Topotecan (Hycamtin ) in Kombination mit simultaner Radiotherapie vs. alleinige Radiotherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen

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1 Topotecan (Hycamtin ) in Kombination mit simultaner Radiotherapie vs. alleinige Radiotherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen NOGGO-ARO-Intergroup-Phase III-Studie Wissenschaftliche Studienleitung Prof. Dr. R. Fietkau, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Universität Rostock, Südring 81, Rostock, Tel.: , Fax: , rainer.fietkau@med.uni-rostock.de PD Dr. C. Oberhoff, Universitätsklinikum Essen, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Hufelandstr. 55, Essen, Tel.: od. 2441, carsten.oberhoff@medizin.uni-essen.de Studienleitung nach 40 AMG und Studienkoordination PD Dr. med. Carsten Oberhoff Universitätsklinikum Essen Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Hufelandstr Essen Tel o Fax o carsten.oberhoff@uni-essen.de Studienleitgruppe Dr. D. Watermann, Abt. für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitäts-Frauenklinik, Hugstetter Str. 55, Freiburg, Tel.: Prof. Dr. R.-P. Müller, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Joseph-Stelzmann-Str. 9, Köln, Tel.: 0221/ , rolfpeter.mueller@medizin.uni-koeln.de Dr. J. Sehouli / Prof. Dr. W. Lichtenegger, Klinik für Frauenheilkunde u. Geburtshilfe, Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, Berlin, Tel.: , sehouli@aol.de Prof. Dr. R. Kimmig, Universitätsklinikum Essen, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Hufelandstr. 55, Essen, Tel.: o bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

2 Statistik Dr. Dr. Norbert Banik GlaxoSmithKline GmbH & Co KG. Leopoldstr München Tel.: Fax: Statistische Auswertung Dr. Dirk Stengel Institute for Clinical Economics (ICE) der Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie Unfallkrankenhaus Berlin Warener Str Berlin Tel.: Fax: dirk.stengel@ukb.de Randomisation und Monitoring Alcedis GmbH Winchesterstr Gießen / Europaviertel Tel.: 0641 / Fax: 0641 / Info@alcedis.de Studiensekretariat Essen Universitätsklinikum Essen Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Studiensekretariat Onkologie Frau Brigitte Spieckermann Tel.: 0201 / Fax: 0201 / onko-studiensekretariat@medizin.uni-essen.de Der Inhalt des Protokolls ist vertraulich zu behandeln und darf ohne Zustimmung weder mündlich noch schriftlich an Unbeteiligte weitergegeben werden. bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

3 Topotecan (Hycamtin ) in Kombination mit simultaner Radiotherapie vs. alleinige Radiotherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen NOGGO-ARO-Intergroup Phase-III-Studie Für die Richtigkeit des Protokolls: Ort, Datum PD Dr. med. Carsten Oberhoff Studienleiter nach 40 AMG Ort, Datum Dr. Dr. Norbert Banik GlaxoSmithKline, München Statistik (Planung) bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

4 Studien-Synopsis Topotecan (Hycamtin ) in Kombination mit simultaner Radiotherapie vs. alleinige Radiotherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen NOGGO-ARO-Intergroup Phase-III-Studie Indikation: Rationale: Design: Patientenzahl: Rekrutierung: Patientinnen mit histologisch gesichertem Mammakarzinom und Hirnmetastasen nach Vorbehandlung mit Anthrazyklinen und/oder Taxanen. Phase I/II Studien allein und in Kombination mit Radiotherapie belegen die Wirksamkeit von Topotecan beim Mamma-Ca mit Hirnmetastasen. Gleichzeitig wurde für Topotecan ein strahlensensibilisierender Effekt nachgewiesen. Ausgehend von der Therapiestrategie, die Behandlung der zerebralen Metastasierung in den Vordergrund zu stellen, besteht eine berechtigte Chance, die Überlebens-Prognose dieser Patientinnen durch die kombinierte Radio-Chemotherapie mit einer liquorgängigen Substanz zu verbessern. Neben der lokalen Kontrolle soll durch die Chemotherapie mit dem zu Anthrazyklinen und Taxanen wenig kreuzresistenten Topotecan zusätzlich eine systemische Kontrolle erreicht werden. Ziel dieser randomisierten, multizentrischen Phase III-Studie ist es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Topotecan bei Patientinnen mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen in einer kombinierten Radio- Chemotherapie gegenüber einer alleinigen Radiotherapie zu ermitteln. Prospektive, randomisierte, multizentrische Phase III-Studie 252 Patientinnen, pro Behandlungsarm 126 Patientinnen 3 Jahre Dosierung: Arm A: 20 x 2 Gy/d (40 Gy), ggf. Boost, + Topotecan 0,4 mg/m 2 /d x 20 Arm B: 20 x 2 Gy/d (40 Gy), ggf. Boost Fortsetzungschemotherapie für Patientinnen mit extrazerebralen Tumorläsionen: Topotecan 1,25 mg/m²/tag, d1-d5, q 3 W, Beginn 2 Wochen nach Radiotherapie, Therapie bis zur Progression Therapiedauer: Für Patientinnen mit extrazerebralem Tumor bis zur Tumorprogression Für Patientinnen ohne extrazerebralen Tumor 4 Wochen Zielparameter: Primärkriterium: Überlebenszeit Sekundärkriterien: Zeit bis zu den Ereignissen: CR, PR, SD, PD Remissionsdauer Lebensqualität Verträglichkeit: Nebenwirkungen, Toxizität Start: März 2002 bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

5 Ablaufschema: Histologisch gesichertes Mamma-Ca mit Hirnmetastasen nach Vorbehandlung mit Anthrazyklinen+/-Taxanen CT/MRT/ Röntgen extrazerebraler Tumor Stratifizierung Ja Nein Randomisierung Arm A: Radiochemotherapie Topotecan 0,4 mg/m²/d x x 2Gy/d Arm B: Radiotherapie 20 x 2 Gy/d Arm A: Radiochemotherapie Topotecan 0,4 mg/m²/d x x 2Gy/d Arm B: Radiotherapie 20 x 2 Gy/d Wo. 7: Topotecan 1,25 mg/m²/d Tag 1-5, q 21 d Weitere Zyklen der Fortsetzungs- Chemotherapie bis zur Tumor- Progression Woche 10: CT/MRT (Hirnmetastasen) Topotecan 1,25 mg/m²/d Tag 1-5, q 21 d Woche 19: CT/MRT (Hirnmetastasen und extrazerebral) CT/MRT bei Anzeichen einer Progression Zwischenuntersuchung alle 12 Wochen Progress: Follow-Up alle 12 Wochen bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

