Patientenmanagement unter Pradaxa

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1 Patientenmanagement unter Pradaxa Paul Kyrle Univ. Klinik f. Innere Medizin I AKH/Medizinische Universität Wien

2 Vorhofflimmern selten bei Personen < 50 Jahre betrifft ~ 10% aller Personen > 80 Jahre mittleres Alter: 72 Jahre jeder 4. > 40 Jahre erhöht das Insultrisiko auf das 5-fache Ursache für 15% aller Insulte Morbidität und Mortalität höher als bei Schlaganfällen anderer Genese

3 Vorhofflimmern Risikostratifizierung CHADS 2 (US, Canada) CHA 2 DS 2 VASc (ESC)

4 ESC Guidelines, Eur Heart J 2012 Vorhofflimmern - Risikofaktoren für Insult/systemische Embolie CHA 2 DS 2 -VASc - Score

5 ESC Guidelines 2012

6 VKA und Vorhofflimmern Effektive Schlaganfallprävention, aber 50% der Patienten unbehandelt 50% der Patienten nicht therapie-adhärent 50% der Zeit im therapeutische INR- Bereich

7 Features of Dabigatran Dabigatran Brand name Target Pradaxa thrombin Molecular weight (D) 628 Prodrug Yes Bioavailability (%) 6 Time to peak (h) 2 Half life (h) Renal excretion (%) 80

8 Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Studiendesign Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und > 1 zusätzlichen Risikofaktor R Prospective Randomized Open-Label Blinded-Endpoint Warfarin INR n=6.022 Dabigatran 2x110 mg n=6.015 Dabigatran 2x150 mg n=6.076

9 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363: RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Endpunkte Primärer Endpunkt: Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) und systemischen Thromboembolien Sekundäre Endpunkte: Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) + systemischen Thromboembolien + Mortalität Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) + systemischen Thromboembolien + Pulmonalembolien + Myokardinfarkten + Tod vaskulärer Ursache (inkl. blutungsbedingte Todesfälle) Sicherheitsendpunkte: Blutungen aller Schweregrade und jeglicher Lokalisation, intrazerebrale Blutungen, andere intrakranielle Blutungen Leberfunktion andere unerwünschte Wirkungen

10 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363: RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Studienpopulation Dabigatran 2x110 mg Dabigatran 2x150 mg Warfarin Randomisiert Alter (Jahre) Männer (%) VH-Flimmern persistierend paroxysmal permanent VKA Naïve (%)

11 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363: RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Dabigatran 2x110 mg Dabigatran 2x150 mg Warfarin Randomisiert Risikofaktoren Z. n. Insult/TIA (%) Z. n. Myokardinfarkt (%) Herzinsuffizienz (%) Diabetes mellitus (%) Hypertonie (%) CHADS 2 -Score Mittelwert 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%) Studienpopulation

12 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363: RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Primärer Endpunkt: Insult / systemische Embolie RR 0.90 (95% CI: ) * p<0.001 für Non-Inferiority vs. Warfarin p<0.001 für Superiority vs. Warfarin 1,8 1,5 * 1,54 RR 0.65 (95% CI: ) 1,71 % pro Jahr 1,2 0,9 0,6 * 1,11 0,3 0-10% -35% D 2x110mg D 2x150mg Warfarin

13 New oral anticoagulants in atrial fibrillation RE-LY - Stroke/systemic embolism

14 RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Hämorrhagische Insulte RR 0.31 (95% CI: ) 50 RR 0.26 (95% CI: ) Ereignisse % * -74% * D 2x110mg D 2x150mg Warfarin * p<0.001 vs. Warfarin Connolly, N Engl J Med 2009

15 Connolly, N Engl J Med 2009 RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Blutungsrisiko gesamt RR 0.78 (95% CI: ) 20 RR 0.91 (95% CI: ) 18,2 % pro Jahr ,6 16,4 5-22% -9% 0 D 2x110 mg D 2x150 mg Warfarin

