Inspektionen bei biomedizinischen Arzneimitteln

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1 Inspektionen bei biomedizinischen Arzneimitteln ZKS Kolloquium Heike von Treichel Paul-Ehrlich-Institut Köln, 07. Oktober 2014

2 Agenda Das Paul-Ehrlich-Institut Rahmenbedingungen für Inspektionen Inspektionsarten des PEI Inspektionen zur Qualität GCP-Inspektionen PhV-Inspektionen Typen von Vigilanzinspektionen Aufbau und Organisation von PhV-Inspektionen Vor- und Nachbereitung von PhV-Inspektionen 2

4 Bundesministerium für Gesundheit Gesetz über die Errichtung eines Bundesamtes für Sera und Impfstoffe vom Artikel 1: Unter der Bezeichnung Paul-Ehrlich-Institut wird ein Bundesamt für Sera und Impfstoffe als selbständige Bundesoberbehörde errichtet. Es untersteht dem Bundesminister für Gesundheit. Hermann Gröhe Bundesminister für Gesundheit Mit der 15. AMG- Novelle in 2009 neuer Name: Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel 4

5 Das Paul-Ehrlich-Institut Das Paul-Ehrlich-Institut hat seinen Sitz in Langen, ca. 15km südlich von Frankfurt/Main 5

6 Nationale und Internationale Einbindung Bundesministerium für Gesundheit PEI BfArM BzgA DIMDI RKI Paul-Ehrlich- Institut Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung Deutsches Institut für medizinische Dokumentation und Information Robert Koch- Institut EMA Europäische Arzneimittelagentur CHMP CVMP Ausschuss für humane Arzneimittel Ausschuss für Tierarzneimittel 6

7 German Federal System - Agencies (Human Medicinal Products) Paul-Ehrlich-Institut Federal Institute for Medicinal Products and Medical Devices Medicinal products (human drugs) Medical devices Narcotics 7 Federal Institute for Vaccines and Biomedicines Vaccines - human and veterinary Sera Monoclonal antibodies and immunoglobulins Blood and blood products Test and therapy allergens Tissues and tissue preparations Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs)

8 Aufgaben Zulassung (und Genehmigung) von Arzneimitteln für den Menschen (AMG) Impfstoffe Antikörper enthaltende Arzneimittel Allergene für Therapie und Diagnostik Blut und Blutprodukte fitfacts.de Gewebezubereitungen ATMP (Advanced Therapie Medicinal Products) Zulassung von Arzneimitteln für Tiere (TierGesG) Impfstoffe, Sera, Immunmodulatoren und Tuberkuline 8

9 Aufgaben Genehmigung klinischer Prüfungen (GCP-Richtlinie) Sicherheit für Probanden in klinischen Prüfungen Überwachung der Einhaltung wissenschaftlicher und ethischer Standards Wissenschaftliche Beratung / Scientific Advice Expertise des PEI bei der Neuentwicklung von Arzneimitteln Innovationsbüro Beratung bei der Entwicklung, Prüfung, Zulassung von ATMP 9

10 Aufgaben Inspektionen Mitwirken bei Erteilung der Herstellungserlaubnis (Bundesländer) im Rahmen der Zulassung im Rahmen der Überwachung Chargenprüfung Arzneimittelsicherheit Datenerhebung / Spontanerfassung und Bewertung Ergreifen von Maßnahmen: Auflagen, Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Zulassung bzw. Chargenfreigabe 10

12 Rahmenbedingungen für Inspektionen Was ist eine Inspektion? Überprüfung vor Ort Besichtigung der Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten Verlangen von Auskünften Einsehen von Unterlagen 12

13 13

14 Überblick über die Inspektionsarten Inspektions - Fokus Zentrale Zulassungsverfahren (Klinische Prüfungen, Pharmakovigilanz, Zertifizierung von PMFs) Nationale Zulassungsverfahren Genehmigung klinischer Prüfungen Pharmakovigilanz Systeme Rechtliche Grundlage EG-Verordnung 726/ (5), (8) AMG 9 (5),15 GCP- V 62 (6) AMG 14