6 INHALTSVERZEICHNIS I.ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS... 8 II.EINLEITUNG... 9 II.1Therapiestrategie bei Mammakarzinom mit Hirnmetastasen... 9 II.2Topotecan ( Hycamtin )...10 II.2.1Wirkmechanismus...10 II.2.2Liquorgängigkeit...10 II.2.3Radiosensibilisierende Wirkung...11 II.2.4Klinische Wirksamkeit...12 III.RATIONALE IV.ZIELKRITERIEN...15 V.STUDIENÜBERBLICK V.1Design der Studie...15 V.2Randomisierung...15 V.3Studiendauer...16 V.4Teilnehmende Zentren...16 VI.PATIENTENKOLLEKTIV...16 VI.1Patientenzahl...16 VI.2Einschlusskriterien...16 VI.3Ausschlusskriterien...17 VII.STUDIENDURCHFÜHRUNG...17 VII.1Bestrahlung...17 VII.1.1Bestrahlungstechnik...17 VII.1.2Dosierung...18 VII.1.3Dokumentation...18 VII.2Chemotherapie...18 VII.2.1Pharmazeutische Information Topotecan...18 VII.3Begleittherapie...19 VII.3.1Hirnödemprophylaxe...19 VII.3.2Antiemetische Therapie...19 VII.3.3Therapie mit G-CSF...19 VII.4Ablaufplan...20 VII.4.1Patienteninformation und Einverständnis...20 VII.4.2Arm A: Radio-Chemotherapie...20 VII.4.3Arm B: Radiotherapie...20 VII.4.4Remissionsbeurteilung...20 VII.4.5Palliative Chemotherapie mit Topotecan...20 VII.5Nebenwirkungen...21 VII.5.1Radiotherapie...21 VII.5.2Topotecan...21 VII.6Behandlungsdauer...22 VII.6.1Vorzeitiger Therapieabbruch...22 VIII.DATENMANAGEMENT...22 VIII.1Datenerfassung und Datenmanagement...22 VIII.2Datensicherheit...23 IX.KLINISCHE UNTERSUCHUNGEN...25 IX.1Untersuchungen vor Aufnahme der Therapie...26 IX.2Untersuchungen während der Radio-Chemotherapie...26 IX.3Abschlussuntersuchung nach der Radio-/Radio-Chemotherapie...26 IX.4Untersuchungen während der Fortsetzungschemotherapie...26 IX.5Zwischenuntersuchungen für Patientinnen ohne extrazerebrale Tumorlokalisation IX.6Abschlussuntersuchungen bei Tumorprogression oder Therapieabbruch...28 IX.7Follow-Up Untersuchungen...28 X.ERMITTLUNG DER THERAPIESICHERHEIT X.1Erfassung und Bewertung von unerwünschten Ereignissen X.2Dokumentation unerwünschter Ereignisse...29 X.3Schwerwiegende oder unerwartete unerwünschte Ereignisse...30 XI.STUDIENABBRUCH XII.KRITERIEN ZUR ERFASSUNG DER EFFEKTIVITÄT UND TOXIZITÄT bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

7 XII.1Auswertbar bezüglich Überleben...31 XII.2Auswertbar bezüglich der Toxizität...31 XII.3Auswertbar bezüglich des Tumoransprechens...31 XIII.STATISTISCHE VERFAHREN, FALLZAHL-BERECHNUNG, AUSWERTUNGSKOLLEKTIVE XIII.1Zielsetzung und Hypothese...32 XIII.2Auswertungskollektive...32 XIII.3Statistische Verfahren...32 XIII.4Therapiesicherheit...33 XIII.5Fallzahlkalkulation...33 XIII.6Auswertungsschritte...34 XIII.7Interimanalyse...35 XIV.ADMINISTRATION XIV.1Einwilligung und Aufklärung der Patienten...35 XIV.2Genehmigung der Ethik - Kommission...36 XIV.3Befolgung des Protokolls und Good Clinical Practice Richtlinien...36 XIV.4Protokollergänzungen...36 XIV.5Überwachung der Untersuchung...36 XIV.6Fachliche Qualifikation der Prüfärzte...36 XIV.7Studienleiter nach 40 AMG...36 XIV.8Archivierung...37 XIV.9Hinterlegung beim BfArM...37 XIV.10Meldung von Nebenwirkungen...37 XIV.11Vertraulichkeit...38 XIV.12Patientenversicherung...38 XIV.13Abschlussbericht/Publikationen...38 XIV.14Drittmittelfinanzierung...38 XV.LITERATUR...39 XVI.APPENDICES...43 APPENDIX A: Deklaration von Helsinki, Version 10/2000 APPENDIX B: Teilnahmeerklärung Prüfarzt APPENDIX C: Patienteninformation und Einverständniserklärung APPENDIX D: NCIC CTCG Expanded Common Toxicity Criteria APPENDIX E: Karnofsky-and Zubrod-ECOG-WHO-Performance Status Scale APPENDIX F: Fachinformation Hycamtin 1mg und 4mg APPENDIX G, H: EORTC QLQ C 30 und User s Agreement APPENDIX I: Mini Mental Status Examination (MMSE) nach Folstein APPENDIX J: Patientenversicherung APPENDIX K: Votum der Ethik-Kommission APPENDIX L: Meldeformular für schwerwiegende und/oder unerwartete unerwünschte Ereignisse / Serious Adverse Experiences (SAE) Form APPENDIX M: Standard für Schnittbilduntersuchungen bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

8 I. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ACP According to Protocol ARO Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie BfArM Bundesministerium für Arzneimittel Ca Karzinom CCT Craniale Computertomographie CT Computertomographie CR Komplette Remission CRF Case Report Form- Patientendokumentation d Tag DNS Desoxyribonukleinsäure ED Einzeldosis EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer - QLQC30 Quality of Life Questionaire G/l Giga pro Liter (= 10 9 Zellen pro Liter) GCP Good Clinical Practice G-CSF Granulocyte Colony-Stimulating Factor GOT Glutamat-oxalacetat-transaminase GPT Glutamat-pyruvat-transaminase ITT Intention to Treat LKP Leiter der klinischen Prüfung MRT Kernspinresonanztomographie MÜZ Mediane Überlebenszeit NCIC CTC National Cancer Institute Common Toxicity Criteria NOGGO Nordostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie NSCLC nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom SCLC kleinzelliges Bronchialkarzinom PD Progression PR Partielle Remission Pt Patienten q querque (alle) RCT Radiochemotherapie RR Response Rate RT Radiotherapie SAE Serious Adverse Events SD Stabile Erkrankung UE Unerwünschtes Ereignis bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

9 II. EINLEITUNG II.1 Therapiestrategie bei Mammakarzinom mit Hirnmetastasen Hirnmetastasen werden klinisch manifest bei etwa 10-20% der Frauen im metastasierten Stadium des Mammakarzinoms. Die Inzidenz zeigt eine steigende Tendenz, zum einen durch die steigende Inzidenz des Mammakarzinoms selbst, zum anderen durch eine erhöhte Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Hirnmetastasen infolge verbesserter Therapien und der damit verbundenen längeren Überlebenszeit der Patientinnen (1). So wird insbesondere nach Taxan-Anthrazyklin-Kombinationen das Auftreten von zerebralen Metastasen beobachtet (2, 3, 4). Hirnmetastasen treten häufig bei Patientinnen im Alter zwischen 50 und 55 Jahren auf, oft innerhalb der ersten 2,5 Jahre nach Diagnose der ersten Fernmetastase (5). Aus Autopsie- Befunden ist bekannt, dass die Inzidenz der multiplen Hirnmetastasen mit 48% der Fälle gegenüber 42% der Fälle mit singulären Metastasen dominiert (6). Hirnmetastasen bei Mammakarzinom-Patientinnen sind häufig assoziiert mit einem aggressiven Tumorverhalten, einem negativen Rezeptorstatus, einem jüngeren Lebensalter und dem Vorhandensein von Leber- bzw. Lungenmetastasen (7, 8). Die Überlebensrate 6 Monate nach Diagnosenstellung wird bei Patientinnen mit zerebralen Metastasen mit 53% angegeben, im Vergleich zu Patientinnen mit ossärer, pulmonaler und hepatischer Metastasierung von 85%, 83% und 65% (9). Etwa die Hälfte der Mammakarzinom-Patientinnen mit Hirnmetastasen stirbt an der neurologischen Erkrankung, daher soll die Behandlung der zerebralen Metastasierung im Vordergrund des therapeutischen Konzepts stehen (1). Weniger als 10% der Patientinnen leben ein Jahr nach Diagnose (10). Die Prognose für Patientinnen mit einer solitären Hirnmetastase, d.h. einer einzelnen Metastase ohne extrazerebrale Metastasierung, ist deutlich günstiger als die für Patientinnen mit extrazerebraler Metastasierung. Abgesehen von der schlechteren Prognose bei Existenz einer extrazerebralen Metastasierung hat der Status der systemischen Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnosenstellung einer Hirnmetastasierung keinen Einfluss auf die Überlebens-Prognose der Patientinnen (1). In einer retrospektiven Analyse von Lentzsch et al. wird für 162 Mammakarzinom-Patientinnen mit Hirnmetastasen bei 70% der Patientinnen die Todesursache der Hirnmetastasierung zugeschrieben, nur 19% der Patientinnen verstarben am systemischen Progress und für 11% der Patientinnen wurden andere Gründe angegeben (7). Das mediane Überleben betrug 26 Wochen für Patientinnen, die eine palliative Chemotherapie erhielten und 25 Wochen ohne palliative Chemotherapie. Für Patientinnen mit einer adjuvanten Therapie wurde ein medianes Überleben von 20 Wochen ermittelt im Vergleich zu 26 Wochen für Patientinnen ohne adjuvante Therapie. Patientinnen mit einer solitären Hirnmetastase hatten nach alleiniger Strahlentherapie ein medianes Überleben von 44 Wochen im Vergleich zu 23 Wochen von Patientinnen mit extrazerebraler Metastasierung (7). Die Behandlung ist palliativ, mit dem Ziel, primär die Symptome zu vermindern und die Überlebenszeit zu verlängern. Therapie der ersten Wahl ist heute die Strahlentherapie, mit der objektive Remissionsraten von ca % erreicht werden. Die mediane Überlebenszeit liegt mit alleiniger Bestrahlung bei 2-6 Monaten (11, 12, 13), jedoch ist ein Progress oft bereits nach 2-3 Monaten zu sehen. bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

