Neue Adjuvantien in der Impfstoffentwicklung

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1 Neue Adjuvantien in der Impfstoffentwicklung PD Dr. Ruprecht Schmidt-Ott CAPNETZ-Symposium Pneumonie 2010 Kassel

2 Agenda Adjuvantien in der Impfstoffentwicklung Erfahrungen mit AS03-adjuvantiertem Pandemieimpfstoff Wirkmechanismen der Tocopherol (Vit E)- basierten Emulsion AS03

3 Impfung: Eine Erfolgsgeschichte TB Dengue Leishmania RSV HCV Chlamydia Malaria HSV CMV HIV Hib HAV HBV Meningokokken HPV Rotavirus Gelbfieber Pertussis Varizellen Pneumokokken Polio Tetanus Diphtherie Röteln Masern FSME Mumps

4 Ziele der modernen Impfstofforschung Komplexe Erreger intrazellulär immunevasiv immunsuppressiv TB Dengue Leishmania RSV HCV Chlamydia Malaria HSV CMV HIV

5 Ziele der modernen Impfstofforschung Komplexe Erreger intrazellulär immunevasiv immunsuppressiv TB Dengue Leishmania RSV HCV Chlamydia Malaria HSV CMV HIV Besondere Zielgruppen Senioren Neugeborene Immundefizienz. Therapeutische Impfstoffe Krebs Alzheimer

6 Adjuvans-Konzept 1925, Ramon: Agar, Tapioca, Stärke, Saponin 1926, Glenny: Alumimium Aluminiumsalze Emulsionen (Öl-in-Wasser) Klassische Adjuvantien Liposomen Ramon G. Sur l'augmentation anormale de l'antitoxine chez les chevaux producteurs de serum antidiphthérique. Bull Soc Centr Med Vet 1925; 101: Glenny AT, Pope CG, Waddington H and Wallace U. Immunological notes. XXIII. The antigenic value of toxoid precipitated by potassium alum. J Pathol Bacteriol 1926; 29:38-9

7 Adjuvanz-Konzept Antigene inaktivierte Ganzkeimimpfstoff e (z. B. Pertussis) Subunit Antigene Toxoide Spaltprodukte Erreger-Fragmente rekombinante Antigene Adjuvantien Alarmsignale attenuierte Lebendimpfstoffe (z. B. Masern) Immunantwor t Zeit

8 Klassische Adjuvantien 1925, Ramon: Agar, Tapioca, Stärke, Saponin 1926, Glenny: Alumimium Aluminiumsalze Emulsionen (Öl-in-Wasser) Klassische Adjuvantien Liposomen Ramon G. Sur l'augmentation anormale de l'antitoxine chez les chevaux producteurs de serum antidiphthérique. Bull Soc Centr Med Vet 1925; 101: Glenny AT, Pope CG, Waddington H and Wallace U. Immunological notes. XXIII. The antigenic value of toxoid precipitated by potassium alum. J Pathol Bacteriol 1926; 29:38-9

9 PRR: Erkennen Alarmsignale Bakt. Lipopeptid Mycopl. Lipopeptid LPS Flagellin TOLL! Dendritische Zelle

10 Neue Adjuvantien für Humanimpfstoffe Klassische Adjuvantien Aluminiumsalze Emulsionen (Öl-in-Wasser) Liposomen Neue Adjuvantien Alpha-Tocopherol Vitamin E QS21 Saponin (Quillaja saponaria) MPL TLR4-Agonist; detox. LPS aus Salmonellen CpG TLR9-Agonist; CpG Oligonucleotide, (bakterielle DNA)

11 Adjuvans-Systeme von GSK Klassische Adjuvantien Aluminiumsalze Emulsionen (Öl-in-Wasser) AS04 FENDrix Cervarix HSV Typ 2 Liposomen Neue Adjuvantien Alpha-Tocopherol QS21 AS03 AS01 Prepandrix Pandemrix Saisonale Influenza Malaria Tuberculosis Zoster HIV MPL CpG AS15 therapeutische Krebs-Vakzine (ASCI)