15 Überblick über die Inspektionsarten Inspektionen unter Federführung der Landesbehörden Inspektions - Fokus GMP - Inspektionen im zentralen Zulassungsverfahren Rechtliche Grundlage EG-Verordnung 726/2004 Erteilung einer Herstellungserlaubnis (GMP-Inspek) 13 (4) AMG Erteilung von Einfuhrerlaubnissen und Zertifikaten (Drittlandinspektionen) (GMP - Inspektionen ) 72, 72a, 72b AMG Routine Inspektionen alle 2 Jahre GCP-Inspektionen laufender oder abgeschl. klinischer Prüfungen Erlaubnis für die Gewinnung von Gewebe & die Beoder Verarbeitung, Konservierung, Lagerung, Prüfung oder das Inverkehrbringen von Gewebe oder Gewebezubereitungen 64 (3) AMG 15 GCP-V 20b,c (1) AMG 15

17 Inspektionsarten des PEI Inspektionen von biomedizinischen Arzneimitteln Qualitäts- Inspektionen Plasma zur Fraktionierung Biomedizinische Arzneimittel GCP-Inspektionen Genehmigung von Klinischen Studien Marketing Authorisation Application PhV-Inspektionen Routine Inspektionen getriggerte Inspektionen 17

19 Inspektionen zur Qualität Plasma zur Fraktionierung aus menschlichem Blut gewonnen (Apherese oder Vollblut) Ausgangsstoff für die Herstellung essentieller Arzneimittel: Gerinnungsfaktoren gegen Blutungskrankheiten Immunglobuline gegen Immundefekterkrankungen Albumin gegen Eiweißmangel 19

20 Inspektionen zur Qualität Qualitätsanforderungen sehr hoch aufgrund des Blutskandals in den 1980er Jahren erhöhte Anzahl an HIV-Infektionen unter Hämophilen durch aus HIV- kontaminiertem Blut hergestellte Gerinnungsfaktoren Anzahl an HIV-Infektionen unter Hämophilen Land Anzahl Hämophile Davon HIV-infiziert Frankreich ca (~ 54%) Deutschland ca (~ 43%) Großbritannien ca ca (~ 20%) USA ca ca (~ 50%) Kanada (~ 27%) Japan ca ca (~ 40%) 20 Quelle: Wikipedia

21 Inspektionen zur Qualität 21

22 Inspektionen zur Qualität Verschiedene Arten des Imports aus Drittstaaten: Zur Herstellung von Arzneimitteln für den EU Markt hauptsächlich aus den USA Als Teil sogenannter Third Country Contract Fractionation Programme z. B. aus dem Iran 3rd country A plasma D or EU fractionation medicinal product medicinal product 3rd country B 22

23 Inspektionen zur Qualität Was ist ein PMF? Plasma Master File Zusammenstellung aller relevanten wissenschaftlichen Daten zur Qualität und Sicherheit von humanem Plasma, welches bei der Herstellung von Arzneimitteln, Medizinprodukten oder klinischen Prüfpräparaten zum Einsatz kommt Plasma zur Fraktionierung Umfasst alle Aspekte des verwendeten Plasmas von der Spende bis zum Plasmapool Eigenständiges Dokument, kann bei der Zulassung eingesetzt werden Zentralisiertes EU-Zertifizierungsverfahren, von der EMA gesteuert 23

24 Inspektionen zur Qualität PMF-Dokumentation enthält alle wesentlichen Informationen zum Ausgangsstoff Plasma, einschließlich des Plasmapools, z.b.: Spendezentren (Adressen, Inspektionsstatus, Auditstatus, etc.) Spenderauswahl Epidemiologie Testung der Spenden bzw. des ersten homogenen Pools (Verfahren, Validierung, Labore) Rückverfolgbarkeit (Spende Produkt bzw. Produkt Spende) Lagerung und Transport 24

25 Inspektionen zur Qualität Vorgeschrieben sind Inspektionen der Spendezentren Labore Lager Transportfirmen Koordination durch die EMA PEI ist maßgeblich an diesen Inspektionen beteiligt 25

26 Inspektionen zur Qualität Organisation/Struktur Qualitätsmanagement, Verantwortlichkeiten, etc. erptraining9.com Personal Qualifikation, Training, Hygiene, etc. ovv-gmbh.de Räumlichkeiten Screening, Processing, Freezers etc., Flow of donor and donation Spenderauswahl basierend auf EU Requirements Medical history, Infektionen, Hämoglobin Werte, Protein Werte, Blutdruck, etc. plasmacentersphoenix.com 26