10 Eine Korrelation zwischen der applizierten Gesamtstrahlendosis und der Überlebenszeit konnte bisher nicht nachgewiesen werden (17). Auch gibt es keinen Konsensus über ein optimales Bestrahlungskonzept. Häufig werden die Patientinnen mit 30 Gy in 10 Fraktionen behandelt. Irreparable Spätfolgen aufgrund von Gefäßschädigungen, wie kortikale Atrophien, Hydrocephalus oder Leukencephalopathien und daraus resultierenden neurophysiologischen Fehlfunktionen bis zur schweren Demenz oder Tod entwickeln sich im median 12 Monate nach der Strahlentherapie. Zur Reduktion der Langzeit-Morbidität und der Spättoxizitäten wird insbesondere Patientinnen mit besserer Prognose eine Dosis von 40 Gy in 20 Fraktionen verabreicht (14). Alternativ werden Patientinnen mit Hirnmetastasen systemisch mit Zytostatika behandelt. Rationale für den Einsatz von Zytostatika ist die Annahme, dass die Blut-Hirn-Schranke bei Hirnmetastasen häufig gestört ist. Trotzdem scheint die Liquorgängigkeit für Zytostatika von Vorteil zu sein. Verschiedene Chemotherapieregime erreichten bei Hirnmetastasen Remissionsraten von 45-85%. Mediane Überlebenszeiten von 5 8 Monaten werden berichtet (1, 10, 15, 16). Ein vermindertes Risiko an Neurotoxizität sowie die von Geräten unabhängige Anwendung stehen der Gefahr einer Chemoresistenz der Hirnmetastasen bzw. des Primärtumors nach vorausgegangener Chemotherapie und ein schlechter Allgemeinzustand der Patientinnen mit eingeschränkter Knochenmarksreserve gegenüber. In einer klinischen Prüfung soll nun untersucht werden, ob durch eine verbesserte lokale Kontrolle der zerebralen Metastasierung in Form einer kombinierten Radio-Chemotherapie gefolgt von einer Fortsetzungschemotherapie bei Vorhandensein von extrazerebralem Tumor eine Verbesserung der Prognose für Patientinnen mit Mammakarzinom und Hirnmetastasierung erreicht werden kann. II.2 Topotecan ( Hycamtin ) II.2.1 Wirkmechanismus Topotecan (SK&F , 9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxycamptothecin) ist ein halbsynthetisches Derivat des Alkaloids Camptothecin. An Position 9 des A-Ringes von 10-Hydroxycamptothecin besitzt Topotecan eine basische Seitenkette, die für die Wasser-Löslichkeit des Moleküls bei saurem ph-wert verantwortlich ist, ohne dass dafür das E-Ring-Lakton hydrolysiert werden muss. Für die biologische Aktivität ist ein geschlossener E-Ring erforderlich (18, 19, 20). Das molekulare Ziel von Topotecan ist die Topoisomerase I, genauer der Komplex aus Topoisomerase I und DNS. Die Topoisomerase I spielt eine wesentliche Rolle bei der Repli-kation der DNS, bei der Genexpression und bei DNS-Reparaturprozessen (21-25). Um ihre verschiedenen Funktionen im Zusammenhang mit dem DNS-Metabolismus zu erfüllen, lagert sich die Topoisomerase I an einen entsprechenden DNS-Abschnitt an und führt über Einzelstranglösung und Verknüpfung nach entsprechender Rotation der DNS- Abschnitte zur Auflösung der DNS-Verdrillung, einer Voraussetzung für die erfolgreiche Replikation der DNS. Der Komplex aus DNS und Enzym wird durch Topotecan stabilisiert. Die Stabilisierung verhindert ein Fortschreiten der Replikationsprozesse und führt letztendlich über DNS-Doppelstrangbrüche zur Apoptose (26, 27). II.2.2 Liquorgängigkeit Primäre Tumoren des Zentralen Nervensystems erweisen sich gegenüber Chemotherapeutika aufgrund der Blut-Hirn-bzw. Blut-Liquor-Schranke als besonders schwer bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

11 zugänglich (28). Die Penetrationsfähigkeit von verschiedenen Zytostatika in den Liquor cerebrospinalis ist in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Für Topotecan ist die Liquorgängigkeit mit über 30% deutlich höher als bei den meisten Zytostatika (29-32). Dieser Effekt wird auf das niedrige Molekulargewicht (421 g/mol) sowie die geringe Proteinbindung (< 20%) zurückgeführt. Tabelle 1: Penetrationsfähigkeit von verschiedenen Zytostatika in den Liquor modifiziert nach Schütte et al. (33) Zytostatika Liquorgängigkeit Topotecan +++ Nitrosoharnstoffe (ACNU, BCNU) ++ Hydroxyharnstoffe ++ Temozolomid * ++ 5-FU ++ Methotrexat ++ Irinotecan + 2-6% Camptothecin + 2-6% Etoposid -/+ nur in hoher Dosierung Taxane (+) Cyclophosphamid +/- Ifosphamid +/- Adriamycin - Mitoxantron - Cisplatin - Gemcitabin (34) - Vincaalkaloide % der Plasmakonzentration % der Plasmakonzentration + 10% der Plasmakonzentration 0-2% der Plasmakonzentration ohne zytotoxische Aktivität * nach Originaldaten Bei einer Patientin mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen konnte durch eine Verlängerung der Topotecan-Expositionszeit von 30 Minuten auf 4 Stunden eine 1,8-fach verlängerte Überschreitung des Schwellenwertes von >1ng/ml im Liquor des Lateralventrikels nachgewiesen werden (32). II.2.3 Radiosensibilisierende Wirkung Die Kombination von Topotecan mit einer Strahlentherapie begründet sich in dem offensichtlichen Ineinandergreifen der beiden Wirkmechanismen. Strahleninduzierte Einzelstrangbrüche können in Gegenwart von Topotecan nicht mehr repariert werden. Präklinische Untersuchungen zeigen eine dosisabhängige radiosensibilisierende Wirkung. Mehrere experimentelle präklinische Studien (35-38) mit menschlichen Tumorzelllinien bestätigen diesen Effekt. Bei HL-60 Zellen zeigt die kombinierte Bestrahlung mit 2 Gy und 10 bis 1000 nm Topotecan über 6 Stunden eine synergistische Toxizität (33). Ohneseit et al. (39) untersuchten an humanen Tumorzelllinien (Glioblastome U118, U138; Bronchialkarzinom A 549 und Normalgewebsfibroblasten von Lunge, CCD32, und Haut, HSF6) die dosisabhängige Wirkung von Topotecan ( nm) während einer fraktionierten Bestrahlung (4 x 2Gy). Die Tumorzelllinien zeigten im Gegensatz zu den normalen Fibroblasten eine individuelle Sensibilität gegenüber Topotecan. Beide Tumorzelllinien reagierten auf Topotecan dosisabhängig und bei gleichzeitiger fraktionierter Bestrahlung war die Toxizität verstärkt. Bei Normalgewebsfibroblasten war unter fraktionierter Bestrahlung und Topotecan keine zusätzliche toxische Wirkung messbar. Die Bronchialkarzinom-Zelllinie A549 reagierte mit und ohne Bestrahlung nach der ersten Topotecandosis stark und danach bei weiteren Gaben abgeschwächt. bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

