Ein Molekül auf der Anklagebank

Transkript

1 MEDIZIN SPEZIAL ALZHEIMER THERAPIE Ein Molekül auf de Anklagebank Kleine Eiweißschnipsel tagen die Hauptschuld am Ausbuch de Alzheime-Kankheit, daübe sind sich die meisten Fosche einig. Waum dies so ist, eklät ein neues Modell und weist den Weg fü künftige Theapien. AUF EINEN BLICK Alzheime-Demenz vom Modell zu Theapie Mobus Alzheime ist eine fotscheitende neuodegeneative Ekankung, 1 deen Usachen weit gehend ungeklät sind. Bislang ist sie nicht heilba. Die Hauptschuld am Neuonensteben tagen nach Ansicht viele Wissenschaftle chaakteistische Eiweißaggegate, so genannte Amyloid-Plaques, 2 die sich im Gehin de Ekankten häufen. 3 Ein neues Modell eklät die fatale Wikung de Amyloid-Plaques: Sie stöen bestimmte Calciumkanäle, blockieen so die Signalweiteleitung zwischen den Neuonen und destabilisieen das Zellskelett. Die Zelle stibt ab. 4 Die Amyloid-Plaques bestehen aus speziellen Eiweißfagmenten den Aβ- Peptiden. Dahe vesuchen Fosche, deen Entstehung zu vehinden ode die Eiweißstückchen mit Hilfe des Immunsystems zu beseitigen. Ein weitee Ansatz zielt daauf ab, die Peptide so umzufomen, dass sie nicht meh veklumpen können. Von Venon Ingam Du hast wohl den Vestand veloen!«was uns im Alltag oft leicht und unbedacht übe die Lippen kommt, wid fü Menschen, die an de Alzheime-Demenz ekanken, zu gausamen Wiklichkeit. Im fotgeschittenen Kankheitsstadium kämpfen die Betoffenen nicht nu mit massivem Gedächtnisvelust, sie velieen auch die Fähigkeit, sich zu oientieen ode Entscheidungen zu teffen. Selbst ganz alltägliche Dinge, wie das Zubeeiten eine Mahlzeit, stellt Alzheime-Patienten vo eine unlösbae Aufgabe. Meh noch: Häufig veändet sich ihe Pesönlichkeit ode sie leiden an psychiatischen Symptomen wie Depessionen, Angstzuständen und Halluzinationen. Mobus Alzheime ist eine veheeende Kankheit, sowohl fü den Betoffe- 18 GEHIRN&GEIST 7-8/2005

2 gesunde 20-Jähige gesunde 80-Jähige Alzheime-Patient?????????? nomale Hinstuktu ückgebildetes Gehin eines Patienten OBERE REIHE: ALZHEIMER S DISEASE EDUCATION AND REFERRAL CENTER, NATIONAL INSTITUTE ON AGING; UNTERE REIHE: EDWARD C. KLATT, FLORIDA STATE UNIVERSITY COLLEGE OF MEDICINE nen als auch fü seine Angehöigen. Und sie ist beinahe hundet Jahe nach ihe Estbescheibung noch imme unheilba. Doch langsam, abe siche hellt sich das düstee Bild ein wenig auf. Weltweit foschen Wissenschaftle mit goßem Einsatz, um die Mechanismen zu entschlüsseln, die de Demenzekankung zu Gunde liegen und zum Nevenzefall im Gehin fühen. Und sie setzen die gewonnenen Ekenntnisse in neue Theapieansätze um. Unse Bild von de Kankheit ist noch lange nicht komplett. Als siche gilt abe, dass das Gehin in damatische Weise an Substanz veliet. Das beobachtete schon Alois Alzheime 1906 bei de Obduktion seine Patientin Auguste D., die im Alte von 56 Jahen im Zustand völlige geistige Umnachtung gestoben wa. Und e sah noch meh: Als de Neuopathologe die bizaen Veändeungen im Gehin de Fau mit eine Silbefäbung besse sichtba machte, entdeckte e außehalb de Zellen zahleiche Eiweißaggegate, so genannte senile Plaques. Außedem fand e in den Neuonen seltsame Bündelstuktuen, die noch niemand zuvo gesehen hatte und