27 Inspektionen zur Qualität Apherese Prozedur, Handhabe des Materials und Equipment, etc. Probenzug Prozedur, Handhabe des Materials, etc. Freezing of plasma Validierung und Handling (core temperature von -25 C innerhalb 12 h) Freigabe des Plasmas Test Resultate (HIV, HCV, HBV), Einfrierprozess,Lagerung, etc. 27

29 GCP-Inspektionen Routine Inspektionen Nach festgelegtem Auswahlverfahren: Risiko-basierter Ansatz Phase der klinischen Prüfungen Prüfsubstanz / Art der Anwendung Patientenkollektiv / Indikation Aktivität der Einrichtung / des Sponsors Inspektionshistorie 29

30 GCP-Inspektionen Anlassbezogene Inspektionen Mögliche Auslöser einer Inspektion Rückmeldung des Bewertungsteams über Inkonsistenzen / Unklarheiten im Dossier Mangelhaftes Dossier Informationen aus früheren Verfahren / Inspektionen Information von anderen Behörden Anonymer Hinweis 30

31 GCP-Inspektionen Was wird vor Ort überprüft? Prozess der Patienteninformation und Einverständniserklärung Meldungen schwerwiegender Nebenwirkungen Dokumentation zum Prüfmedikament: Eingang, Verabreichung, Lagerung Monitoring der Studie Einhaltung regulatorischer Anforderungen: Ethikkommission / Behörden 31

32 GCP-Inspektionen EMA GCP Inspektionen Leitung bzw. Begleitung von EMA - Inspektionen im Rahmen von zentralen Zulassungsverfahren Routine Inspektionen werden immer häufiger durch die EMA ausgelöst FG wird immer angefragt, wenn das PEI Rapporteur bzw. Co- Rapporteur Inspektionsleitung immer wenn inspizierte Einrichtung Sponsor / Prüfzentrum in Deutschland 32

33 GCP-Inspektionen Nationale GCP Inspektionen Leitung von Inspektionen im Genehmigungsverfahren gemäß 9 GCP-V Leitung von Inspektionen im Zulassungsverfahren gemäß 25 AMG Beteiligung gemäß 64 Abs. 2 Satz 3 und Abs. 3 AMG bei der Überwachung laufender klinischer Prüfungen 33

34 GCP-Inspektionen Die inspizierte Einrichtung Prüfstelle: Prüfarzt und Studienteam Herstellungseinrichtung (GMP-Inpskektion der Landesbehörden zum Prüfpräparat) Einrichtungen des Sponsors Einrichtungen, an die der Sponsor Aufgaben delegiert hat, z. B. Auftragsforschungsinstitute (CROs) Beteiligte Labore, sonstige Einrichtungen 34

35 GCP-Inspektionen Inspektionsinhalte Personal und Organisation der Einrichtung Qualitätsmanagementsystem, Qualifikation / Schulung Prozess der Patientenaufklärung / -einwilligung Abgleich Patientenakten / CRF / Zulassungsdossier Handhabung / Dokumentation zur Prüfmedikation Meldung von SAEs / SUSARs Einhaltung des Prüfplans und gesetzl./regulatorischer Vorgaben Auswertung der erhobenen Daten Trial Master File / Prüfarztordner 35

36 GCP-Inspektionen Häufige Mängel: Delegation von Aufgaben ohne Überprüfung der Qualifikation Personelle Ausstattung nicht ausreichend GCP / studienspezifisches Training nicht ausreichend Keine Auswahlkriterien für externe Einrichtungen festgelegt, unzureichende Verträge Data Monitoring Committee: nicht unabhängig, keine Vorgaben zu Beratung / Entscheidung, unvollständige Dokumentation Essentielle Dokumente fehlen Vorgaben zum TMF / ISF nicht studienspezifisch angepasst 36

37 GCP-Inspektionen Nachbereitung von Inspektionen: GCP-Inspektionsbericht an: Inspizierte Einrichtung Sponsor oder dessen gesetzlichen Vertreter Sämtliche festgestellte Mängel werden referenziert und nach ihrem Schweregrad bewertet Aufforderung zu einer schriftlichen Stellungnahme von festgestellten Mängeln und Einräumung von Fristen zur Beseitigung 37