12 Die Autoren schlussfolgern, dass die simultane fraktionierte Bestrahlung die Ansprechrate von Topotecan-sensitiven Tumoren erhöhen könnte ohne gleichzeitig das Normalgewebe stärker zu schädigen (39). II.2.4 Klinische Wirksamkeit Topotecan (Hycamtin ) in Monotherapie bei Patienten mit Bronchialkarzinom und Hirnmetastasen In mehreren Phase I/II-Studien zeigte Topotecan als Second-Line-Therapie hohe Ansprechraten bei Patienten mit metastasiertem Bronchialkarzinom (40, 41, 42). Schütte et al. (41) untersuchten das Ansprechen von 22 Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen retrospektiv nach Second-Line-Therapie mit Topotecan. 12 Patienten (11 SCLC + 1 NSCLC) sprachen zerebral auf die Therapie mit Topotecan an. 4 von 11 SCLC- Patienten hatten eine komplette Remission, 7 SCLC-Patienten und 1 NSCLC Patient eine partielle Remission. Bei weiteren 7 SCLC Patienten und 1 NSCLC Patient wurde eine Krankheitsstabilisierung festgestellt. Korfel et al. (42) untersuchten in einer multizentrischen Phase II Studie Topotecan bei 30 Patienten mit SCLC und asymptomatischen Hirnmetastasen. 16 von 30 auswertbaren Patienten hatten bereits zwei oder mehr Chemotherapien erhalten. Topotecan wurde als Kurzinfusion in einer Dosis 1,5 mg/m 2 /d an 5 aufeinanderfolgenden Tagen im Abstand von jeweils 3 Wochen verabreicht. Zehn Patienten mit Hirnmetastasen sprachen auf die Therapie an, 3 zeigten eine komplette und 7 eine partielle Remission. Bei weiteren 8 Patienten kam es über 6 Monate zu einer Stabilisierung des Krankheitsprozesses. Die mittlere Zeit bis zur Progression betrug 3,1 Monate (Range 0,25-14,2), das mittlere Überleben 3,6 Monate. Zusammenfassend zeigte sich Topotecan in der Monotherapie bei über 70% der intensiv vorbehandelten SCLC Patienten als wirksame antitumorale Therapie. Pt. Tumor (n=auswertb. Pt.) 11 SCLC (vorbehandelt) 4 (7) mit vorausgegangener Ganzschädelbestrahlung Pt. mit Hirnmetastasen 38 (22) SCLC 4 (2) NSCLC Dosierung Topotecan: 1,5 mg/m²/d x 5 q 3W Topotecan: 1,5 mg/m²/d x 5 q 3W oder 0,4 mg/m²/d x 21, civ q 4W Ansprechen Hirnmetastasen 57% RR 3 CR,1 PR 1 Pt. Tumorreduktion um 42% 50% RR 4 CR 8 PR 8 SD Überleben MÜZ 183 d (SCLC-Pt.) MÜZ 153 d (NSCLC-Pt) Autor Ardizzoni et al. (40). Schütte et al. (41). bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

13 30 SCLC vorbehandelt Topotecan: 1,5 mg/m²/d x 5, 1,25 mg/m²/d x 5 q 3W 33% RR 3 CR 7 PR 8 SD MÜZ 3.6 Monate (Range 0,25-14,2+) Korfel et al. (42) Topotecan (Hycamtin ) in der Monotherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom +/- Hirnmetastasen Topotecan hat Aktivität in der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms in verschiedenen Phase II Studien gezeigt. In Abhängigkeit von der Art und Anzahl der Vortherapien (43-46) wurden mit einer Topotecan-Monotherapie Remissionsraten von 36% sowie ein hoher Anteil an Krankheitsstabilisierungen erzielt. Levine et al. (43) berichten ein medianes Überleben von 12 Monaten. Goldschmidt et al. (46) schlagen vor, analog zur Behandlung von Ovarialkarzinom-Patientinnen, bei denen ein Ansprechen häufig erst nach 4 Therapiezyklen gesehen wird, weitere Untersuchungen zu Topotecan in der Behandlung von Mammakarzinomen mit einer ebenfalls entsprechend langen Behandlungsperiode fortzuführen. Oberhoff et al. (47) behandelten Patientinnen mit Hirnmetastasen infolge eines Mammakarzinoms mit Topotecan. 24 Patientinnen mit bidimensional messbaren Hirnmetastasen erhielten Topotecan als Kurzinfusion mit 1,5mg/m²/d an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, Wiederholung alle 21 Tage. Eine vorausgegangene Strahlentherapie des Hirnschädels war ausgeschlossen. Insgesamt wurden 93 Therapiezyklen appliziert (Range 1-11, median 3), 20 von 24 Patientinnen waren adjuvant oder palliativ chemotherapiert. Von 16 auswertbaren Patienten sprachen 11 Patientinnen auf die Therapie an: 1 Patientin zeigte eine komplette Remission, 5 Patientinnen eine partielle Remission und 5 Patientinnen hatten einen Wachstumsstillstand des Tumors unter Topotecan. Bei 5 Patientinnen gab es einen Progress der Erkrankung. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen der Hirnmetastasen betrug 73 Tage (Minimum 35 Tage, Maximum 161 Tage). Die mediane Remissionsdauer betrug 124 Tage (Range ) und das mediane Überleben 6,25 Monate (95% CI: 4,7-9,6) mit einem Minimum von 1,25 und einem Maximum von 13,2 Monaten. Die wesentlichen Nebenwirkungen waren hämatologische Toxizitäten (NCIC Grad 3-4), nicht-hämatologische Nebenwirkungen waren mild und in der Regel gut tolerabel. Pt. Tumor Dosierung Ansprechen Hirnmetastasen Mamma-Ca., Topotecan: 1 CR 20/24 Pt. 1,5 mg/m²/d x 5, 5 PR vorbehandelt q3 W 5 SD 24 auswertbar: 16 Topotecan (Hycamtin ) in Kombination mit Bestrahlung bei Hirnmetastasen verschiedener Tumorentitäten Autor Oberhoff et al. (47) Die simultane Radio-Chemotherapie mit Topotecan als radiosensibilisierende Substanz ist bei zerebral metastasierten Karzinomen trotz diverser Vortherapien wirksam. Kocher et al. (48) kombinierten eine Ganzhirnbestrahlung (36 Gy, ED 3Gy 46 Gy, ED 2Gy ) mit einer täglichen Kurzinfusion von Topotecan 1-2 Stunden vor Bestrahlung. Bei 4/7 auswertbaren Patienten wurde ein Ansprechen der Hirnmetastasen (CR+PR) festgestellt. Die mediane Überlebenszeit betrug 4 Monate. Die Topotecantherapie war gut verträglich. Grüschow et al. (49) behandelten 20 Patienten mit Hirnmetastasen mit Topotecan simultan zur Radiotherapie (2 Gy bis 40 Gy, ggf. Boost bis 16 Gy). Topotecan wurde als Dauerinfusion über 21 Tage mit Dosierungen von 0,4 0,6 mg/m 2 /d appliziert. 5 der 1 auswertbaren 3 Patienten zeigten ein Ansprechen auf die Therapie, 4 Patienten mit bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

