Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Krebserkrankungen

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1 Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Krebserkrankungen PD Dr. Cordula Schippert Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Bereichsleitung Gyn. Endokrinologie / Reproduktionsmedizin

2 Onkologisches Zentrum der MHH

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6 Warum Fertilitätsprotektion? steigende Überlebensraten (75 bis 85 %) bei onkologischen Patient*innen (pädiatrische, adoleszente + adulte Onkologie)

7 5-Jahres Überlebensraten in Abhängigkeit vom Erkrankungsalter Trama A et al: : population-based data from EUROCARE-5. Lancet Oncol 2016; 17:

8 Warum Fertilitätsprotektion? steigende Überlebensraten (75 bis 85 %) bei onkologischen Patient*innen (pädiatrische, adoleszente + adulte Onkologie) ca. 10% der onkologischen Pat. sind <45 Jahre alt (weibl. ca /Jahr) zytotoxische Therapie/Radiatio können zu einer partiellen/ kompletten Schädigung der Ovarfunktion bzw. Spermienproduktion führen Kinderlosigkeit, frühzeitige Wechseljahre der Frau ( POF, Premature Ovarian Failure) Obwohl zum Erkrankungszeitpunkt primär die Genesung im Vordergrund steht, äußern 76-90% der Langzeitüberlebenden einen Kinderwunsch bedeutende Komponente der Lebensqualität!

9 Die Schädigung von Ovar bzw. Hoden ist abhängig von: Alter des/r beh. Patienten/in [Frauen ab ca. 35 Jahren haben schon eine reduzierte Ovarfunktion!] Dosierung des Chemotherapeutikums bzw. Strahlendosis Art des Chemotherapeutikums Ort der Radiatio Maß für die Ovarreserve: Anti-Müller-Hormon (AMH), Bestimmung vor und 3 Monate nach Chemo

10 Chemotherapie: Gonadotoxizität Dittrich et al. Options for Fertility Preservation in Cancer Patients. J Reproduktionsmed Endokrinologie 2014; 11(5-6):274-9

11 Mamma-Karzinom

12 Empfehlung Arbeitsgem. Gyn. Onkologie

13 Risiko für Versiegen der Ovarfunktion (Amenorrhoe keine Blutung mehr) Aus: Perspektive Fertilität: Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Maßnahmen bei onkologischen und nicht-onkologischen Erkrankungen. Balcerek, von Wolff et al. für Netzwerk FertiPROTEKT, über

14 Long-term toxic effects of adjuvant chemotherapy in breast cancer. Azim HA Jr et al. Ann Oncol Sep;22(9):

15 Entscheidungshilfe Mammakarzinom Aus: Perspektive Fertilität: Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Maßnahmen bei onkologischen und nicht-onkologischen Erkrankungen. Balcerek, von Wolff et al. für Netzwerk FertiPROTEKT, über

16 Morbus Hodgkin

17 Hodgkin-Lymphom: sehr gute Überlebensraten Aus: Perspektive Fertilität: Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Maßnahmen bei onkologischen und nicht-onkologischen Erkrankungen. Balcerek, von Wolff et al. für Netzwerk FertiPROTEKT, über

18 Hormon- und Zyklusparameter in Abh. vom CHT-Regime (Alter Jahre) FSH: Follikel-stimulierendes Hormon, bei nachlassender Ovarreserve steigt das FSH an Aus: Perspektive Fertilität: Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Maßnahmen bei onkologischen und nicht-onkologischen Erkrankungen. Balcerek, von Wolff et al. für Netzwerk FertiPROTEKT, über

19 Entscheidungshilfe M. Hodgkin Aus: Perspektive Fertilität: Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Maßnahmen bei onkologischen und nicht-onkologischen Erkrankungen. Balcerek, von Wolff et al. für Netzwerk FertiPROTEKT, über

20 Radiatio: Gonadotoxizität bei der Frau 2 Gy zerstören 50% der Eizellen; Pool der Primordialfollikel, premature ovarian failure (POF) 10 Gy führen zu einer Amenorrhoe (Versiegen der Menstruation) Uterus und Endometrium: weniger radiosensitiv als Ovarien; Konsequenzen für nachfolgende Schwangerschaft sind noch unklar Option bei POF: Eizellspende im Ausland Höhere Dosis (>10 Gy): Rate Fehlgeburten, Frühgeburten und niedriges Geburtsgewicht, reduzierte uterine Elastizität Dittrich et al. Options for Fertility Preservation in Cancer Patients. J Reproduktionsmed Endokrinologie 2014; 11(5-6):274-9

21 Radiatio: Gonadotoxische Effekte beim Mann Spermienproduzierende Zellen sind strahlensensibler als Ovarien Gy führen zu einer Oligozoospermie nach 9-18 Monaten 10 Gy verursachen großen Schaden: Spermatogenese kann nach 10 Jahren mgl. partiell wieder hergestellt werden Ganzkörperradiatio: meist permanente testikuläre Dysfunktion, verbliebene Spermien könnten evt. für ICSI reichen (künstliche Befruchtung) Testosteronproduzierende Leydig-Zellen sind rel. strahlenresistent: erst Gy führen zu Absinken der Testosteron Level

