Dementielle Erkankungen Thomas Münte
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- Karlheinz Ursler
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1 Dementielle Erkankungen Thomas Münte 1
2 Altersstruktur der Weltbevölkerung 1997 oben 2025 unten Anteil der über 65 jährigen Zunahme von Alterserkrankungen um 400 % Demenz nach DSM-IV Gedächtnis Aphasie Apraxie Agnosie Exekutive Soziale Kompetenz obligat >1 Bereich obligat Dauer: > 6 Monate 2
3 3
4 4
5 Eschweiler et al. (2010) 5
6 Verlauf der ADLs Neurokognitive Retrogenesis 6
7 Alzheimer Demenz Vaskuläre Demenz Lewy-Körperchen Demenz Kognitiver Status Zeit 7
8 Alois Alzheimer beschreibt 1907 histopathologisch die Eigenschaften der Alzheimer-Erkrankung Mit Carmin gefärbte Plaques in der Hirnrinde (Redlich, 1898) 8
9 Mit Carmin gefärbte Plaques in der Hirnrinde in stärkerer Vergrößerung (Redlich, 1898) Fibrillenbilder bei der Alzheimer-Erkrankung (Kraepelin, 1910) 9
10 Plaque, Alzheimer Erkrankung 10
11 11
12 ß-Amyloidfragment: Aß1-42 Korrelat der sog. Alzheimer-Plaque Struktur Tangles, Alzheimer Erkrankung 12
13 destabilisierter Mikrotubulus phospho-tau Neurofibrilläre Bündel Alzheimer-Demenz: Pathophysiologie-Modell Aggregation 13
14 Balance Exzitotoxizität / Neuroprotektion Glutamat Calcium APP Interleukin IL1ß... FGF NGF Interleukin IL6 Calbindin... 14
15 Mutationen von APP Bisher ca. > 10 Mutationen bekannt 15
16 Struktur von Presenilin-1 Bisher ca. 50 Mutationen bekannt 16
17 Rolle von Apo-E Menschen mit dem -4 Allel haben eine höhere Chance, an Alzheimer zu erkranken. Sie erkranken auch früher. USA: kommerzielle Bestimmung von Apo-E Allelen aus dem Nasensekret. Wird in Deutschland nicht empfohlen. 17
18 Pathophysiologie: Maus-Modelle phospho-tau Amyloidplaque Neurofibrilläre Bündel Zellnekrosen Jaworski et al,
19 Demenzdiagnostik: Anamnese klinische Untersuchung neuropsychologische Testung elektrophysiologische Untersuchung bildgebende Verfahren (MRT, PET, SPECT) Labordiagnostik: Blut-Serum Liquor cerebrospinalis Urin Haare Demenzdiagnostik: Anamnese klinische Untersuchung neuropsychologische Testung elektrophysiologische Untersuchung bildgebende Verfahren (MRT, PET, SPECT) Labordiagnostik: Blut-Serum Liquor cerebrospinalis Urin Haare 19
20 Demenzdiagnostik: Anamnese klinische Untersuchung neuropsychologische Testung elektrophysiologische Untersuchung bildgebende Verfahren (MRT, PET, SPECT) Labordiagnostik: Blut-Serum Liquor cerebrospinalis Urin Haare S3 Leitlinien Demenz 20
21 CERAD NP Testbatterie Hund, Katze, Maus MMST Königin, Hütte, Stange Pantoffel, Königin, Fünf Barth et al. (2005) Seife, Suppe, Soße Sensitivität 93,2 % Spezifität 90,4 % Ehrensperger et al. (2010) 21
22 Walking and Talking: Dual Task Della Sala et al u
23 Alzheimer, Kernspintomographie, Atrophie, 73 Jahre alte Frau Alzheimer, Kernspintomographie, Atrophie, 73 Jahre alte Frau 23