38 GCP-Inspektionen Weitere Nachbereitung von Inspektionen: Unterrichtung von anderen Behörden (Länderbehörden), Ethik- Kommission zur Nachverfolgung Ggf. Nachinspektion Ggf. Anordnung der Unterbrechung der klinischen Prüfung Ggf. Strafanzeige bei der Staatsanwaltschaft Erfassung der Inspektionsdaten in der EudraCT-Datenbank 38

40 Was ist Pharmakovigilanz Laufende und systematische Überwachung der Sicherheit von Arzneimitteln, um unerwünschte Wirkungen zu entdecken, zu beurteilen und zu verstehen, um entsprechende Maßnahmen zur Risikominimierung ergreifen zu können Leitung von EMA Inspektionen bei zentralen Zulassungen, wenn die Stammdokumentation in Deutschland geführt wird Leitung von nationalen Inspektionen (auch mit BfArM) 40

41 Was ist Pharmakovigilanz Welche Zulassungsinhaber werden inspiziert? Große, mittelständische und kleine Pharmaunternehmen (z. B. Impfstoffhersteller, Blutprodukte, mono- und polyklonale Antikörper) Allergenhersteller Parallelimporteure Uni-Institute f. Transfusionsmedizin, private & kommerzielle Blutspendedienste Zukünftig: Tierimpfstoffhersteller 41

42 Pharmakovigilanz Rechtliches RL 2001/83 EG Titel XI Überwachung und Sanktionen, Art. 111 [(1g),d)] Die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats überzeugt sich in Zusammenarbeit mit der Agentur von der Einhaltung der gesetzlichen Bestimmungen über Arzneimittel durch erforderlichenfalls unangemeldete Inspektionen (...). Die Inspektionen werden von Bediensteten der zuständigen Behörde durchgeführt; diese Bediensteten müssen befugt sein, ( ) d) die Räumlichkeiten, Aufzeichnungen, Unterlagen und die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen oder aller Unternehmen, die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen mit den in Titel IX beschriebenen Tätigkeiten beauftragt wurden, zu inspizieren. 42

43 Rechtliches AMG 62(6) Organisation des Pharmakovigilanz-Systems der zuständigen Bundesoberbehörde Die zuständige Bundesoberbehörde kann in Betrieben und Einrichtungen, die Arzneimittel herstellen oder in den Verkehr bringen oder klinisch prüfen, die Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken und die Koordinierung notwendiger Maßnahmen überprüfen. Zu diesem Zweck können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten, Unterlagen einsehen sowie Auskünfte verlangen. 43

44 Rechtliche Rahmenbedingungen AMG 63a(1) Stufenplanbeauftragter Wer als pharmazeutischer Unternehmer Fertigarzneimittel ( ) in den Verkehr bringt, hat eine ( ) qualifizierte Person mit der erforderlichen Sachkenntnis und der zur Ausübung ihrer Tätigkeit erforderlichen Zuverlässigkeit (Stufenplanbeauftragter) zu beauftragen, ein Pharmakovigilanzsystem einzurichten, zu führen und bekannt gewordene Meldungen über Arzneimittelrisiken zu sammeln, zu bewerten und die notwendigen Maßnahmen zu koordinieren. 44

45 Rechtliche Rahmenbedingungen AMWHV 19 Beanstandungen und Rückruf (1) Der ( ) Stufenplanbeauftragte ist dafür verantwortlich, dass alle bekannt gewordenen Meldungen über Arzneimittelrisiken ( ) gesammelt ( )und systematisch aufgezeichnet werden. ( ) Die notwendigen Maßnahmen sind zu koordinieren ( ) insbesondere, wenn es sich um ein Qualitätsproblem handeln könnte. Die Wirksamkeit der Verfahren ist regelmäßig zu überprüfen. (2) Der ( ) Stufenplanbeauftragte hat die zuständige Behörde über jeden Mangel, der zu einem Rückruf oder zu einer ungewöhnlichen Einschränkung des Vertriebs führen könnte, unverzüglich zu unterrichten ( ). Darüber hinaus ist die Behörde auch über jeden Verdacht einer Arzneimittel- oder Wirkstofffälschung unverzüglich zu unterrichten ( ). 45