die unte dem Mikoskop als lange vefilzte Fasen ode Fibillen eschienen. Est viele Jahe nach Alzheimes Entdeckung kamen Wissenschaftle diesen Veändeungen im Gehin langsam auf die Schliche. So gelang dem deutschen Chemike Konad Beyeuthe damals an de Univesität Köln tätig gemeinsam mit dem Austalie Colin Mastes de Nachweis, dass die senilen Plaques aus kleinen Eiweißschnipseln bestehen aus Peptiden. Dei Jahe späte ekannten Beyeuthe und seine Kölne Kollegen, dass diese so genannten Amyloid- Peptide aus einem Voläufepotein Lochfaß im Obestübchen Mobus Alzheime hintelässt Spuen im Gehin. Die Positonen-Emissionstomogafie (oben) bingt ans Tageslicht, wie die Duchblutung und damit die Aktivität im Denkogan de Patienten nachlässt. Hinschnitte (unten) demonstieen deutlich, dass das Nevengewebe extem an Substanz veliet. entstehen, dem Amyloid Pecuso Potein, kuz APP genannt. Das vollständige APP ist ein goßes Molekül, das die Zellmemban duchspannt und in den meisten Gewebetypen veschiedenste Oganismen vokommt. Seine physiologische Funktion ist noch nicht völlig aufgeklät möglicheweise spielt es eine Rolle bei Zell- GEHIRN&GEIST 7-8/

3 THERAPIE Zell-Kontakten ode schützt als eine At Sicheung an den Synapsen, den Übetagungsstellen zwischen den einzelnen Neuonen, vo unkontolliete Signalweiteleitung. Den Zusammenhang zwischen dem Eiweißstoff und de Alzheime-Demenz stützt auch folgende Beobachtung: Menschen mit Down-Syndom (siehe Gehin&Geist 4/2005, S. 56) ekanken seh viel fühe an dem Leiden als andee. Beeits ab dem 40. Lebensjah sammeln sich in ihen Gehinen die typischen Plaques und Fibillenbündel an. De Gund dafü: Die Betoffenen besitzen ein übezähliges Exempla des Chomosoms 21 und genau auf diesem liegt das APP-Gen. Dahe kommt de Amyloid-Voläufe bei Patienten mit Down-Syndom in goße Menge vo, und entspechend häuft sich das Peptid fühe an. Auch die ebliche Fom des Mobus Alzheime, die nu und 0,1 Pozent alle Fälle ausmacht, weist eine Spu zum APP. Dei Gene fielen bei de Untesuchung Schnittstellenpoblem Das Amyloid-Voläufepotein (APP) besitzt dei Spaltstellen. Setzt die Poteinschee an de α-position an, so entstehen hamlose Fagmente. Kom- men jedoch β- und γ-seketase zum Zug, poduzieen diese so genannte Aβ-Peptide, die sich im Gehin zu Amyloid-Plaques veklumpen. betoffene Familien duch divese Mutationen auf: Die Ebanlage fü APP selbst sowie zwei weitee, Pesenilin 1 und 2 genannt, die offenba diekt die Amyloid- Bildung beeinflussen. Bei Menschen mit solchen Veändeungen im Ebgut sammelt sich das schädliche Eiweißstückchen ebenfalls schnelle an, sodass sie noch vo dem 60. Lebensjah ekanken können. Gefähliche Altenative Doch wenn APP zu unsee nomalen Ausstattung gehöt, was geht dann im Gehin von Alzheime-Patienten schief? Wie entstehen die schädlichen Plaques? Eine entscheidende Antwot auf diese Fage liefeten Beyeuthe und seine Kollegen sowie die Foscheguppe um Dennis Selkoe vom Bigham and Women s Hospital de Havad Univesity in Cambidge, Massachusetts. Das APP besitzt nämlich Schnittstellen, an denen dei veschiedene Enzyme, die α-, β- und γ- Seketase, angeifen. Efolgt die Poteinspaltung an de α-position, entsteht ein hamloses Podukt, das nicht zu Amyloid-Bildung