24 Alzheimer, Kernspintomographie, Atrophie, 73 Jahre alte Frau Alzheimer, Kernspintomographie, Atrophie, 73 Jahre alte Frau 24
25 Alzheimer Alzheimer, SPECT, kortikale Stoffwechselreduktion, 73 Jahre alte Frau Alzheimer Alzheimer, SPECT und Kernspintomographie überlagert, kortikale Stoffwechselreduktion, 73 Jahre alte Frau 25
26 Huppertz et al. (in progress) Huppertz et al. (in progress) 26
27 Verlauf eines Patienten mit Primär-Progressiver Aphasie über ein Jahr Huppertz et al. (in progress) 27
28 Destruktionsmarker im Liquor ß-Amyloid 1-42 Tau CSF concentration (pg/ml) CSF concentration (pg/ml) Control AD 0 Control AD Befundung von Messwerten: Beispiel Alzheimer-Demenz Aß1-42 (pg/ml) Bereich physiologischer Werte htau vs. Abeta[1-42] Bereich typischer AD Werte, für zusätzliche Spezifität siehe ATI / P-tau - Diagramm Tau (pg/ml) htau [ pg/ ml] ist der htau Wer t über der Detekti ons-gr enze von 1200 pg/ ml könnte Cr euzf el d-jakob Er kr ankung i n Betr acht gezogen wer den (Otto, 1997; Kapaki, 2001) P-tau vs. ATI ATI= Aß(1-42)/Tau-Index A B C phospho-tau P- t [(pg/ml) ml] 28
29 normal VERSCHLECHTERUNG max. Stimmung Kognition funktionelle Unabhängigkeit Verhalten Motor ZEIT 29
30 Gedächtnis -symptome 3 Jahre Heimunterbringung Frühdiagnose 3-6 Jahre Unbehandelter Verlauf des M. Alzheimer 3 Jahre Tod THEODOR MEYNERT ( ) 30
31 Acetylcholinprojektionsbahnen Neokortex frontal Amygdala Hippokampus Nucleus basalis Meynert ACETYLCHOLIN 31
32 ACETYLCHOLINPRODUKTION Glukose CAT CAT=Cholinacetyltransferase Cholin ACh ACh ACETYLCHOLINREZEPTOREN präsynaptischer M2 Rezeptor M1 Rezeptor M2 MX N 32
33 ACETYLCHOLINABBAU AChE AChE AChE AChE Wirkungsweise von ACheE Hemmern 33
34 Donepezil selektiver, reversibler Inhibitor der Cholinesterase Donepezil selektiver, reversibler Inhibitor der Cholinesterase AChE BuChE Donepezil 34
35 Donepezil Handelsname Aricept Einführung 1996 (Firmen Esai, Pfizer) Höhere Affinität zur ACHE Verhältnis ACHE:BCHE = 1252:1 Wahrscheinlich verantwortlich für die niedrige Inzidenz cholinerger NW Donepezil Vorteil einmalige Gabe pro Tag Dosis 5-10 mg zur Nacht Bei abruptem Absetzen sind Agitation und Verwirrtheit beschrieben 35
36 Donepezil UAW Abruchrate Arizept 10mg % 9-18 % Arizept 5 mg % 4-9 % Placebo % 1-10 % Donepezil unerwünschte Wirkungen Übelkeit Diarrhoe Erbrechen Gewichtsabnahme Schwindel Verwirrtheit Schlaflosigkeit Müdigkeit 36
37 Galantamin selektiver, reversibler Inhibitor der Cholinesterase außerdem Modulation nikotinergen Rezeptors Rivastigmin selektiver, pseudoirreversibler Inhibitor der Cholinesterase 37
38 Frühdiagnose Behandlung mit AChE-Hemmern Beste Patienten Frühdiagnose Behandlung mit AChE-Hemmern Typische Patienten 38
39 Frühdiagnose Behandlung mit AChE-Hemmern Palliative Antwort Glutamaterge Neurotransmission bei Alzheimer Glutamat 70 % der exzitatorischen Synapsen 2 Rezeptorklassen Metabotrop (über G-Proteine) Ionenkanäle AMPA, Kainat = Natriumkanäle NMDA = Kalzium (+Natrium) Kanal 39
40 40