16 RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Intrakranielle Blutungen 0.02 Warfarin D 2x110 mg D 2x150 mg Cumulative hazard rates 0.01 RR 0.40 (95% CI: ) RRR 60% RRR 69% RR 0.31 (95% CI: ) Jahre Connolly, N Engl J Med 2009

17 Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen Nicht-valvuläres VHFL und Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oder Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oder Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oder Alter > 75 Jahre oder Alter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie

18 ESC Guidelines 2012

19 Fallbericht 57 jährige Frau Zuweisung: paroxysmales VHFL, labile HTN, CHADS Score 2, dzt. 15 mg Xarelto, Pradaxa von WGKK nicht bewilligt lt. Patientin RR manchmal etwas höher, keine Medikamente, CHA 2 DS 2 VASc = 1 (weibl. Geschlecht)

20 Fallbericht 67 J, männl. Z. n. Mitralklappenrekonstruktion, mech. AKE, red. Linksventrikelfunktion, pavk IIb Z. n. mehreren art. Embolien (unter INR 2-3) und Thrombektomien 7/2012: Marcoumar Pradaxa 2 x 150mg (+ 2 x 75mg Plavix) 8/2012: Embolie Bein, kritische Ischämie

21 Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen Nicht-valvuläres VHFL und Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oder Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oder Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oder Alter > 75 Jahre oder Alter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie

22 RE-ALIGN: Dabigatran bei mech. Herzklappen Eikelboom, N Engl J Med 2013

23 VHFL - Dabigatran Welche Dosis soll verwendet werden? < 80 Jahre: 2 x 150 mg/tag

24 VHFL - Dabigatran Welche Dosis soll verwendet werden? 2 x 110 mg/tag ist empfohlen Patienten > 80 Jahre Verapamil (Isoptin ) als Begleitmedikation 2 x 110 mg/tag ist zu erwägen Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko Patienten mit hohem Blutungsrisiko und beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl ml/min) Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem Reflux

25 VHFL neue Antikoagulantien Wer soll von VKA umgestellt werden? Patientenpräferenz TTR < 60 70% Z. n. schwerer (z.b. zerebraler) Blutung

26 VHFL neue Antikoagulantien Wer soll nicht umgestellt werden? Patientenpräferenz Schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) Patienten mit stabiler INR (TTR > 70%)? Patienten mit (koronarer) arterieller VK ( VKA- Monotherapie)?

27 VHFL neue Antikoagulantien Wie wird umgestellt? INR < 2: Pradaxa sofort INR > 2: VKA absetzen kurzfristige INR-Ko Pradaxa, wenn INR < 2

28 UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKA PRÄOPERATIVES VORGEHEN MARCOUMAR ABSETZEN SINTROM ABSETZEN THROMBOSEPROPHYLAXE VKA PAUSE Tage P INR Kontrolle wenn < 1.5: OP möglich INR Kontrolle wenn >2.0: 6-10 mg Konakion p.o. INR Kontrolle wenn >2.0 (>2.5): tgl. INR Kontrollen wenn <2.0 (<2.5): NMH (hohes/mäßiges Thromboserisiko)

29 VHFL Dabigatran Wann kann operiert werden (elektiv)? Nierenfunktion (CrCl in ml/min) Geschätzte Halbwertszeit (Stunden) Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff Standardrisiko 80 ca Tage vorher 24 Stunden vorher 50 bis < 80 ca Tage vorher 1-2 Tage vorher 30 bis < 50 ca Tage vorher 2-3 Tage vorher (> 48 Stunden)

30 Neuen oralen Antikoagulanzien Nein! Überbrückung mit Heparin?

31 UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKA POSTOPERATIVES VORGEHEN THERAPEUTISCHE NMH DOSIS HOHES/MÄßIGES THROMBOSERISIKO PROPHYLAKTISCHE NMH ABSETZEN WENN INR >2.0 VKA WIEDERBEGINN Tage 0P VKA WIEDERBEGINN GERINGES THROMBOSERISIKO ÜBLICHE THROMBOSEPROPHYLAXE NMH ABSETZEN WENN INR >2.0