14 kompletter Remission und 2 Patienten mit partieller Remission. Die Therapie war trotz diverser Vortherapien wirksam. Hedde et al. (50) ermittelten in einer Phase I/II-Studie die Dosis und die Wirksamkeit für eine simultane Radio-Chemotherapie mit Topotecan bei Patienten mit Hirnmetastasen infolge eines Bronchialkarzinoms oder Mammakarzinoms. In der Phase II wurde Topotecan als Kurzinfusion mit 0,4 mg/m²/d maximal 2 Stunden vor jeder Strahlentherapie (40 Gy/ ED 2Gy) über 4 Wochen verabreicht. 6 Wochen nach abgeschlossener Radio-Chemotherapie erfolgten die Kontrolluntersuchungen. Die Interimanalyse zeigte bei den 3 auswertbaren Patientinnen mit Mammakarzinom partielle Remissionen der Hirnmetastasen. Von 43 NSCLC-Patienten sprachen 16 Patienten auf die Topotecantherapie mit simultaner Bestrahlung an. Zwei Patienten hatten eine komplette Remission und 14 Patienten eine partielle Remission der Hirnmetastasen. Von den 29 SCLC Patienten hatten 6 Patienten eine komplette Remission und 14 Patienten eine partielle Remission der Hirnmetastasen. Die Therapie war gut tolerabel. In einer Phase III-Studie wird nun die kombinierte Radio-Chemotherapie mit einer alleinigen Radiotherapie bei Patienten mit Lungenmetastasen eines Bronchialkarzinoms nach Primärtherapie verglichen. Pt. Tumor Dosierung Ansprechen der Hirnmetastasen 18 NSCLC (10) SCLC (2) Mamma-Ca (3) Melanom (1) Urothel-Ca (1) 20 SCLC (7) NSCLC (5) Mamma-Ca (6) Ovarial-Ca (1) Sigma-Ca (1) 82 NSCLC (43) SCLC (29) Mamma-Ca (8) Unknown 2 Topotecan: 5-8 x 0,5 mg/m²/d N=10 oder 12 x 0,5-0,6 mg/m²/d N=8 1-2 h vor Bestrahlung + RT 36 Gy/ED 3Gy 46 Gy/ED 2Gy Topotecan: 0,4-0,6 mg/m²/d x 21, civ RT Neurokranium: 40 Gy / ED 2Gy ggf. Boost bis 16 Gy Topotecan: 0,4 mg/m²/d x 21, civ 1-2 h vor Bestrahlung RT 40 Gy / 20x ED 2Gy Autor 4 RR Kocher et al. (48) 4 CR 2 PR RR nach 6 Wo: NSCLC: 2 CR, 14 PR 8 SD SCLC: 6 CR, 14 PR, 3 SD Ma-Ca: 3 PR Grüschow et al. (49) Hedde et al. (50) III.RATIONALE Topotecan (ein Topoisomerase-I-Inhibitor) hat eine nachgewiesene klinische Wirksamkeit bei Mammakarzinom und bei Hirnmetastasen infolge eines kleinzelligen (SCLC) Bronchialkarzinoms bzw. Mammakarzinoms. Die objektiven Remissionen der Hirnmetastasen eines Mammakarzinoms betragen 37%. In Einzelfällen wurde die Wirksamkeit von Topotecan auch bei Hirnmetastasen infolge anderer Primärtumoren (Ovarialkarzinom, Kolonkarzinom, Melanom etc.) bestätigt. Diese Effektivität wird auf die besonders hohe Liquorgängigkeit von Topotecan zurückgeführt. Topotecan hat außerdem eine radiosensibilisierende Wirkung gezeigt. Die letale Wirkung ionisierender Strahlen wird mit Topotecan dosisabhängig verstärkt. bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

15 Erste klinische Studien ergaben eine gute Effektivität und Verträglichkeit der Radio- Chemotherapie mit Topotecan. Ausgehend von der Therapiestrategie, die Behandlung der zerebralen Metastasierung in den Vordergrund zu stellen, besteht eine berechtigte Chance, die Überlebens-Prognose dieser Patientinnen durch eine Chemotherapie mit einer liquorgängigen Substanz in Kombination mit einer Strahlentherapie zu verbessern. Neben der lokalen Kontrolle kann bei Patientinnen mit extrazerebraler Tumormasse durch die Fortsetzungschemotherapie mit der zu den bereits eingesetzten Anthrazyklinen und Taxanen nur wenig kreuzresistenten neuen Substanz Topotecan eine zusätzliche systemische Kontrolle erreicht werden. Ziel dieser randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie ist es daher, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Topotecan bei Patientinnen mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen in einer kombinierten Radio-Chemotherapie gegenüber einer alleinigen Radiotherapie zu ermitteln. IV.ZIELKRITERIEN Primärkriterium - Überlebenszeit für Patientinnen mit Radio-Chemotherapie im Vergleich zu alleiniger Radiotherapie ohne Berücksichtigung der Tatsache des Vorhandenseins eines extrazerebralen Tumors (unstratifiziert) Sekundäre Kriterien - Überlebenszeit für Patientinnen mit Radio-Chemotherapie im Vergleich zu alleiniger Radiotherapie in den Strata des Vorhandenseins eines extrazerebralen Tumors - Ansprechen der Hirnmetastasen auf die Therapie (CR, PR, SD, PD) - Ansprechen der extrazerebralen Metastasen (CR, PR, SD, PD) - Remissionsdauer - Ermittlung der Lebensqualität (EORTC-QLQ C30) - Ermittlung des Mini-Mental-Status - Ermittlung der Verträglichkeit der Therapie V. STUDIENÜBERBLICK V.1 Design der Studie Dies ist eine prospektive, randomisierte, multizentrische klinische Phase-III-Untersuchung. Primärer Zielparameter ist die Überlebenszeit der Patientinnen. V.2 Randomisierung Die Patientinnen werden entsprechend dem Vorhandensein von extrazerebralem Tumor stratifiziert und danach in Gruppen mit simultaner Radio-Chemotherapie oder alleiniger Radiotherapie randomisiert. Die Randomisierung erfolgt blockweise, geschichtet nach den Strata des Vorhandenseins von extrazerebralem Tumor. bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