41 Struktur von Memantin Memantin Selektiver NMDA Antagonist Zeigt in verschiedenen Modellen mit glutamaterger Überstimulation eine neuroprotektive Wirkung 41
42 Neuroprotektion Memantin blockiert die Synapsentransmission nicht (im Gegensatz zu dem hochaffinen Antagonisten MK
43 43
44 44
45 45
46 ARNOLD PICK ( ) 46
47 Kortikale Pathologie des Morbus Pick mit zahlreichen argyrophilen (silberliebenden!) PICK Körperchen, die meist rund oder oval, manchmal flammenförmig sind. 47
48 Frontale Atrophie beim M. Pick im pathologischen Präparat Kortikale Atrophie beim Morbus Pick, Kernspintomographie, T2-gewichtet 48
49 Kortikale Atrophie beim Morbus Pick, Kernspintomographie, T1-gewichtet Lund-Manchester-Kriterien für frontotemporale Demenz Kernsymptome Schleichender Beginn und langsame Progredienz Veränderungen von Persönlichkeit und Verhalten Früher Verlust der Krankheitseinsicht und Selbstkontrolle Früher Verlust der Urteilsfähigkeit Frühe Zeichen der Enthemmung (Aggressivität, Rastlosigkeit, unangemessene Witzeleien, ungebremste Sexualität) Ablenkbarkeit und Impulsivität Psychische Rigidität Stereotypes, perseverierendes Verhalten Hyperoralität (verändertes Essverhalten, Bulimie, exzessives Rauchen, Alkoholismus) Utilisationsverhalten (ungebremste, automatische Benutzung aller erreichbaren Gegenstände) 49
50 Lund-Manchester-Kriterien für frontotemporale Demenz Affektive Symptomatik Emotionale Stumpfheit und Desinteresse,Verlust der Empathie Angst, Depression Emotionale Labilität, exzessive Sentimentalität Bizarre Hypochondrie, überwertige Ideen Amimie, Aspontaneität Störungen der Sprache Zunehmende Sprachverarmung Stereotype Phrasen, Palilalie, Echolalie, später Mutismus Vergleichsweise gut erhaltene räumliche Orientierung und praktische Fähigkeiten Lund-Manchester-Kriterien für frontotemporale Demenz Körperlich-neurologische Symptome Bereits im Frühstadium Primitivreflexe Frühe Inkontinenz Erst spät Akinese, Rigidität, Tremor Niedriger bzw. labiler Blutdruck Untersuchungsbefunde Normales EEG trotz manifester Demenz In der zerebralen Bildgebung (funktionell und/ oder strukturell) überwiegend frontale und/oder anterior temporale Veränderungen Auffällige Neuropsychologie (schwere Defizite bei Frontallappentests bei fehlender Amnesie oder Aphasie) 50
51 Topographische Verteilung der Atrophien bei verschiedenen Formen des Pick-Komplexes 51
52 52
53 Laboruntersuchungen: sekundäre vs. primäre Demenzformen metabolisch: hepatisch (Transaminasen, Ammoniak, Bilirubin) renal (Kreatinin, Elektrolyte) BZ, HbA1c, Vit. B1, B12, Folat, Kupfer, Coeruloplasmin endokrin: TSH, TPO, TRAK; ACTH, Cortisol PTH, Calcium, Phosphat toxisch: Blei, Wismut, Quecksilber, Drogen entzündlich-immunologisch: Blutbild, CRP, Elektrophorese, Auto-AK, paraneopl. AK, Lues/Borrelien/HIV-AK Liquordiagnostik degenerativ: Liquor (z.b. Tau, Phospho-Tau, Amyloidfragmente, Protein , ) 53
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