Virustatika WS 2007/2008. Antiinfektiva

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1 Virustatika WS 2007/2008 Antiinfektiva

2 Virustatika Virustatika

3 Virustatika Erkältung im Winter Virustatika

4 HIV Familie: humane Retroviren Subfamilie/Gruppe: Lentiviren Zeitlicher Verlauf einer HIV-Infektion Akute HIV-Erkrankung bei 50-70%, 3-6 Wochen nach rimärinfektion Symptomatik ähnlich wie bei infektiöser Mononukleose (=feifersches Drüsenfieber): Fieber, Lymphknotenschwellung, Kopfschmerzen, Gelenksschmerzen Neurologische Symptome: Gesichtslähmungen, kognitive Störungen, sychosen

5 Dynamik der HIV-Infektion Virusreplikation während des gesamten Verlaufs der HIV-Infektion HIV-roduktion: bis Viruspartikel pro Tag Zeitlicher Verlauf einer HIV-Infektion aquired immunodeficiency syndrome erworbenes Immunschwäche-Syndrom, AIDS) z.b. Infektionen mit opportunistischen Erregern (neumocystis carinii, atypische Mykobakterien, Zytomegalie-Virus) Kaposi-Sarkom u.a. HIV-assoziierte Malignome HIV-assoziierte Schwindsucht u.a.

6 harmakologische Angriffspunkte für die HIV-Therapie NRTI NNRTI Hemmstoff der Integrase HIV-Therapie nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI, NUC) nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) rotease-inhibitoren (I), NI Fusionsinhibitoren Integrase-Inhibitoren

7 Reverse-Transkriptase-Inhibitoren HIV - reverse Transkriptase: Struktur Antiretrovirale Nukleosidanaloga (NRTI) Angriffspunkt Nucleinsäuresynthese Zidovudin (AZT; RETRVIR) Stavudin (d4t; ZERIT) Zalcitabin (ddc; HIVID) Lamivudin (3TC; EIVIR) Didanosin (ddi; VIDEX) Abacavir (ZIAGEN) Tenofovir (VIREAD)

8 nukleosidische Reverse-Transkriptase- Inhibitoren (NRTI, NUC) Azido-Gruppe Zidovudin (AZT) Abacavir Didanosin (ddi) Lamivudin (3TC) Stavudin (D4T) Zalcitabin (ddc) Zidovudin (Retrovir R ) Zidovudin Zidovudin- Zidovudin- 2 Zidovudin- 3 Thymidin-Kinase Thymidylat-Kinase Nucleosiddiphosphat- Kinase Umwandlung durch wirtszelleigene Kinasen nötig Hemmt nur neu in eine Wirtszelle penetrierte Viren!

9 Zidovudin (Azidothmidin, AZT) hosphorylierung Reverse Transkriptase Antimetabolit Abbruch der Transkription Indikation Anwendung UAW / Risiken Therapieproblem HIV-Infektion, AIDS (in Kombination!) per os (BV ca. 70%, jedoch variabel) Kopfschmerz, Erbrechen, Schlafstörungen, Anämie, Neutropenie Resistenzentwicklung (v.a. bei Monotherapie) Antiretrovirale Nukleosidanaloga (NRTI): UAW Zidovudin (AZT) Didanosin (ddl) Zalcitabin (ddc) Stavudin (d4t) Lamivudin (3TC) Abacavir Myelosuppression, GI-Intoleranz, Kopfschmerz, Schlafstörungen, Muskelatrophie ankreatitis, periphere Neuropathie, Nausea, Diarrhoe periphere Neuropathie, Stomatitis, ankreatitis periphere Neuropathie, Lipodystrophie vergleichsweise gut verträglich, schnelle Resistenz allergische Komplikationen: Fieber, Rash ( Hypersensitivitätssyndrom = HSR)

10 Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga (NNRTI) Angriffspunkt Nucleinsäuresynthese Nevirapin (VIRAMUNE) Delavirdin (RESCRITR) Efavirenz (SUSTIVA) Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga Wirkmechanismus: Bindung an RT an der Substratbindestelle, allosterische Hemmung robleme: schnelle Resistenzentwicklung (wichtigstes roblem!) nur wirksam gegen HIV-1 Kreuzresistenz mit den anderen NNRTI Hepatotoxizität (N) allergische Komplikationen: Rash (N, D) ZNS: Schwindel, Alpträume, Schlafstörungen (E) Wechselwirkungen via CY3A4 (N, D, E) Teratogenität (E)

11 Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga Nevirapin Delavirdin Efavirenz BV (%) > Fett! HWZ (h) Metabolismus CY3A4 (Induktor) CY3A4 (Inhibitor) CY3A4 (Induktor) Elimination überw. renal biliär + renal überw. biliär Antiretrovirale roteaseinhibitoren olyprotein Angriffspunkt Virusreifung Schnittstellen harmakologische Hemmung der HIV-rotease rotease olyprotein wird in aktive roteine zerlegt Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Aprenavir rotease: hydrolysiert he-ro