füht, sonden im Gegenteil Neuone schützt. In einem Nebenabbauweg kann das Voläufemolekül jedoch auch duch das Zusammenspiel von β- und γ-seketase zelegt weden. Sie schneiden das so genannte Aβ-Fagment heaus, und genau dieses findet sich in den Alzheime-Plaques. Ob es zumindest in geingen Mengen auch einen sinnvollen biologischen Zweck im Gehin efüllt ode gänzlich unewünscht ist, kann dezeit noch niemand sagen. Siche ist, dass es im Velauf de Alzheime-Ekankung in goße Menge gebildet wid. Wie die Wissenschaftle um Beyeuthe und Selkoe unabhängig voneinande beobachteten, kommt es hie nämlich zu eine dastischen Aktivitätsveschiebung zwischen den dei Poteinscheen: Wähend die Seketasen β und γ bei den Demenzpatienten vemeht zum Einsatz kommen, stellt das α-enzym seine Abeit weit gehend ein. Das Aβ-Fagment existiet übigens in meheen Vesionen. Da die γ-seketase nicht imme exakt an deselben Stelle schneidet, schwankt die Länge des Buchstücks zwischen 39 und 43 Aminosäuebausteinen. Als häufigste Fom entsteht das vegleichsweise hamlose Aβ1-40. Doch in geingeem Maß wid auch Aβ1-42 poduziet, das fü Nevenzellen eines Gift ist. Dieses Fagment hescht in den Alzheime-Plaques vo und spielt vemutlich eine Hauptolle bei de Kankheitsentstehung. Diekt nach dem Ausschneiden aus dem Voläufepotein wid das Aβ1-42- Peptid aus de Zelle expotiet. Dain untescheidet sich die Alzheime-Demenz übigens von den meisten andeen neuodegeneativen Ekankungen, bei denen die entscheidenden Veändeungen im Zellinneen ablaufen. Theapieansätze, die sich gegen das amyloide Peptid ichten, pofitieen von diese Besondeheit: Die Wikstoffe müssen nicht est in die Zellen hineingeschleust weden ein Schitt, de häufig goße Schwieigkeiten beeitet. potenzielle Schnittstellen de Seketasen β α γ APP (Amyloid-Voläufepotein) Zellmemban Fagmentieung duch Seketase α entwede ode Fagmentieung duch Seketasen β und γ hamlose Fagmente Nomalzustand Aβ-Peptid Alzheime-Ekankung ALLE GRAFIKEN: ART FOR SCIENCE / GEHIRN&GEIST 20 GEHIRN&GEIST 7-8/2005

4 Geballtes Übel Alois Alzheime entdeckte im Gehin seine Patientin seltsame Klumpen und Fasen. Es handelt sich dabei um Plaques aus Aβ- Peptiden (oben) sowie um veändete Tau-Poteine (unten), die sich zu Fibillen zusammengelagen und ihe Stützfunktion einbüßen. Amyloid-Plaque Sobald Aβ1-42 sich außehalb de Zelle befindet, faltet es sich in chaakteistische Weise. An vielen Stellen nimmt es eine ziehhamonikaatige Fom an, die Beta-Faltblattstuktu genannt wid. Dies bachte dem Aβ-Molekül seinen Namen ein. Die Faltblätte bewiken, dass sich das Peptid eng mit seinesgleichen zusammenlaget. Und diese Poteinklumpen vesetzen den Nevenzellen dann den Todesstoß: Injiziet man sie ins Gehin von Säugetieen, fühen sie nachweislich zum Absteben von Neuonen. Ungeklät wa bislang alledings de zu Gunde liegende Mechanismus. Im Velauf de letzten Jahe haben meine Mitabeite und ich am Massachusetts Institute of Technology in Cambidge, ein Modell entwickelt, das den Pozess des Neuonenstebens bescheibt (siehe Bild S. 22). Entscheidend ist dabei unsee Beobachtung, dass sich die Aβ-Klumpen selektiv an bestimmte Ionenkanäle de Zellmemban anlagen. Diese Tunnel öffnen sich in Gegenwat des Neuotansmittes