12 Agenda Adjuvantien in der Impfstoffentwicklung Erfahrungen AS03-adjuvantiertem Pandemieimpfstoff Wirkmechanismen der Tocopherol (Vit E)- basierten Emulsion AS03

13 AS03-adjuvantierter Pandemie-Impfstoff Pandemrix /Arepanrix Monovalenter Influenza-Impfstoff Zwei Komponenten: Spalt-Antigen (3,75 µg HA/Dosis) AS03 = Öl-in-Wasser Emulsion + Tocopherol (Vit E) Surfactant (Polysorbate 80) Öl (α-tocopherol (Vit E) + Squalen ) Antigeneinsparung Kreuzprotektion Immungedächnis

14 Antigeneinsparung nur mit Adjuvans Seroprotection Rate (%) µg H5 7.5µg H5 15µg H5 30µg H5 3.8µg H5 AS 7.5µg H5 AS 15µg H5 AS 30µg H5 AS CHMP-Kriterium 0 Before vaccination Post first dose Post second dose Leroux et al. Antigen sparing and cross-reactive immunity with an adjuvanted rh5n1 prototype pandemic influenza vaccine: a randomised controlled trial Lancet 2007; 370: HI Test

15 Influenza: Antigen-Drift Antigen-Drift Antigen-Drift Antigen-Drift Deaths in Englad and Wales 18,000 16,000 14,000 12,000 10,000 8,000 6,000 4,000 2, Week no. and year

16 Kreuzprotektion nur mit Adjuvans Geimpft mit Pandemrix A/H5N1 (A/Vietnam): Clade 1 Antikörperbildung gegen Driftvarianten: post dose 2 Leroux-Roels et al. Broad Clade 2 Cross-Reactive Immunity Induced by an Adjuvanted Clade 1 rh5n1 Pandemic Influenza Vaccine. PlosOne, ;3(2):e1665.

17 Pandemrix TM : Immungedächtnis 1 st dose A/Vietnam Boost A/Indonesia protective titers 100 Seroprotektionsrate (%) CHMP threshold 0 Day 21 Month 6 Month 12 Month Days Month Days Nach 12-Monaten: Kreuzprotektive Boosterantwort Schwarz et al. Single dose vaccination with AS03-adjuvanted H5N1 vaccines in a randomized trial induces strong and broad immune responsiveness to booster 17 vaccination in adults Vaccine 23;27(45):

18 H1N1 Pandemieimpfstoff A/California/7/2009 (H1N1)v 18

19 H1N1: Immunogenität bei Kindern (0.5 bis 9 Jahre) Alterstratifiziert: 0.5-<12 Mo; 13-<36 Mo; 3-<9 Jahre Timepoints Day 0 Day 21 Day 42 Month 6 60 subjects BS H1N1 BS H1N1 BS 3.75 µg+as µg+as03 BS H1N1 60 subjects H1N1 BS BS BS 1.9 µg +AS µg +AS03 BS 60 subjects BS H1N1 BS H1N1 BS 15 µg unadj 15 µg unadj BS H1N1 60 subjects BS BS H1N1 BS 7.5 µg unadj 7.5 µg unadj BS BS = Blood Sampling Langley et al. Options for the control of influenza VII Hong Kong China September 2010; Poster abstract P-682

20 H1N1: Immunogenität bei Kindern (0.5 bis 9 Jahre) Langley et al. Options for the control of influenza VII Hong Kong China September 2010; Poster abstract P-682

21 Agenda Adjuvantien in der Impfstoffentwicklung Erfahrungen mit AS03-adjuvantiertem Pandemieimpfstoff Wirkmechanismen der Tocopherol (Vit E)- basierten Emulsion AS03

22 AS03 Wirkmechanismen AS03 Antigen Muskel Lymphknoten APC T-cells Mouse in vivo Supernatants of muscle homogenates B-cells Garcon et al. AS03 mode of action and its impact on clinical immunogenicity and safety profile of a pandemic influenza vaccine; Options for the control of influenza VII Hong Kong China September 2010; Poster abstract P-590;