47 Typen von Vigilanzinspektionen Pharmakovigilanz der Klassiker bei zentral zugelassenen Produkten (CAP) 4-Jahres- Rhythmus durch Inspektionsprogramm der EMA bei national oder dezentral zugelassenen Produkten risikobasierter Ansatz mit 1-Jahresplanung durch die PEI- Inspektoren zusammen mit Assessoren aus der Abteilung S Sicherheit von Arzneimitteln und Medizinprodukten anschließend auch in Abstimmung mit BfArM Häufig Routine-System-Inspektion oder getriggerte Systeminspektion mit Fokus auf ein spezielles Produkt 47

48 Typen von Vigilanzinspektionen Hämovigilanz der Spezielle AMG 63i (6) Definition schwerwiegender Zwischenfall Jedes unerwünschte Ereignis im Zusammenhang mit der (..) Abgabe von Geweben oder Blutzubereitungen,. Beispiel: Auslieferung von fehletikettierten Produkten, wiederholtes Auftreten von inkompletten Schweißnähten, etc. (7) Definition schwerwiegende unerwünschte Reaktion eine unbeabsichtigte Reaktion, einschließlich einer übertragbaren Krankheit, beim Spender oder Empfänger im Zusammenhang (...) mit Gewebe oder Blut oder der Übertragung ( ). Beispiel: hämolytische Transfusionsreaktion, allergische Transfusionsreaktion, transfusionsbedingte bakterielle oder virale Infektionen 48

49 Typen von Vigilanzinspektionen crystalcoldstorage.com labo.de blog.westpalmhospital.com Spende Verarbeitung Testung Lager/ Transport Rückverfolgung!! Konserve Fraktionierung Patient Fertigarzneimittel 49

50 Typen von Vigilanzinspektionen Gewebe-Vigilanz der Seltene Bei Gewebezubereitungen gelten Meldeverpflichtungen nach 63i AMG und somit auch schwerwiegende Zwischenfälle damit vergleichbar mit den Meldeverpflichtungen bei Blutprodukten Abgrenzung in anderen europäischen Ländern zum Teil anders als in Deutschland Gewebezubereitung oder Medizinprodukte Auch die Meldeverpflichtungen in anderen europäischen Ländern sind zum Teil sehr heterogen 50

51 Typen von Vigilanzinspektionen 51

52 Typen von Vigilanzinspektionen Veterinär-Vigilanz der Neue PEI zuständig bei Tierimpfstoffen und immunologische Tierarzneimitteln Nationale Vet-Vigilanz-Inspektionen werden ab 01. Mai 2014 möglich durch in Kraft treten des Gesetzes zur Vorbeugung vor und Bekämpfung von Tierseuchen (Tiergesundheitsgesetz TierGesG) Viel größere Spezienbreite Fallmeldungen dadurch auch als Populationsmeldung Fallmeldungen durch menschliche Exposition, oder auch durch Arzneimittel für Menschen angewendet am Tier 52

54 Aufbau und Organisation von Inspektionen Aufbau und Ablauf einer Routine-System Inspektion Eröffnungsgespräch Vorstellung der Teilnehmer - Inspektionsteam / Vertreter Firma, Überblick über die Inspektion (gesetzliche Grundlagen, Gegenstand/Verfahren, Zeitplan) Agenda der Inspektion Diskussion des Zeitplans und der Verfügbarkeit der verantwortlichen Personen Verfügbarkeit der Dokumente vor Ort (Übersicht) Überblick über die Firma Generelle Informationen über die Firma, Überblick über das Pharmakovigilanzsystem (national und global), Überblick über Verantwortlichkeiten und Verbindungen zwischen den beteiligten Abteilungen 54

55 Aufbau und Organisation von Inspektionen Stufenplanbeauftragter Überblick über Verantwortlichkeiten, Aufgaben, Qualifikation/Training des Stufenplanbeauftragten, Meldungen, Interaktionen und Schnittstellen Meldesystem Pharmakovigilanz/Schnittstelle zu Qualität Prozesse und Verfahren zur Registrierung, Meldung, Überprüfung, Dateneingabe, Bewertung und Kontrolle der zeitlichen Abfolge für die Meldungen von UAW, Weiterleitung an die Behörden, Follow-Up von Erstmeldungen 55