22 Spezielle Gruppe: junge Patientinnen und Patienten Hohes Risiko für Sterilität: Ganzkörper-Radiatio Radiatio des Beckens / Hoden Stammzell-Tx Weichteilsarkome (IV) Ewingsarkom (M1) M. Hodgkin Mittleres Risiko für Sterilität AML Hepatoblastom Osteosarkom Ewingsarkom (M0) Weichteilsarkome (II/III) Neuroblastom Non-Hodgkin Lymphome Hirntumor (RT >24 Gy)

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26 Dokumentation im Zentrum

27 Fertilitätsprotektion bei Männern (und Jungen) Kryokonservierung von Spermien (anschließend Insemination, IVF oder ICSI möglich) oder Hodenmaterial (nur ICSI möglich) Schnell umsetzbar! Tel oder Kosten einmalig 364 (MHH), dann 370 /Jahr (Krefeld) TPG-GewV: 1) Ausschluss Infektion, schriftlicher Befund: HIV-Ak, HCV-Ak, HBsAG, HBcAK (nicht älter als 3 Monate) 2) Identitätsnachweis (z.b. Kopie Perso/Pass) 3) Unterschriebene Kryo-Verträge

28 Fertilitätsprotektion bei Frauen und präpubertären Mädchen

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31 Bislang zu wenig Beratungen bei Kindern! Quelle: FertiPROTEKT, N. Sänger

32 1) Transposition der Ovarien (Ovariopexy) Radiation im kleinen Becken (z.b. Zervixkarzinom, Kolorektales Ca, M. Hodgkin etc.): Ovarien werden aus dem Strahlenfeld verlagert, um sie vor einer Radiatio (ab 2-10 Gy) zu schützen laparoskopische Transposition eines/beider Ovarien unter das Diaphragma, kranio-lateral am Peritoneum, dorsal des Uterus, Fixierung mit Metal-Clip, nach Radiatio Rückverlagerung; Durchtrennung der Eileiter ist nicht immer notwendig Recover rate (regul. Menstruationszyklus <40 J.) ist 85% Nebeneffenke: Ovarialzysten in 25%, ovarielle Ischämie 4% Kombination mit Ovarteilentfernung und Kryokonservierung möglich

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34 2) Kryokonservierung von Ovargewebe (mit Auto-Re-Transplantation) Laparoskopie: Entfernung von ½-1 Ovar Kryokonservierung vor Chemo-/Strahlentherapie Quelle: Prof. v. Wolff, Bern

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36 2) Kryokonservierung von Ovargewebe (mit Auto-Re-Transplantation) Laparoskopie: Entfernung von ½-1 Ovar Kryokonservierung Re-transplantation nach Therapie, sofern die Eierstocksfunktion versiegt ist

37 Quelle: Prof. v. Wolff, Bern

38 2) Kryokonservierung von Ovargewebe (mit Auto-Re-Transplantation) Laparoskopie: Entfernung von ½-1 Ovar Kryokonservierung Re-transplantation nach Therapie Schnell Umsetzbar (1-3 Tage), keine Therapieverzögerung Mgl. bei präpubertären Mädchen Therapie bei Frauen ohne Partner Keine Hormontherapie notwendig Kann bei Chemo- und Strahlentherapie angewandt werden Erhalt der Fertilität und Hormonproduktion möglich empfohlen für jüngere Pat. <35 Jahre (hohe Eizellreserve) Aber: Risiko der Re-Tx von Tumorzellen, off-label : Kosten 1200 (MHH), 300 /Jahr Kryo-Miete (z.b. Uni Düsseldorf)

39 Kryokonservierung Ovar Deutschland 2007: : : : : 255 Gesamt: : : : : : : 341

40 Risiko für ovarielle Metastasierung bzw. Ovarmetastasen Aus: Perspektive Fertilität: Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Maßnahmen bei onkologischen und nicht-onkologischen Erkrankungen. Balcerek, von Wolff et al. für Netzwerk FertiPROTEKT, über Keine Ovar-Kryo

41 Wirksamkeit der Ovar-Kryokonservierung Update in Planung

42 Über 140 Lebendgeburten weltweit, BRD: 17 (2017); Schwangerschaftsrate ca %

43 Quelle: MHH 3) Kryokonservierung unbefruchteter oder befruchteter Eizellen (Embryotransfer in die Gebärmutter nach der Therapie) Ovarielle Stimulation (FSH) über ca Tage (Therapieverzögerung!) Beginn zu jedem Zeitpunkt des Zyklus möglich Eizellentnahme:

44 Eierstock nach FSH-Stimulation Natürlicher Zyklus: ein Follikel stimuliertes Ovar: multiple Follikel Quelle: Kinderwunsch-Kompendium, Ferring Arzneimittel GmbH, Erstelldatum 2003; Genehmigung zur Präsentation erteilt durch Dr. Annett Zachäus, Key Account Managerin Ferring an PD Dr. C. Schippert MHH

