Neue Therapieansätze in der Onkologie aus dem Labor in die klinische Anwendung

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1 Neue Therapieansätze in der Onkologie aus dem Labor in die klinische Anwendung PD Dr. med Andreas Trojan Onkozentrum Klinik im Park,

2 Experimentelle Substanzen für die Behandlung von Krebspatienten: Chance oder Risiko?

3 Studien nach Entwicklungsstadien Personen Dauer Hauptziel Wochen Wochen bis Monate Monate bis Jahre 4 ab ca Jahre mit bereits zugelassenen Medikamenten und dienen hauptsächliche dem Marketing, Gewährleistung der Sicherheit des Arzneimittels, z. B. der Feststellung sehr seltener Nebenwirkungen

4 Studien -Kontrolle Je nach Entwicklungsfortschritt werden die Studien in sog. klinische Phasen 1-4 unterteilt. Die Genehmigung zur nächsthöheren Phase wird von der entsprechenden Aufsichtsbehörde nur dann erteilt, wenn die vorangegangene Studienphase mit Erfolg abgeschlossen wurde.

5 Was bedeutet Phase 1 Studie? Phase 1 Sicherheit Die erste Phase einer klinischen Studie testet die Sicherheit verschiedener Dosierungen des Medikaments an einer kleinen Zahl Freiwilliger. Oft handelt es sich um vorbehandelte Patienten/-innen. Sie sind mit einer Teilnahme an einer Studie einverstanden, weil sie einen Vorteil erhoffen, oder Beitrag an der Entwicklung leisten wollen. In dieser Phase 1 werden die Teilnehmer engmaschig überwacht, um die kurzfristigen Nebenwirkungen zu beurteilen und ggf. um die Dosis des Wirkstoffs anzupassen. Sobald der Sicherheitsaspekt und seine Dosierung abgeklärt sind, führt man weitere Studien an einer grösseren Zahl von Freiwilligen aus.

6 Management Phase 1 Studie - Phase 1 die erste Gabe eines neuen Compounds im Menschen ist ein besonders kritischer Moment in der Medikamentenentwicklung - präklinische Information ist limitiert und nicht notwendigerweise auf den Menschen übertragbar - Besonders Moleküle mit neuen pharmakologischen Wirkung können unerwartete Reaktionen hervorrufen - Risiko/ Nutzen Abwägung durch Patient, Arzt, Sponsor

7 Phase 1 Studie - regulatorische Vorschriften - Verbesserung der first in man Studien - Impact auf Industrie und Akademie - Go-/ no go decision - Minimieren der Risiken für Studienteilnehmer

8 Die Patienten-Information Wesentlicher Bestandteil für das Gelingen der Studie Transparenz zwischen Firma- Arzt- Patient/in Rationale Aufklärung über eventuelle Risken und Nutzen Vorgabe und Kontrolle durch Ethische Kommissionen, sowie Kantonsarzt, Swissmedic, BAG, Prüfarzt Lehrgang Kompetente Teilnahme durch Patient/- in

9 z.b: Das Patienten-Protokoll Patient 6% 41% 34% Müdigkeit Schmerz beides Onkologe 1% 5% 94% Vogelzang ; Semin Hematol. 1997

10 Verbesserung der Lebensqualität (QoL) Darbepoetin alfa (Aranesp ) (n=127) Placebo (n=128) Patienten mit Müdigkeitsreduktion (%) P = P = P = allgemein besser 10% Verbesserung 25% Verbesserung % Verbeserung auf der FACT-Fatigue Skala Vansteenkiste ; J Natl Cancer Inst. 2002

11 Juristische Vorgaben Sorgfaltspflicht Art 3 des HMG schreibt vor dass alle möglichen Massnahmen die nach dem stand der Technik und Wissenschaft erforderlich sind getroffen werden müssen, damit Menschen nicht zu Schaden kommen... Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen... schwerwiegend... bisher unbekannte... off label use Einsatz eines Arzneimittels ausserhalb der Indikation, Altersgruppe, Empfehlung... Gemäss BAG muss der wissenschaftliche Ansatz der Bedingungen durch einen Vertrauensarzt begründet..