Glutamat und elauben so ein Einstömen von Calciumionen in die Zelle. Wi haben dabei ganz spezielle Kanäle im Visie: Sie zeichnen sich daduch aus, dass sie an Stelle von Glutamat auch eine Substanz namens AMPA (α-amino- 3-hydoxyl-5-methyl-4-isoazolpopionsäue) binden, was ihnen die Bezeichnung AMPA-Kanäle eingebacht hat. Diese Kanaltyp scheint als einzige vom Amyloid-Peptid in seine Funktion beeintächtigt zu weden. In Gegenwat de Aβ-Aggegate nicht jedoch de löslichen Fagmente bleiben sie dauehaft geöffnet. Dann stömen unaufhölich Calciumionen in die Zelle hinein, bis sie schließlich abstibt. Fü dieses Modell spechen auch Beobachtungen von Kollegen, wonach sich die non-stop-geöffneten AMPA-Kanäle nu in jenen Gehinegionen finden, die bei de Alzheime-Ekankung Schaden nehmen. Waum abe stellt de ständige Calciumstom ein so goßes Poblem da? Die Antwot liegt in de Tatsache, dass diese Ionen als unentbehliche Signalgebe dienen, die in de Zelle an Dutzenden von biochemischen Systemen mitwiken. Zeitlich und äumlich begenzte Ändeungen de Calciumkonzentation steuen veschiedenste Vogänge, von de Neuotansmitteausschüttung übe die Genexpession bis hin zu Funktion von Zelloganellen. Chaos duch Calcium Auf Gund diese zentalen Rolle ist nomaleweise de Zu- und Abfluss de Ionen steng eguliet. Hält nun abe das zusammengeballte Alzheime-Peptid die Kanäle dauehaft offen, bicht das gesamte System zusammen. Als Folge kann die Zelle keine Neuotansmitte meh ausschütten und nicht meh auf äußee Reize eagieen, was zu Untebechungen Tau-Fibille des Infomationsflusses im Gehin füht. Da sich goße Mengen von AMPA-Rezeptoen in den Zellen des Hippocampus und de Hininde befinden Regionen, die fü Gedächtnis und kitisches Denken unentbehlich sind, machen sich solche Blockaden bei Alzheime-Patienten als kognitive Beeintächtigungen bemekba. Damit nicht genug: Die Fehlegulation des Calciumstoms untebindet nicht nu die Kommunikation zwischen den Nevenzellen, sie veusacht auch die neuofibilläen Bündel, die schon Alois Alzheime im Gehin seine Patientin auffielen. Diese langen Faseguppen bestehen aus einem Potein namens Tau, das mit ungewöhnlich vielen Phosphatguppen vesehen ist. De Gund: Das übeschüssige Calcium aktiviet bestimmte Enzyme Kinasen genannt, und diese heften besondes viele Phosphatguppen an das Tau-Potein. Es wid»hypephosphoyliet«. Diese chemische Veändeung hat weit eichende Folgen. Das Eiweißmole- BEIDE BILDER: EDWARD C. KLATT, FLORIDA STATE UNIVERSITY COLLEGE OF MEDICINE GEHIRN&GEIST 7-8/

5 THERAPIE A Blockieung de Signalübetagung Signalweiteleitung B Hypephosphoylieung de Tau-Poteine Deaktivieung de AMPA-Kanäle Amyloid-Plaque C AMPA-Kanal Calciumionen Tau-Fibillen Destabilisieung des Cytoskeletts Mikotubulus D Calciumionen Kontollvelust Im Gehin von Alzheime-Patienten ist die Kommunikation de Nevenzellen gestöt (A). Schuld sind Amyloid-Plaques, die sich an AMPA-Kanäle anlagen und diese dauehaft offen halten, woduch zu viel Calcium in die Zelle stömt (B, C). Eine Folge: Die Reizweiteleitung ist blockiet. Außedem veusacht de Calciumübeschuss eine Veändeung de Tau-Poteine. Sie vebacken zu Fibillen und velieen ihe Stützfunktion fü das Mikotubuliskelett im Axon (D). kül