16 Die Randomisierung erfolgt per FAX direkt über: Alcedis GmbH Winchesterstr Gießen / Europaviertel Fax: 0641 / Für die Randomisierung der Patientinnen sind folgende Angaben erforderlich: Geburtsdatum der Patientin und Initialen Tumorstatus extrazerebral Vorliegen der Einverständniserklärung der Patientin Die Vergabe von Klinik- und Patientennummer erfolgt ebenfalls über die Alcedis GmbH. V.3 Studiendauer Studienstart: März 2002 Rekrutierungszeit: 3 Jahre Therapiedauer: 4 Wochen für Patientinnen ohne extrazerebralen Tumor, für Patientinnen mit extrazerebralen Tumor bis zur Tumorprogression Follow-Up: maximal 12 Monate Studienende: März 2006 V.4 Teilnehmende Zentren Dies ist eine multizentrische Studie. Neben den Mitgliedern der Studienleitung und der Studienleitgruppe ist die Teilnahme weiterer Zentren, insbesondere Mitglieder der ARO bzw. der NOGGO, geplant. Voraussetzung zur Teilnahme ist die Beratung durch eine Ethik-Kommission und das Vorliegen des Votums der jeweils zuständigen Ethik-Kommission. Weiterhin muss sichergestellt sein, dass die beteiligte strahlentherapeutische Abteilung zur Prüfplangemäßen Bestrahlung ausgestattet ist. VI.PATIENTENKOLLEKTIV VI.1 Patientenzahl Insgesamt werden 252 Patientinnen mit histologisch gesichertem Mammakarzinom und Hirnmetastasen nach vorausgegangener Behandlung mit Anthrazyklinen und/oder Taxanen in die Studie eingeschlossen, pro Behandlungsarm insgesamt 126 Patientinnen. VI.2 Einschlusskriterien Patientinnen mit histologisch gesichertem Mammakarzinom und Vorbehandlung mit Anthrazyklinen und/oder Taxanen oder Patientinnen, bei denen aus medizinischen Gründen keine Therapie mit Anthrazyklinen bzw. Taxanen verabreicht werden kann bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

17 Vorhandensein mindestens einer zweidimensional messbaren Hirnmetastase, bei singulärer Hirnmetastasierung ist der Nachweis von extrazerebraler Tumormasse notwendig Frauen im Alter von 18 bis 75 Jahren Ausreichende Knochenmarkfunktion, definiert als: Leukozyten > 3,5 G/l Neutrophile > 1.5 G/l Thrombozyten > 100 G/l Hämoglobin > 9 g/dl (ggf. mit Erythropoetintherapie) Ausreichende renale Funktion, definiert als Serum-Kreatinin < 1,5 mg/dl oder berechneter Kreatinin-Clearence > 60 ml/min Allgemeinzustand ECOG 0-2 Gesicherte Kontrazeption bei Frauen im gebärfähigen Alter Schriftliche Einverständniserklärung der geschäftsfähigen Patientin VI.3 Ausschlusskriterien Fehlende histologische und/oder zytologische Sicherung des Primärtumors Solitäre neurochirurgisch oder radiochirurgisch therapierbare Metastase Vorbehandlung mit einer zerebralen Bestrahlung, ausgenommen eine stereotaktische radiochirurgische Vorbehandlung (ggf. Rücksprache mit der Studienleitung) Fehlende Vorbehandlung mit mindestens einer Anthrazyklin- und/oder Taxanhaltigen Chemotherapie bei Patientinnen ohne Kontraindikationen für diese Therapien Fehlender CT- oder MRT-Nachweis mindestens einer intrazerebralen Metastase Patientinnen, die als Vortherapie mit einem Topoisomerase-I-Inhibitor behandelt wurden Patientinnen mit Zweitneoplasien Ausnahme: Adäquat behandeltes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut und Carcinoma in situ der Cervix Meningiosis carcinomatosis Operation größeren Ausmaßes innerhalb der letzten 2 Wochen Schwangere und stillende Frauen Frauen im gebärfähigen Alter ohne sichere Kontrazeption Patientinnen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Topoisomerase-I-Inhibitoren Patientinnen mit schweren interkurrierenden Infektionen Allgemeinzustand ECOG 2 Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage Antitumorale Begleitmedikation, Ausnahme: Hormonsubstitution, Bisphosphonate, Schmerz- und Stabilisationsbestrahlung VII.STUDIENDURCHFÜHRUNG VII.1Bestrahlung VII.1.1Bestrahlungstechnik Die Ganzhirnbestrahlung wird über seitlich opponierende koplanare und isozentrische Bestrahlungsfelder appliziert. Dabei ist zu beachten, dass das gesamte Neurocranium bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

18 erfasst wird. Die anteriore, posteriore und craniale Begrenzung des Bestrahlungsfeldes muss jeweils die Schädelkalotte vollständig umfassen. Besondere Beachtung sollte auf die kaudale Feldgrenze gelegt werden. Dabei muss eine Linie von Augenbraue bis zum Gehörgang eingehalten werden. Im Röntgenfilm entspricht dies dem Os ethmoidale bis zum Gehörgang. Die Keilbeinhöhle sollte dabei einschließlich des knöchernen Anteiles komplett im Bestrahlungsfeld eingeschlossen sein. In der Regel ist dabei keine Verwendung von Individualkollimatoren erforderlich. Das Auge kann durch einen zusätzlichen Bleiblock geschützt werden. Die entsprechende Drehung des Bestrahlungsfeldes erfolgt durch Änderung des Kollimators. Bei Metastasen im Bereich des Kleinhirns sollte sicher der Hirnstamm erfasst werden. Dazu ist erforderlich, dass die ersten beiden Zervikalsegmente miterfasst werden. Dies kann ist in der Regel durch Verwendung eines Individualkollimators erreicht werden. Für die Bestrahlungsplanung des Neurocraniums ist in der Regel kein CT notwendig. Die Bestrahlung kann mit Kobalt oder an einem Linearbeschleuniger durchgeführt werden. VII.1.2Dosierung Die applizierte Einzeldosis beträgt 2 Gy im Referenzpunkt (ICRU Nr. 50). Dabei erfolgt die Berechnung als sogenannte Mid-plane -Dosis. Die Gesamtdosis im Bereich des Neurocraniums beträgt 40 Gy. Bei einer singulären Metastase besteht optional die Möglichkeit eines stereotaktischen Boost mit einer Dosis von z. B. 16 Gy. VII.1.3Dokumentation Zur Dokumentation der Bestrahlung sollten eine Simulatoraufnahme des Neurocraniums und eine Feldkontrolle von jedem Bestrahlungsfeld vorliegen. Bei einer konventionellen Dosisaufsättigung (Boost) sollte jedes Bestrahlungsfeld mit Röntgenfilm am Simulator sowie über eine Verifikationsaufnahme am Therapiegerät dokumentiert werden. VII.2Chemotherapie VII.2.1Pharmazeutische Information Topotecan HYCAMTIN ; Wirkstoff: Topotecan Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht: Verschreibungspflichtig Topotecan (Hycamtin ) ist ein semisynthetisches, wasserlösliches Camptothecinderivat. Das Alkaloid Camptothecin wurde in Extrakten des asiatischen Baumes Tree of Joy im Rahmen eines vom NCI getragenen Programms zur Entdeckung zytostatisch aktiver natürlicher Produkte entdeckt. Topotecan ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, die auf zellulärer Ebene die Wirkung der Topoisomerase I hemmt. Galenische Form, Stabilität, Applikation Gelieferte Form: Stabilität: Topotecan (Hycamtin ) ist im Handel (SmithKline Beecham) in Form einer Trockensubstanz in Durchstechampullen mit jeweils 1 mg oder 4 mg Wirkstoff erhältlich. In 5%iger Glucose- oder normaler Kochsalzlösung ist der Wirkstoff bei Konzentrationen von g/ml bei Raumtemperatur bis zu 12 Stunden lang stabil. bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