12 rotease-inhibitoren (I) Saquinavir Nelfinavir Indinavir Amprenavir Ritonavir Lopinavir Antiretrovirale roteaseinhibitoren Saquinavir (INVIRASE) Indinavir (CRIXIVAN) Ritonavir (NRVIR) Nelfinavir (VIRACET) Amprenavir (AGENERASE) Lopinavir (KALETRA) HIV-1 rotease [erforderlich zur Synthese von viralen Strukturproteinen und viralen Enzymen (RT, rotease)] Indikation Anwendung Kombinationstherapie bei HIV-Infektion oral (gute BV)

13 rotease-inhibitoren (I) - harmakokinetk Saquniavir Ritonavir Amprenavir Indinavir Nelfinavir Lopinavir orale BV (%) ? lasma t 1/2 (h) Metabolisierung CY3A4 CY3A4 CY3A4 und 2D6 CY3A4 und 2D6 CY3A4 CY3A4 CY-Hemmung Aufbewahrung +4 RT +4 RT RT RT rotease-inhibitoren (I) wichtige Nebenwirkungen Nausea Diarrhoe Thrombopenie Hepato- und Nephrotoxizität Fettstoffwechselstörungen (Lipodystrophie, Hyperlipidämie KHK!) Wechselwirkungen via CY3A4

14 Extremer Büffelnacken unter Indinavir Lipodystrophie

15 Enfuvirtid (Fuzeon R ) Bindung an das virale G41 eptid aus 36 AS sehr aufwändige Synthese (106 Schritte) Therapiekosten x 2 Kinetik Nebenwirkungen subkutane Injektion gute Resorption HWZ ca. 4 h VF ca. 5L / 70 kg wenig lokale Reaktionen an Injektionsstelle Kopfschmerz/Übelkeit Antiretrovirale Kombinationstherapie (highly active antiretroviral therapy: HAART) drei Strategien: 1. NRTI + NRTI + NRTI 2. NRTI + NRTI + NNRTI 3. NRTI + NRTI + I Nukes-Backbone

16 Tipranavir (Aptivus ) Tipranavir (NI) und zeigte in vitro eine gute Wirksamkeit gegen I-resistente Viren. ist der erste nicht-peptidische roteaseinhibitor Wegen der schlechten oralen Bioverfügbarkeit ist eine Ritonavir-Boosterung erforderlich! Tipranavir darf u.a. nicht zusammen mit folgenden Substanzen eingenommen werden: Rifampicin (reduziert Tipranavir-Spiegel um 80 %), Raltegravir (Raltegravir-Talspiegel werden um 55% reduziert), Tipranavir (Aptivus ) Tipranavir (Aptivus ) muss immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker angewendet werden Nebenwirkungen: Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit und Kopfschmerzen. Unter Tipranavir (Aptivus ) kann es zu Leberfunktionsstörungen und Triglycerid-Erhöhungen kommen. Eine antiretrovirale Kombinationstherapie, die auch Behandlungsregime mit einem rotease-hemmer einschließt, ist bei einigen atienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden. Selten: Rhabdomyolyse wurden im Zusammenhang mit rotease- Hemmern

17 Integrase-Inhibitoren Lancet (2007; 369: ) MK-0518 (Raltegravir/ Altegravir) Isentress ; Abk.: RGV Der erste Integraseinhibitor, der 2007/2008 für atienten mit viralen Resistenzen gegen mindestens ein Medikament der Substanzklassen NRTI, NNRTI und I verfügbar sein wird. Bislang gut verträgliche, vielversprechende Substanz Keine Langzeiterfahrungen! Bislang sehr gut verträglich, selten Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen. Keine Langzeitdaten Maraviroc (Celsentri ): CCR5-Blocker bei AIDS/HIV (seit ct. 07) Ausschließlich bei CCR5-tropen HIV-1Stämmen und nicht bei CXCR4- tropen oder dual- / gemischt-tropen Virus-Stämmen wiksam Die häufigen Nebenwirkungen sind Leberfunktionsstörungen, Gewichtsverlust, Schwindelgefühl, arästhesie, Beeinträchtigung, des Geschmackssinns, Schläfrigkeit, Husten, Magen-Darm- Beschwerden, Hautausschlag, Juckreiz, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Kraftlosigkeit und Schlaflosigkeit.

18 Virustatika Erkältung im Winter Influenzaviren 8 RNA- Elemente

19 Influenzaviren Einzel( )-Strang-RNA-Viren = ss( )RNA Die Familie rthomyxoviridae (griech. myxa: Schleim) umfasst behüllte Viren mit einzelsträngiger RNA als Genom. Ihr RNA-Genom ist auf mehrere Segmente verteilt Die Segmentierung ihres Genoms ermöglicht den rthomyxoviridae eine hohe genetische Flexibilität und Anpassungsfähigkeit an neue Wirtsspezies Durchmischung der verschiedenen Segmente verschiedener Subtypen und Mutanten durch das sogenannte Reassortment.