veklebt nicht nu zu Fasen, sonden büßt zudem seine Funktion ein, was wiedeum das Neuonensteben beschleunigt. Im gesunden Gehin stabilisiet Tau nämlich die Stuktu de Nevenzellen insbesondee de langen Fotsätze (Axone), die de Reizweiteleitung dienen. Das Potein heftet sich an ein dynamisches Röhensystem, die so genannten Mikotubuli, die als Bestandteile des Zellskeletts fü den stuktuellen Zusammenhalt sogen. Kann nun das veändete Stützmolekül seine Aufgabe nicht meh efüllen, nimmt die Katastophe ihen Lauf: Die Stuktu de Neuone bicht zusammen und ihe Vebindung unteeinande eißt ab. Letztlich velieen die Zellen die Kontolle übe die gundlegenden Stoffwechselvogänge und steben. Dieses Modell füht uns zu neuen Stategien fü die Entwicklung geeignete Theapien. Denn wenn die kleinen Eiweißschnipsel die Usache fü das massive Neuonensteben sind, müssen sie logischeweise fü eine wiksame Behandlung beseitigt ode auße Gefecht gesetzt weden. Seit geaume Zeit stehen dahe die β- und die γ-seketase im Fokus des Inteesses. Die Idee: Könnte man diese Enzyme ausschalten, wüde dies die Poduktion de schädlichen Poteinschnipsel dosseln und die nachgeschalteten Pozesse untedücken, die letztlich das Gehingewebe absteben lassen. Wichtigste Angiffspunkt ist die β-seketase, in Fachkeisen auch als BACE1 bekannt. Blockiete Poteinschee Inteessanteweise kommt das Enzym nu in ganz bestimmten Regionen des Zentalnevensystems vo, und zwa vo allem in Hippocampus und Goßhininde ein mögliche Gund dafü, dass geade hie die alzheimetypischen Ablageungen und Schäden aufteten. Im übigen Köpe finden sich hingegen nu Spuen des Moleküls. Das weckte die Hoffnung, dass sich die Poteinschee möglicheweise blockieen lässt, ohne allzu stake Nebenwikungen zu veusachen. Este Hemmstoffe stehen beeits 22 GEHIRN&GEIST 7-8/2005

6 GEHIRN&GEIST 7-8/2005 Nachschub füs Gehin Neue Hoffnung fü Alzheime-Patienten kommt von de Univesity of Califonia in San Diego. Wissenschaftle um Mak Tuszynski publizieten im Apil 2005 eine Studie, in de es ihnen gelang, auf gentheapeutischem Weg dem Neuonensteben im Gehin von Alzheime-Patienten entgegenzuwiken. Sie entnahmen acht Feiwilligen mit modeaten Alzheime-Symptomen Hautzellen und veändeten deen Ebgut so, dass es den Nevenwachstumsfakto NGF poduziete. Die Wissenschaftle injizieten die deat ausgestatteten Zellen den Patienten ins Gehin, wo sie das Neuonenwachstum anegen und so dem Kahlschlag entgegenwiken sollten. Positonentomogafische Aufnahmen ließen keinen Zweifel: Die Hinaktivität de Pobanden wa 22 Monate nach dem Eingiff deutlich ehöht. Außedem hatte sich auch ihe Gedächtnisleistung eheblich vebesset. zu Vefügung. Doch est küzlich entdeckten Kaina Reiß von de Univesität Kiel und Diana Dominguez von de Univesität Leuven (Belgien), dass ein Ausschalten de β-seketase doch nicht ganz so hamlos ist wie bishe angenommen. Beobachtungen de beiden Wissenschaftleinnen zufolge steben Mäuse, die kein BACE1 hestellen können, nämlich häufig kuz nach de Gebut. Seh wahscheinlich efüllt das Enzym im Köpe also noch weitee wichtige Funktionen. Ähnlich sieht es bei de γ-seketase aus. Sie besteht aus einem Eiweißkomplex, de vie veschiedene Enzyme enthält und dahe auseichend Angiffsfläche