19 Lagerung: Applikation: Die ungeöffnete Flasche wird bei Raumtemperatur gelagert. Intravenös. Weitere Informationen s. Appendix F, Fachinformation. Zubereitung von Topotecan Topotecan steht als Trockensubstanz in Durchstechflaschen mit 1 mg und 4 mg Wirkstoff zur Verfügung. HYCAMTIN 1mg Der Inhalt der Durchstechflaschen muss in 1,1 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Da HYCAMTIN 1mg eine 10%-ige Überfüllung enthält, befindet sich in der rekonstituierten Lösung 1mg pro ml Topotecan. Eine weitere Verdünnung der entsprechenden Menge an rekonstituierter Lösung ist, entweder mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glucoselösung, bis zu einer Endkonzentration von g/ml erforderlich. Die so zubereitete Lösung wird über 30 Minuten infundiert. HYCAMTIN 4mg Der Inhalt der Durchstechflaschen muss in 4 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Eine weitere Verdünnung der entsprechenden Menge an rekonstituierter Lösung ist, entweder mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glucoselösung, bis zu einer Endkonzentration von g/ml erforderlich. Die so zubereitete Lösung wird über 30 Minuten infundiert. VII.3Begleittherapie Jede Begleittherapie ist in den Berichtsbögen zu erfassen: Name des Medikamentes, Dosierung und Zeitraum der Verabreichung. VII.3.1Hirnödemprophylaxe Es wird empfohlen 4 mg Dexamethason als Kurzinfusion oder oral vor der Strahlentherapie zu applizieren. Bei klinisch manifestem Hirnödem ist eine Therapie mit Dexamethason in jedem Fall einzuleiten. Es wird empfohlen 2 x 4 mg Dexamethason tgl. zu applizieren, maximal jedoch 12 mg Dexamethason täglich (Ausnahme: kurzfristige Symptom-adaptierte höhere Gaben). Die Dexamethasongabe soll während der Fortsetzungschemotherapie entsprechend dem klinischen Befund weiter reduziert oder ganz abgesetzt werden. Zusätzlich können Osmotherapeutika ( z.b. 3x tgl. 100 ml Mannitol 15%) unter Kontrolle der Elektrolyte gegeben werden. VII.3.2Antiemetische Therapie Da Übelkeit und Erbrechen nach der Verabreichung von Topotecan im allgemeinen nur mit mäßigem Schweregrad auftreten, brauchen nur bei Bedarf Antiemetika verabreicht werden. VII.3.3Therapie mit G-CSF Tritt zwischen Tag 1 und 28 der Radiochemotherapie eine ausgeprägte Neutropenie ( 1,0 G/l ) und/oder eine Thrombozytopenie ( 50 G/l) auf, muss die Therapie mit Topotecan bis zur Erholung der Neutrophilen 1.5 G/l und Thrombozyten 100 G/l unterbrochen werden. In den Fällen klinischer Notwendigkeit kann G-CSF über einen Zeitraum, der im Ermessen des Arztes liegt, verabreicht werden. Der Einsatz ist zu dokumentieren. bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

20 VII.4Ablaufplan Allgemeine Vorbemerkungen: Der behandelnde Arzt am jeweiligen Zentrum ist für die Behandlung und die Untersuchungen vor, während und nach der Therapie, wie auch für die erforderliche Berichterstattung bzw. Arzneimittelsicherheit verantwortlich. Die einmal gewählte technische Untersuchung zur Bestimmung der Hirnmetastasen bzw. der extrazerebralen Metastasierung vor Behandlungsbeginn ist während des gesamten Untersuchungsverlaufs der jeweiligen Patientinnen aus Gründen der Vergleichbarkeit beizubehalten. Bei kompletter Remission der Hirnmetastasen nach Ende der Radio(chemo)therapie muss diese durch ein zweites CT bzw. MRT nach mindestens 4 Wochen bestätigt werden. VII.4.1Patienteninformation und Einverständnis Vor Beginn der Studie, d.h. vor Beginn der studienbezogenen Therapie oder Untersuchungen, wird die Patientin vom Prüfarzt mündlich und schriftlich über die Studie informiert und muss schriftlich ihr Einverständnis mit der Studie erklären. VII.4.2Arm A: Radio-Chemotherapie Topotecan wird als eine 30-minütige Kurzinfusion mit einer Dosierung von 0,4 g/m²/tag über vier aufeinanderfolgende Wochen, jeweils d1 bis d5 der Woche, verabreicht. Die Strahlentherapie erfolgt unmittelbar nach Gabe von Topotecan (maximal ist ein Zeitintervall von 2 Stunden erlaubt) mit einer Dosis von 2 Gy/Tag. Insgesamt beträgt die verabreichte Strahlendosis 40 Gy. Bei bis zu 3 Hirnmetastasen kann sich optional ein stereotaktischer oder konventionell fraktionierter Boost anschließen. VII.4.3Arm B: Radiotherapie Die Patientinnen erhalten die alleinige Radiotherapie wie im Arm A - ohne Chemotherapie. VII.4.4Remissionsbeurteilung 5 Wochen nach Ende der Radio- bzw. Radio-Chemotherapie wird die Effizienz der Radio-/ Radio-Chemotherapie auf die Hirnmetastasierung untersucht. VII.4.5Palliative Chemotherapie mit Topotecan Patientinnen mit extrazerebralem Tumor erhalten eine Fortsetzungschemotherapie. Topotecan wird als eine 30-minütige Kurzinfusion mit einer Dosierung von 1,25 mg/m²/d jeweils an Tag 1-5 alle 21 Tage für wenigsten 4 Therapiezyklen bzw. bis zur Feststellung einer Progression verabreicht. Ein Behandlungsabschnitt dauert 21 Tage. Der erste Zyklus der Fortsetzungschemotherapie soll frühestens am 15. Tag nach Abschluss der Strahlentherapie erfolgen. Das Blutbild wird jeweils vor und am Tag 8 nach Beginn des neuen Topotecanzyklus durchgeführt. bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

21 Die Chemotherapie wird beendet, wenn zerebral oder extrazerebral eine Tumor-Progression festzustellen ist. Bei Anzeichen einer Progression ist eine Bestätigung durch ein bildgebendes Verfahren erforderlich. Die Abschlussuntersuchung wird daraufhin durchgeführt. VII.5Nebenwirkungen VII.5.1Radiotherapie Akute Strahlenreaktionen, wie ein radiogenes Ödem, können in sehr seltenen Fällen innerhalb von 2-4 Stunden auftreten und tumorbedingte Symptome verstärken. Subakute Reaktionen äußern sich in nicht sicher zu zuordnenden neurologischen Symptomen, wie z.b. Somnolenz. In der vorausgegangenen Phase-I/II-Studie wurden diese Symptome nicht beobachtet. Eine neurologische Verschlechterung sollte immer Anlass sein, eine Tumor-progression bildgebend auszuschließen. Dosisreduktion in der Radiotherapie Eine Reduktion der Bestrahlungsdosis ist im Protokoll nicht vorgesehen. VII.5.2Topotecan Bei der angegebenen Dosierung von Topotecan ist mit Myelosuppression mittlerer bis schwerer Ausprägung zu rechnen. In seltenen Fällen, mit der Hämatotoxizität im Zusammen-hang stehend, sind Neutropenie-assoziiertes Fieber sowie Sepsis zu erwarten. Die gastro-intestinale Symptomatik ist von geringer Ausprägung und besteht hauptsächlich aus Übelkeit und Erbrechen. Weiterhin treten Alopezie mit geringer Ausprägung und Müdigkeit bis zum Fatigue-Syndrom auf. Dosisreduktion von Topotecan in der Radio-/Radio-Chemotherapie - Tritt zwischen Tag 1 und 28 der Radio-Chemotherapie eine ausgeprägte Neutropenie ( 1,0 G/l ) und/oder eine Thrombozytopenie ( 50 G/l) auf, muss die Therapie mit Topotecan bis zur Erholung der Neutrophilen 1.5 G/l und Thrombozyten 100 G/l unterbrochen werden. In den Fällen klinischer Notwendigkeit kann G-CSF über einen Zeitraum, der im Ermessen des Arztes liegt, verabreicht werden. - Auch bei einer mehrtägigen Unterbrechung darf Topotecan nicht über den Tag 28 hinaus verabreicht werden. Unabhängig von der Therapieunterbrechung mit Topotecan ist die Strahlentherapie bis zum Erreichen der Zieldosis von 40 Gy plus ggf. Boost fortzuführen. Dosisreduktion von Topotecan in der systemischen Therapie Bei Patientinnen mit extrazerebralem Tumor wird Topotecan mit einer Dosis von 1,25 g/m²/d (Dosislevel 0) verabreicht. Dosislevel Topotecan 1,25 mg/m²/d 1,0 mg/m²/d 0,75 mg/m²/d Eine Dosisreduktion auf Dosislevel 1 bzw. weiter auf -2 ist im nachfolgenden Zyklus erforderlich, falls: - die Neutrophilenzahl < 0,5 G/l - Febrile Neutropenie (T > 38,2 C und Neutrophilenzahl < 0,5 G/l und die Notwendigkeit einer Antibiotikatherapie) bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