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21 andemie: Grippe-Epidemien in Deutschland

22 Angriffspunkte der harmakotherapie Hemmung des Uncoatings Hemmung der Freisetzung Amantadin Angriffspunkt: Hemmung des Uncoatings Virus M 2 M 2 Golgi-Vesikel H + NH 2 Amantadin (VIREGYT) Indikation Anwendung Risiken Influenza (bsd. A 2 ) oral (gute Resorption) Unruhe, Tremor, Sedierung, Mundtrockenheit, Übelkeit/Erbrechen (atropinähnliche Wirkungen)

23 Neuraminidase-Inhibitoren Angriffspunkt Hemmung der Virus-Freisetzung Sialinsäure Neuraminidase 1. Mittels Hämagglutinin erkennt Virus die Zellen des menschlichen Respirationstrakts 2. Weitere Kopplung über Neuraminsäure, Sialinsäure 3. Internalisierung, Virusreplikation Neuraminidase 4. Knospung neuer Viren, die mittels Sialinsäure an der Memban verankert bleiben 5. Virusfreisetzung durch enzymatische Spaltung der Sialinsäure Neuraminidase-Inhibitoren Sialinsäure Neuraminidase

24 Neuraminidase-Inhibitoren Zanamivir (Relenza ) ral: minimale Resorption ulver zur Inhalation: lokal ausreichende Konzentrationen erreicht seltamivir (Tamiflu ) (2002) rodrug: Wirkstoff: seltamircarboxylat ral verfügbar (Konzentration in der Lunge ausreichend) gegen alle 9 bekannten Neuraminidase (N)-Subtypen der Influenza A-Viren sowie gegen die Neuraminidase des Influenza B-Virus wirksam. Therapie und rophylaxe (Senkung der Erkrankungshäufigeit 92%) Gute Verträglichkeit, gelegentlich (): Übelkeit, Erbrechen Herpesviren (Herpes simlex, Varicella zoster, Zytomegalevirus, Eppstein-Barr-Virus) Doppelsträngige DNA-Viren = dsdna Angriffspunkt: Nucleinsäuresynthese

25 Nucleosid-Analoga (z.b. Aciclovir) normal H CH 2 Base Desoxynukleosid (dn) Aciclovir - H zelluläre Kinase Aciclovir virale Thymidinkinase zelluläre Kinase zelluläre Kinase CH 2 H Base dn CH 2 H dn Base CH 2 Guanin Aciclovir-T CH2 Guanin - CH 2 CH 2 H CH 2 H Base Base Base Base Base Base CH2 - CH2 - CH2 - H CH 2 Guanin Aciclovir Aciclovir-M virale DNA- DNA- olymerase Base CH2

26 Wirkstoff H CH 2 N N N Aciclovir (ZVIRAX) NH NH 2 H CH 2 H N N Ganciclovir (CYMEVEN) N NH NH 2 Indikation pathogene Herpesviren Anwendung oral (BV nur 20%, Valaciclovir besser) intravenös lokal Risiken Nierenschäden, Exantheme rodrug: Valciclovir Herpes-, Varicella-, Epstein-Barr-, Cytomegalie-Virus nur intravenös wg. geringer Resorption Neutropenie (40%), Thrombopenie (20%), Fieber, Exantheme Geringe Spezifität Foscarnet + Na Foscarnet (TRIATEN) hosphorsäure und Ameisensäure Interaktion mit yrophosphat- Bindungsstelle - 3 N a Foscarnet C H 2 H B a se DNA- olymerase Base Base C H 2 - C H 2 Indikation Anwendung Risiken toxisch! CMV-Infektionen Aciclovir-resistente Herpes-simplex-Inf. intravenös Nierenschädigung, Hypokalzämie, Fieber, häufig Kopfschmerzen

27 Hepatitis C Angriffspunkte: Nucleinsäuresynthese Zytokine: Interferone Ribavirin (Rebetol ) Angriffspunkt Nucleinsäuresynthese Guanosinnucleosid-Analogon hemmt Synthese von Guanosin-monophosphat (Hemmung der zellulären Kinase) hemmt mrna-verkappung (Anheftung mod. Guanosin) ral: gut resorbiert

28 α-interferone Angriffspunkt Zytokine Zelluläre Virenabwehr Verbessern Abwehrmechanimus der Wirtszelle Virale Replikation wird reduziert UAW: grippeähnliche Symptome apillomaviren Immune Response Modifier (IRM): Imiquimod (Aldara ) aktiviert das Immunsystem der Haut, damit es selbst gegen die Viren oder den Tumor ankämpft. Imiquimod provoziert eine Entzündungsreaktion, indem es an TLR7 und TLR8, zwei toll-like receptors (TLRs) bindet. (berflächenmoleküle von Zellen des Immunsystems, insbesondere von Makrophagen)

29 apillomaviren Immune Response Modifier (IRM): Imiquimod (Aldara ) UAW: Juckreiz, Brennen, Schmerzen Viraler Replikationszyklus