fü eine Blockade ihe Aktivitäten bieten sollte. Doch alle vie Komponenten scheinen neben dem APP auch noch andee Substate zu spalten. Dies bewiesen Wissenschaftle, indem sie das Ebgut von Mäusen so veändeten, dass jeweils eine Unteeinheit ausfiel: Die Tiee litten unte staken Nebenwikungen ode staben beeits im Mutteleib. Fü eine sinnvolle Theapie müsste man also eine Möglichkeit finden, um selektiv die Amyloid-Bildung zu untedücken, nicht abe die andeen Funktionen von β- und γ-seketase. Umgekeht wäe es jedoch denkba, diese beiden unangetastet zu lassen und stattdessen die Aktivität des α-enzyms anzukubeln, um das Gleichgewicht de dei Poteinscheen wiede in Richtung Nomalzustand zu veschieben. Tatsächlich haben Fosche um Falk Fahenholz von de Univesität Mainz im letzten Jah festgestellt, dass die α-seketase ADAM10 duchaus in de Lage ist, im Denkogan fü Odnung zu sogen. Die Wissenschaftle hatten Tiee eines speziellen Mäusestamms, de seh stak zu alzheimeähnlichen Symptomen neigt, genetisch so veändet, dass in ihem Gehin das Enzym vemeht gebildet wid. Tatsächlich wikte diese Maßnahme de Bildung de venichtenden Amyloid- Plaques entgegen. Ein andee wichtige Theapieansatz zielt daauf ab, beeits vohandene Aβ- Peptide zu beseitigen und zwa mit Hilfe des Immunsystems. Dies lässt sich beispielsweise duch eine aktive Immunisieung eeichen. Dazu injizieen Äzte den Patienten einen Abschnitt des Aβ- Peptids, was eine Immunantwot gegen das Amyloid povoziet. Diese Stategie eegte goßes Aufsehen unte andeem weil sie im Tievesuch zu estaunlichen Efolgen fühte. So beichteten Dennis Selkoe zusammen mit Dale Schenk von de Fima Elan Phamaceuticals in Cambidge, Massachusetts, übe bahnbechende Egebnisse mit»alzheime-mäusen«. Die Wissenschaftle beobachteten bei den Nagen eine stake Immunantwot auf das veabeichte Aβ-Peptid, was die Amyloid-Ablageungen im Gehin de Tiee dahinschwinden ließ. Soga die Gedächtnisleistungen de Labomäuse besseten sich teilweise duch die Behandlung. Hebe Rückschlag Doch die Enttäuschung folgte auf dem Fuße. Als man nämlich begann, den esehnten Anti-Alzheime-Impfstoff in eine goßen intenationalen Studie beim Menschen zu epoben, hatte dies fatale Folgen. Etwa fünf Pozent de 300 Feiwilligen ekankten vie bis sechs Monate nach Injektion de Aβ-Schnipsel an eine schween Hinhautentzündung. Die Studie wude dahe im Fühjah 2002 abgebochen. Übe die Usachen diese Nebenwikungen wid noch spekuliet. Vielleicht waen sie das Egebnis eine übeschießenden Immuneaktion. Die Foschung geht indes unvemindet weite. Es gilt, vebessete Impfstoffe zu finden. Dezeit stehen etwa küzee β-amyloid-fagmente auf dem Püfstand, von denen man sich ehofft, dass sie wiken, ohne Entzündungseaktionen zu povozieen. Auch die passive Immunisieung ist noch stäke ins Licht des Inteesses geückt. Bei diese Impfvaiante bekommt de Patient ein Antiseum gespitzt. Die dain enthaltenen Abwehmoleküle sind beeits gegen das Amyloid-Peptid geichtet. Das Immunsystem des Behandelten selbst wid bei diese Stategie nicht angeegt. Dahe müssen Äzte einen Passivimpfstoff imme wiede von Neuem veabeichen eine Tatsache, die bislang meist als Nachteil betachtet wude. Möglicheweise füht abe geade dieses umständlichee Anzeige 114 x :25 Uh Seite 1 CHANCEN FÜR EIN NEUES LEBEN FÜR VERLETZTE MIT SCHÄDEN DES ZENTRALEN NERVENSYSTEMS Jählich eleiden Menschen Schädel-Hin-Veletzungen. Ein Unfall kann jeden teffen jedezeit und an jedem Ot. Helfen auch Sie! Spendenkonto: Spakasse Bonn BLZ Telefon: 0228 /