45 Follikel-Punktion / Eizellentnahme Quelle: Kinderwunsch-Kompendium, Ferring Arzneimittel GmbH, Erstelldatum 2003; Genehmigung zur Präsentation erteilt durch Dr. Annett Zachäus, Key Account Managerin Ferring an PD Dr. C. Schippert MHH transvaginale, ultraschallgesteuerte Punktion

46 Intra-cytoplasmatische Spermien-Injektion (ICSI) Quelle: Kinderwunsch-Kompendium, Ferring Arzneimittel GmbH, Erstelldatum 2003; Genehmigung zur Präsentation erteilt durch Dr. Annett Zachäus, Key Account Managerin Ferring an PD Dr. C. Schippert MHH

47 Ovarielle Stimulation: Anzahl von gewonnen Eizellen in Abh. vom Alter, Geburtenrate (%) Kumulative Geburtenrate nach Transfer von befruchteten, vorab kryokonservierten Eizellen: 25% - 40% von Wolff M, Dian D: Fertility preservation in women with malignant tumors and gonadotoxic treatments. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(12): Abb. modifiziert nach Lawrenz B et al.: Efficacy and safety of ovarian stimulation before chemotherapy in 205 cases. Fertil Steril 2010; 94:

48 3) Kryokonservierung unbefruchteter oder befruchteter Eizellen (Embryotransfer in die Gebärmutter nach der Therapie) Onkologische Therapie kann 1-2 Tage nach Eizellentnahme begonnen Schwangerschaftsraten: Fertilisierte Eizellen: 20-35% (etablierte Methode!) Unbefruchtete Eizellen: 5-20% side effects: Anstieg der Östrogenspiegel (Cave bei Mamma-Karzinom Gabe von Aromatasehemmer) off-label : Kosten:

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50 Kryo von Ovarialgewebe vs. Kryo Oozyten Beide Methoden bestens etabliert Kryo Oozyten bisher auch immer noch der Goldstandard dennoch: Kryo Ovar sehr hohes Potential im Vergleich zu Oozyten Anstatt Oozyten können in Abhängigkeit des Alters 100 bis mehrere 1000 Eizellen, eingebettet in Primordialfollikel, kryokonserviert werden Technik einfach/reproduzierbar (automatisiertes Kryoverfahren) Zeitersparnis Kostenersparnis! Natürliche Konzeption, Wiederherstellung/Verlängerung der endogenen weiblichen Hormonproduktion Verlängerung der fertilen Phase!? Einzige Option für präpubertäre Patientinnen

51 4) GnRH-Analoga (1xMonat) Gonadotropin-releasing hormone agonists blockieren die Ausschüttung von FSH aus der Hypophyse künstliche Wechseljahre nur für milde CHT, keine Wirkung bei Radiatio Rate an premature ovarian failure (POF) Fertilitätsprotektion noch nicht nachgewiesen off label use Kosten 200 /Monat Pat. haben nach der 2. Gabe keine Menstruation Start der CHT frühestens 5-7 Tage nach Gabe (initialer Flare-up-Effekt)

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54 Geschätzte altersspezifische Fallzahlen für Deutschland Krebsinzidenz (Neuerkrankungen) von 0 bis 85+ Jahre weibl Jahre ~ p.a.* Weiblich gesamt (alle Altersstufen) weibl. bis 18 Jahre ~1000 p.a.* Männlich gesamt (alle Altersstufen) Angaben: Ges. der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.v. (GEKID); geschätzte altersspezifische Fallzahlen Deutschland bis 2014, Stand: 07/2017

55 Registerauszug: Stand 12/2017 und damit abgeschätzter Bedarf Dokumentierte Erkrankungsgruppen Dokumentierte Beratungen Dokumentierte Therapien Brustkrebs Lymphom Leukämie sonstige bösartige T. gutartige Erkrank. 0 < >40 0 GnRHa Stimul. Kryo Ovar GnRHa plus Stim. GnRHa plus Kryo Ovar Kryo Ovar plus Stim. Beratungen FertiPROTEKT 2017 bei 1156 Patientinnen Durchgeführte fertilitätsprotektive Therapien bei 888 Patientinnen 0 44 Jahre ~ Patientinnen

56 Wer sollte eine Beratung bzw. Therapie bezüglich Fertilitätsprotektion erhalten? Beratung: prinzipiell jede Patientin + jeder Patient! Fertilitätsprotektive Maßnahmen sollten dann durchgeführt werden, wenn: 1) Die Prognose, d.h. die Heilungswahrscheinlichkeit gut ist 2) Das Risiko für die Sterilität durch die onkologische Therapie hoch ist 3) Die fertilitätsprotektive Maßnahme risikoarm und effektiv sind ANRUF!!! Tel (Überweisung HA/Gyn) Tel. PD Dr. C. Schippert Frauenklinik-Kinderwunsch@mh-hannover.de

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