22 - NCIC CTCG Grade 4 Thrombozytopenie (Thrombozyten < 25 G/l) - Neutrophile 1.5 G/l und Thrombozyten < 100 G/l an Tag 22 Vor der Wiederaufnahme der Therapie muss die Neutrophilenzahl 1.5 G/l und die Thrombozytenzahl 100 G/l betragen. VII.6Behandlungsdauer Der reguläre Behandlungszeitraum für Patientinnen ohne extrazerebrale Metastasen beträgt 4 Wochen in den Therapiearmen A und B. Für Patientinnen mit extrazerebralem Tumor wird die Behandlung nach 4 Wochen Radio-/ Radio-Chemotherapie und 2 Wochen Therapie-Pause mit einer Fortsetzungschemotherapie mit Topotecan bis zur Tumorprogression weitergeführt. VII.6.1Vorzeitiger Therapieabbruch Die folgenden Ereignisse können als ausreichende Begründung für den Abbruch der Studientherapie angesehen werden: Schwere bis lebensbedrohliche Nebenwirkungen gemäß den NCIC CTCG- Kriterien (s. Appendix D). Umstände, die eine therapeutische Intervention erfordern, die durch den Behandlungsplan nicht zugelassen ist. Persönlicher Wunsch der Patientin. Eintritt einer Schwangerschaft. Progression oder Neuauftreten von extrazerebralen Metastasen. Jede andere Situation, bei der nach Ansicht des Arztes eine fortgesetzte Teilnahme an der Behandlung nicht im besten Interesse der Patientin läge. Für Patientinnen mit Studientherapie-Abbruch wird die Abschlussuntersuchung gemäß Punkt IX.3 nach dem Therapieabbruch durchgeführt. Anschließend erfolgen die geplanten Follow-Up Untersuchungen. VIII.DATENMANAGEMENT VIII.1Datenerfassung und Datenmanagement Die Daten werden GCP-gemäß mittels eines elektronischen Dokumentationssystems (elektronische CRFs) im Prüfzentrum erfasst. Die Anwendung ist vollständig Server-basiert konzipiert. Alle Verarbeitungsschritte mit Ausnahme der eigentlichen Dateneingabe und der Anzeige erfolgen zentral auf einem Web-/Datenbankserver. Insbesondere werden die Daten ausschließlich zentral gespeichert. Der Server befindet sich im Hause der Alcedis GmbH, Winchesterstraße 2, Gießen. Für Ein- und Ausgabe der Daten basiert das System vollständig auf einer sogenannten Web-Oberfläche, d. h. Eingabeformulare und Berichte werden auf dem Client-Rechner als HTML-Seiten (Hyper Text Markup Language = Standardsprache zur Seitenbeschreibung im Internet) innerhalb eines Webbrowsers dargestellt. Zur Funktion des Systems ist auf dem Client-Rechner beim Prüfarzt keine anwendungsspezifische Software erforderlich. Für die Weiterverarbeitung der Daten besteht die Möglichkeit des direkten Zugriffs auf die Rohdaten mittels ODBC. bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_

23 Die Überprüfung der Richtigkeit der Daten erfolgt durch Range, Validitäts- und Konsistenzchecks. Nicht plausible oder fehlende Daten können nach Rücksprache mit dem Prüfarzt korrigiert bzw. ergänzt werden. Die Korrekturbelege werden aufbewahrt. Der Prüfarzt erhält von jedem abgeschlossenen, vollständig dokumentierten Patienten einen Papierausdruck der Dokumentation zur Ablage bei seinen Unterlagen. Nur in den einzelnen Prüfzentren werden Patientenidentifikationslisten geführt. Die Archivierung der Studiendokumente erfolgt an den einzelnen Zentren. Die Aufbewahrungspflicht von 15 Jahren ist zu gewährleisten. VIII.2Datensicherheit Die Kommunikation zwischen Client- und Serversystem erfolgt über das Internet mittels verschlüsselten Verbindungen. Sämtliche übertragenen Daten werden mittels des sogenannten Secure Socket Layer Algorithmus (SSL) mit einer Verschlüsselungsstärke von 128 Bit verschlüsselt. Damit wird der heutige Stand der Verschlüsselungstechnik genutzt. Im Zuge des Aufbaus einer SSL-Verbindung identifiziert sich außerdem der Server gegenüber dem Client mittels des sogenannten Serverzertifikats. Auf diese Weise ist sichergestellt, dass die Daten tatsächlich zum Server der Alcedis GmbH und nicht zu einem beliebigen anderen Rechner im Internet gesendet werden. Neben der Sicherung der Daten gegenüber potentiellen elektronischen Angreifern ist auch die Sicherung gegenüber technischen Schäden zu beachten. Die Sicherung der Daten im laufenden Betrieb des Systems erfolgt mittels eines sogenannten RAID-Systems (Redundant Array of Independent Disks). Hierdurch ist sichergestellt, dass selbst bei Ausfall einer Festplatte des Servers die Daten weiterhin verlustlos verfügbar sind. Weiterhin findet eine Datensicherung auf Magnetband nach folgendem Schema statt: tägliche Sicherung über einen Zeitraum von 7 Tagen wöchentliche Sicherung über einen Zeitraum von 5 Wochen monatliche Sicherung über einen Zeitraum von 4 Jahren bzw. während der Laufzeit der Studie Alle Sicherungsbänder werden räumlich getrennt vom Server aufbewahrt. Darüber hinaus werden alle Projektdaten zu bestimmten Meilensteinen des Projekts (z. B. Rekrutierungsende, Endauswertung) auf CD-ROM gesichert. Qualitätssicherung Die Qualitätssicherung erfolgt in Anlehnung an die Normenreihe ISO 9000 ff. Datenzugang (Rollen und Rechte) Je nach Rolle der an der klinischen Prüfung beteiligten Person (Prüfarzt, Co-Investigator, Sub-Investigator, Monitor, LKP, Projektleitung CRO) werden unterschiedliche Rechte vergeben (Lese- / Schreibrechte) welche über die Passwörter realisiert werden. Prüfarzt/Co- und Sub-Investigator beispielsweise haben ausschließlich Zugang zu den Daten ihrer Patienten. Sie haben Lese- und Schreibrecht. Sobald der Prüfarzt/ Co- Investigator die jeweilige Patientendokumentation als unterschrieben kennzeichnet hat der Sub-Investigator nur noch Leserecht. Der Prüfarzt/Co-Investigator kann die Daten noch bei Patienten mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen_ Amedment 01_