7 THERAPIE Amyloid-Plaque hält AMPA-Kanal geöffnet Ködepeptide Amyloid- Plaque Calciumionen Peptid am Haken Kleine Eiweißstückchen sollen helfen, die fatalen Amyloid- Plaques zu beseitigen. Als Köde heften sie sich an die Aβ-Peptide und zwingen diese, eine hamlose Stuktu anzunehmen. Daduch können diese nicht meh miteinande vekleben und die Eiweißklumpen lösen sich auf. De AMPA-Kanal schließt sich, de Calciumeinstom vesiegt und die Nevenzelle efüllt wiede ihe nomale Funktion. Ködepeptide bauen Amyloid-Plaque ab AMPA-Kanal kann sich wiede schließen Vefahen zum Ziel, weil sich damit genau jene Schwieigkeiten umschiffen lassen, die bei de Behandlung mit den Aβ- Stückchen auftaten. Doch selbst wenn sich in den nächsten Jahen zeigen sollte, dass eine de Immunisieungsstategien aufgeht, so ist es totzdem dingend efodelich, auch völlig neue Behandlungsansätze zu esinnen. Denn eine Immuntheapie eöffnet zwa die Aussicht auf eine Veingeung de Symptome, eine vollständige Heilung können wi jedoch kaum ewaten. Zudem setzen mögliche Nebenwikungen de Dosieung enge Genzen. Ähnliches gilt auch fü die bisheigen Theapieansätze, die auf eine Blockade de β- Amyloid-Poduktion abzielen. In meinem Institut bescheiten wi dahe neue Wege und entwickeln ein Vefahen, bei dem wi vesuchen, Aβ1-42 mit Hilfe eines andeen Peptids aus dem Vekeh zu ziehen. Wi vewenden dazu»köde«, die eine enge Vebindung mit dem Aβ-1-42-Molekül eingehen und daduch dessen toxische Wikung abwenden. De Tick: Die Ködestückchen heften sich an Amyloid-Fagmente und zwingen sie, eine hamlose Stuktu anzunehmen. Daduch können sich die Aβ- Peptide nicht meh zu den venichtenden Aggegaten zusammenballen. Bislang scheint die Stategie aufzugehen und vehindet zumindest in de Kultuschale den massiven Calciumeinstom in die Nevenzellen. Und nicht nu das: Jüngste Expeimente mit unseem effektivsten Köde, einem Peptid namens DAPH, bewikten soga eine Rückbildung de alzheimetypischen Neuofibillen. Diese Egebnisse stimmen äußest zuvesichtlich zumal die Fagmente so spezifisch an das Aβ1-42 binden, dass die Wahscheinlichkeit schädliche Nebenwikungen seh geing ist. Und sie bieten noch einen weiteen goßen Voteil. Da wi sie aus so genannten D-Aminosäuen zusammengesetzt haben eine Fom von Poteinbausteinen, die natülicheweise nicht vokommt, steht nicht zu befüchten, dass sie im Oganismus abgebaut und unwiksam gemacht weden. Eine zentale Fage bleibt alledings zu kläen: Sind unsee Wikstoffe in de Lage, vom Dam ins Gehin zu gelangen? Falls nicht, könnte das zum limitieenden Fakto eine sonst schlüssigen Stategie weden. Bis diese ode eine andee neue Theapie etabliet ist, weden Medizine wohl weitehin auf beeits zugelassene Wikstoffe setzen etwa Donepezilhydochloid, Galantamin und Rivastigmin, die den Neuotansmitte Acetylcholin schützen, ode auf den Rezeptoblocke Memantine. Sie bingen zwa keine Heilung, können abe doch die Kommunikation zwischen den