12 EORTC: klinische Versuche 2005 Phase Anzahl Trials Anzahl Patienten Phase I Phase II Phase III Phase I/II 1 9 Phase II/III 4 85 Survey 1 21 TOTAL

13 Zeitlicher Ablauf: Xeloda adjuvant bei CRC - landmark trials QUASAR-2 efficacy AVANT first efficacy XELOXA first efficacy XELOXA final safety

14 Kosten für das Gesundheitswesen

15 Beispiel: Brustkrebs (USA)

16 Brustkrebs in der Schweiz

17 Entwicklung der Sterblichkeit UK USA Breast Breast EBCTCG, The Lancet 2005;365:1687

18 Gründe für günstigeren Verlauf SCREENING 46% (28-65%) ADJUVANTE THERAPIE 54% (35-72%)

19 Brustkrebs: Verlauf bei Rückfall

20 Prognostische Rolle der Gensignatur in Brustkrebs-Zellen sporadic breast tumors age < 55 yrs tumor < 5 cm node negative 70 Gene-Expressions Profil Intervall zur Metastasierung ungünstige Prognose - Zellzyklus - Invasion - Metastasierung - Angiogenesis maßgeschneiderte Therapie Toxizität vermeiden Van`t Veer L J, Nature 2002

21 Bedeutung des HER2/neu Antigens HER2-Überexpression liegt bei etwa 25% der Fälle von Brustkrebs vor. Marker für eine ungünstige Prognose / aggressiver Krankheitsverlauf Hohes Rückfallrisiko Angriffspunkt für eine erfolgreiche Immuntherapie: Herceptin als Monotherapie oder in Kombination mit Chemo- oder endokriner Therapie

22 HER-2 Überexpression humanisierter AK 3+ positiv FISH+ Hemmung: Zellproliferation Gefäßneubildung HER2: Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 modifiziert nach Poon et al. J Clin Oncol 2001

23 Adjuvant Herceptin halbiert Rückfallrisiko Krankheitsfreies Überleben % AC+T N Events AC+T AC+TH AC +TH HR=0.48, 2P=3x % 67% Jahre nach Randomisation B31/N9831, SABCS, 2006

24 Lapatinib + Capecitabine bei HER2+ fortgeschrittenem Brustkrebs Zulassungsstudie Eligibility criteria: Stage IIIB, stage IIIC with T4 lesion, or stage IV breast cancer that has progressed after A, T - regimens ErbB2 overexpression (IHC3+( or 2+ or FISH) Unlimited prior therapies, but no prior capecitabine Prior therapies must include: Trastuzumab in metastatic setting Anthracycline and taxane in either metastatic or adjuvant setting R A N D O M I Z E Arm 1 Lapatinib 1250 mg/day p.o. Capecitabine 2000 mg/m 2 /day, days 1-14, 1 14, q 21 days Arm 2 Capecitabine 2500 mg/m 2 /day, days 1-14, 1 14, q 21 days

25 Lapatinib: längeres krankheitsfreies Überleben durch duale Signalblockade % of patients free from progression* Time (weeks) Lapatinib + Capecitabine No. of pts Progressed or died* 45 (28%) 69 (43%) Median TTP, wk Hazard ratio (95% CI) 0.51 (0.35, 0.74) P-value (log-rank, 1-sided) Klinisch bedeutungsvolle signifikant längere TTP mit Capecitabine + Lapatinib 70 Capecitabine Geyer et al.; NEJM, Dec. 2006

26 MGMT bei Brustkrebs? Drittlinien- Chemotherapie ist bedingt effektiv Ohne vorausgehende Response sprechen nur 0-15% auf Drittlinie an Resistenz von Brustkrebszellen gegen methylierende Chemotherapie wie DTIC und Temozolomid durch DNA-Reparatur Protein MGMT? ca. 25% der BC haben silenced MGMT (-DNA repair) Gen Expression MGMT Gen silencing mit methylation-specifischer PCR ermittelt Phase I-II Studie soll bessere Wirksamkeit demonstrieren ( endpoint) Vorschlag: Randomisierte 2 Arm Studie sollte mit 95 % Sicherheit eine Differenz von 18% zeigen können Clemons et al Br J Cancer, 2005

27 Zusammenfassung Klinische Studien sind Bindeglied zw. Forschung, Medizinischem Fortschritt und therapeutischen Optionen für Patienten/-innen Behandlung wird zunehmend individualisiiert (Tumorcharakteristika, Gene, inklusive HER-2) Neue Therapeutika grosse Hoffnungsträger bei Brustkrebs - Lapatinib (small molecule, EGFR und HER-2) - Pertuzumab (human. mab) gegen Heterodimerisation von HER2 / HER3 in Phase III klinisch getestet Genanalysen werden zeigen wer künftig von welcher Behandlung am besten profitiert und wann Toxizität vermieden werden kann?