 64% alle pt3: 40% alle pt4: 30% 55 C112d

56 LK Paradigma 5 Schritte Wandern Invasion Circulation Extravasion -> Wandern? Kolonisation L

57 Brustkrebs L4374/C 57

58 Schlussfolgerung: Die Axillaradiatio bietet bei geringerer Morbidität gleich gute Heilungschancen wie die Dissektion und sollte zumindest bei postmenopausalen cn0- Patientinnen eingesetzt werden. Albrecht MR et al: Axilladissektion oder Axillabestrahlung bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom? Langzeitergebnisse und Langzeitfolgen bei 655 Patientinnen. Strahlenther Onkol 2002;178: C291a