23 AS03: Vit E steigert APC-Antigenaufnahme Antigen loaded monocytes in draining lymphnodes Vit E effect Garcon et al. AS03 mode of action and its impact on clinical immunogenicity and safety profile of a pandemic influenza vaccine; Options for the control of influenza VII Hong Kong China September 2010; Poster abstract P-590;

24 AS03: Vit E steigert Antikörperbildung AS03 without Tocopherol (Vit E) AS03 Vit E effect Garcon et al. AS03 mode of action and its impact on clinical immunogenicity and safety profile of a pandemic influenza vaccine; Options for the control of influenza VII Hong Kong China September 2010; Poster abstract P-590;

25 Zusammenfassung AS03 kombiniert stimulatorische Effekte : Emulsion: Einwandern von Immunzellen Tocopherol (Vit E): Antigenaufnahme durch APCs Pandemrix: Antigeneinsparung & Kreuzprotektion Perspektiven für AS03 adjuvantierte saisonale Grippeimpfstoffe

26 Back-up

27 Narkolepsie up-date (Stand 17 Sept. 2010) Verimpfte Dosen (Pandemrix/Arepanrix): 171 Millionen Dosen 81 Verdachts-Fälle von Narkolepsie; 16 bestätigt Finnland 30 Schweden 34 Frankreich 10 Norwegen 6 Portugal 1 Alters-Range 4-52 Jahre Background Inzidenz Narkolepsie: US Studie (Silber et al. 2002) Für Schweden und Finnland mehr Fälle als erwartet Stellungnahme Schwedische Zulassungsbehörde (MPA) Stellungnahme Paul Ehrlich Institut Stellungnahme CHMP (EMA)

28 H1N1: Fieber bei Kindern (0.5 bis < 6 Jahre) * Langley et al. Options for the control of influenza VII Hong Kong China September 2010; Poster abstract P-682

29 Kreuzprotektion nur mit Adjuvans Impfungen an Tag 0 und 21 Impfstoffantigen: H5N1 A/Vietnam/1194/04 (Clade 1) Infektion am Tag 49 mit H5N1 A/Indonesia/5/05 (Clade 2.1) tot lebend % Überleben nur Adjuvans nur H5N1-Antigen (15 µg) H5N1-Antigen (1,9 µg) + AS H5N1-Antigen (3,8 µg) + AS H5N1-Antigen (7,5 µg) + AS H5N1-Antigen (15 µg) + AS Quelle: Baras B et al. PlosPLoS ONE Jan 2;3(1):e1401.

30 H1N1:Immunogenität bei Erwachsenen (18 bis 60) Timepoints Day 0 Day 21 Day 42 Month 6 Month subjects BS H1N1 BS H1N1 BS 3.75 µg+as µg+as03 BS BS H1N1 64 subjects H1N1 BS BS BS 15 µg unadj 15 µg unadj BS BS BS = Blood Sampling

31 H1N1: Immunogenität bei Erwachsenen (18 bis 60) 3.75 μg HA + AS03 A (HI response) 3.75 μg HA + AS03 A (CD4+ split antigen stimulation) Geometric Mean Titre Geometric Mean Geometric Mean Titre 15 μg HA unadjuvanted (HI response) Geometric Mean 15 μg HA unadjuvanted (CD4+ split antigen stimulation)

32 Adjuvans-Systeme Subunit-Impfstoff Antigen Spezifität der Immunantwort Adjuvantien Antigen-Depot Antigen- Targeting Immunstimulation Immunmodulation Der ideale Mix

33 AS03 adjuvantierter H1N1 Impfstoff (31. Aug. 2010) Ausgeliefert (47 Länder): Pandemrix : 167 Millionen Dosen Arepanrix : 190 Millionen Dosen Verimpft* : Pandemrix : 39 Millionen Dosen Arepanrix : 132 Millionen Dosen mindestens 23.8 Millionen Dosen an Kinder mindestens 3.56 Millionen Dosen an Schwangere Anhaltende Auswertung: Nutzen/Risiko Profil unverändert gut *geschätzt basierend auf offiziellen Quellen der Länder an die Impfstoff geliefert wurde