56 Aufbau und Organisation von Inspektionen Signaldetektion und evaluierung Zuständigkeiten und Verfahren für die Bewertung und die Koordinierung von Maßnahmen; Vorstellung eines ausgewählten Fallbeispiels Risikomanagement & Kommunikation von Arzneimittelrisiken Untersuchung von Risikosignalen, Timelines, Kommunikation mit Behörden Personal und Fortbildung Überblick über die Struktur des Fortbildungssystems der Firma und die Einarbeitung neuer Mitarbeiter 56

57 Aufbau und Organisation von Inspektionen Datenbanken Zugriffsrechte, Nachfrage- und Meldetools, Validierung, Change Control, Disaster Recovery Klinische Studien Überblick über laufende klinische Studien, Dateneingabe, Bewertung und Kontrolle der zeitlichen Abfolge für die Meldung von SUSARs, Weiterleitung an Behörden, Follow-up von Erstmeldungen, Erstellung von Annual Safety Reports, Signalbewertung Literaturrecherche Nationale und internationale Literaturrecherche 57

58 Aufbau und Organisation von Inspektionen Archivierung Archivierung von Dokumenten und Rundgang Qualitätsmanagement Qualitätssicherung und Auditierung Schnittstellen zu Qualitätsmängeln/GMP Kommunikation mit Lizenzpartnern, RAS Meldungen, Umgang mit Arzneimittelfälschungen, PTCs Interne Besprechung des Inspektionsteams Abschlussbesprechung 58

59 Aufbau und Organisation von Inspektionen Klassifizierung der Mängel ( Findings ) Kritischer Mangel: Ein Mangel im Pharmakovigilanz-System, Praktiken oder Abläufen, der die Rechte, die Sicherheit oder das Wohlbefinden der Patienten beeinträchtigt oder ein potenzielles Risiko für die öffentliche Gesundheit oder eine schwerwiegende Verletzung geltenden Rechts darstellt. Schwerwiegender Mangel: Ein Mangel im Pharmakovigilanz-System, Praktiken oder Abläufen, der die Rechte, die Sicherheit oder das Wohlbefinden der Patienten beeinträchtigen kann oder ein potenzielles Risiko für die öffentliche Gesundheit oder eine Verletzung geltenden Rechts darstellen kann. Sonstiger Mangel: Ein Mangel im Pharmakovigilanz-System, Praktiken oder Abläufen, von dem nicht zu erwarten ist, dass er die Rechte, die Sicherheit oder das Wohlbefinden der Patienten beeinträchtigt. 59

61 Vorbereitung Ankündigungsschreiben ca. 6-8 Wochen vor dem geplanten Inspektionsdatum gesetzliche Grundlage Datum der Inspektion (Dauer: 2-3 Tage) Inspektions-Team: Inspektoren, Assessoren, (ggfs. Landesbehörde und BfArM) Dokumentation zur Vorbereitung/ PSMF Information über die Teilnehmer der Inspektion Gebühren 61

62 Vorbereitung (1) Allgemeine Informationen (2) Qualifizierte Person für Pharmakovigilanz/Stufenplanbeauftragter (3) Kurzbeschreibung der Unternehmensstruktur (4) Pharmakovigilanz-System (5) Elektronische Datenerfassungssysteme (6) Qualitätsmanagement System (7) Fortbildungssystem (8) Archivierung (9) Arzneimittelbezogene Sicherheitsfragen (10) Lizenzvereinbarungen (11) Statistik der Erfüllung von behördlichen Meldeverpflichtungen (12) Liste der Arzneimittel 62

63 Nachbereitung mit Inspektionsbericht und CAPA Inspektion Entwurf Bericht Firma Stellungnahme National 6-8 Wochen 4 Wochen 3-4 Wochen Finaler Bericht zum MAH EMA 30 Tage 30 Tage 20 Tage Finaler Bericht zur EMA 63

64 Zum Schluss.. If it is not documented, it s merely an interesting rumor. 64

65 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Fragen? Paul-Ehrlich-Institut Fachgebiet Inspektionen biomedizinische Arzneimittel Heike von Treichel 65