Nevenzellen übe einen gewissen Zeitaum untestützen und damit zumindest das Fotscheiten de Kankheit etwas hinauszögen und helfen, die Lebensqualität de Betoffenen länge zu ehalten. l Venon Ingam ist Pofesso fü Biologie am Massachusetts Institute of Technology, Cambidge, USA. Ameican Scientist Magazine ( Liteatutipps Blanchad. B. J. et al.: Mechanism of Membane Depolaization Caused by the Alzheime Abeta1-42 Peptide. Biochemical and Biophysical Reseach Communications 293(4), 2002, S Blanchad, B. J. et al.: Efficient Revesal of Alzheime s Disease Fibil Fomation and Elimination of Neuotoxicity by a Small Molecule. In: PNAS 101(40), 2004, S Bandt, R., Hanse, H.: Kahlschlag im Gehin. In: Gehin&Geist 3/2003, S Füsgen, I., Fölich, L. (Hg.): Innovative Theapieansätze in welche Richtung geht die Alzheime-Theapie? 14. Wokshop»Zukunfsfoum Demenz«, Dokumentationsband 10, 2004; zu bestellen unte: 24 GEHIRN&GEIST 7-8/2005

8 Fz_Anz_Pid_173_243_4c.qxd :00 Seite 1 Jetzt abonnieen und von topaktuellen Infomationen pofitieen Die Zeitschift fü Efahungsaustausch und Diskussion Ein Thema, viele Pespektiven Jedes Heft mit einem aktuellen Themenschwepunkt Aus Sicht unteschiedliche Theapieichtungen und Beufsguppen Psychoanalyse, Systemische Theapie, Vehaltenstheapie und jetzt neu: Humanistische Theapien Dagestellt anhand ausfühliche Einzelfälle Die Themen: Heft 1/2000 Heft 2/2000 Heft 3/2000 Heft 4/2000 Heft 1/2001 Heft 2/2001 Heft 3/2001 Heft 4/2001 Heft 1/2002 Heft 2/2002 Heft 3/2002 Heft 4/2002 Heft 1/2003 Heft 2/2003 Heft 3/2003 Heft 4/2003 Heft 1/2004 Heft 2/2004 Heft 3/2004 Heft 4/2004 Heft 1/2005 Heft 2/2005 Heft 3/2005 Heft 4/2005 Posttaumatische Belastungsstöungen Paatheapie Panik Bodeline Stöungen Guppentheapie Bulimie Sexuelle Stöungen Depessionen Chonische somatische Ekankungen Gefühle Psychosen Adoleszenz Soziale Ängste Sucht Zwangsstöungen Kisenintevention Anoexie Täte Nazissmus Theapeutische Beziehung Schmez Genzen und Heausfodeungen Psychotheapie in de Psychiatie Phobien Inklusive Online-Zugang* Recheche im Volltext *gilt nu fü das pesönliche Abonnement Ja, ich abonniee die Zeitschift PiD Psychotheapie im Dialog ab Sie escheint 4mal im Jah. Die Hefte ehalte ich diekt vom Velag. Die Beechnung efolgt jählich übe die Buchhandlung Thieme & Fohbeg GmbH, Tempelhofe Weg 11-12, Belin. Geschäftsfühung: E. Staßmei. Peis ,- Peis 2005 fü Äzte und Psychologen in psychotheap. Aus- und Weitebildung 62,- Peis Einzelhefte: 29,90 Peisangaben inkl. MwSt. zzgl. Vesandkosten. (Inland 8,80; Auslandspeise auf Anfage). De laufende Jahgang wid anteilig beechnet. Das Abonnement läuft nach Bestelleingang mindestens ein Jah und kann anschließend jedezeit mit deimonatige Fist zum Jahesende gekündigt weden. Datum/Unteschift Vetauensgaantie: Ich kann diese Bestellung innehalb von 14 Tagen (Poststempel) duch eine schiftliche Mitteilung an die Geog Thieme Velag KG wideufen. Name, Voname Staße/Postfach PLZ, Ot Beuf, beufliche Stellung Telefon/Fax e- mail V 355 Anschift: pivat dienstlich Tätigkeitsot: Paxis Klinik Peisändeungen und Itüme vobehalten. -Peise gültig in Deutschland. FAX / 89 Geog Thieme Velag KG, Rüdigest. 14, Stuttgat Sitz- u. Handelsegiste Stuttgat, HRA phg: A. Hauff