32 VHFL neue Antikoagulantien Sind Blutgerinnungsuntersuchungen erforderlich? Kein Gerinnungsmonitoring

33 Fallbericht 74-jähriger Mann Zuweisung: Thrombinzeit > 90 Sekunden, Beg. und Therapieempfehlung erbeten VHFL, St. p. SM-Implantation, St. p. Ablation CHA 2 DS 2 Vasc = 1 (Alter > 65) Pradaxa 2 x 110 mg

34 Laboreffekte von Dabigatran van Ryn, Thromb Haemost 2010

35 VHFL neue Antikoagulantien Wann sind Laborkontrollen erforderlich? Vor Therapiebeginn: CrCl im Notfall vor Operationen (?)

36 Pradaxa Empfohlene Gerinnungstests Aufgrund seiner vorhersagbaren gerinnungshemmenden Aktivität ist bei einer Therapie mit Pradaxa kein Routine-Gerinnungsmonitoring notwendig. Gerinnungsparameter für Notfallsituationen 1-3 Gerinnungsparameter Erhöhtes Blutungsrisiko bei minimalen Wirkstoffspiegel (Fälligkeit der nächsten Dosis) bei einem Wert von Cmax (ng/ml) ca. 2h nach Einnahme Cthrough (ng/ml) ca h nach Einnahme aptt (akt. part. Thromboplastinzeit) > 80 Sekunden 2-3 fache Verlängerung der aptt Hemoclot (Verdünnte Thrombinzeit) > 200 ng/ml SPAF 150 mg 2x tgl. 175 ( ) 91 ( ) SPAF 110 mg 2x tgl. 126 ( ) 65 ( ) 1. Pradaxa 150mg Fachinformation; Peyrafitte M et al. J Thromb Haemost 2011;9(Suppl 2):660 Abstract P-WE-445; 3.Hemoclot Thrombin Inhibitor Assay (HYPHEN Biomed) 42

37 86-jährige Frau Hypertonie, DM II CHA 2 DS 2 VASc: 5 P Marcoumar, INR , TTR ~ 60% BB, LB, NB im Normbereich möchte auf eine neues Antikoagulans umgestellt werden 2 x 150 mg Pradaxa? 2 x 110 mg Pradaxa? auf Marcoumar belassen?

38 Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern Renal function (Cockroft-Gault)

39 Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern Renal function (Cockroft-Gault) kg 1.2 CCr = 25.5 ml/min

40 Vorhofflimmern Art. Hypertonie Herzinsuffizienz, EF 30% Antikoagulation? 83-jähriger Mann

41 83-jähriger Mann CHADS 2 : 3 P CHA 2 DS 2 VASc: 4 P Marcoumar, INR a später Sturz in Straßenbahn Subduralhämatom INR >7.0

42 83-jähriger Mann Krea 1.3, 80 kg CCr ~ 50 ml/min Pradaxa 2 x 110 mg tgl. 6 Mo später stat. Aufnahme wg. GI-Blutung Kreatinin 2.6 mg/dl

43 VHFL neue Antikoagulantien Wer soll nicht umgestellt werden? Patientenpräferenz Patienten mit stabiler INR (TTR > 70%)? Patienten mit (koronarer) arterieller VK ( VKA-Monotherapie)? Schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min)

44 Vorhofflimmern Pradaxa - Gegenanzeigen Valvuläres Vorhofflimmern Künstliche Herzklappen Kreatininclearance (ml/min) < 30 nl/min Bekannte Hepatopathie Schwere Gerinnungsstörung Schwangerschaft/Stillzeit Komedikation: Ketoconazol, Cyclosporin, Itraconazol, Tacrolimus, Rifampicin, Carbamzepin, Phenytoin, Johanniskraut, HIV- Proteasehemmer, Dronedaron

45 VHFL - Dabigatran Sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu erwarten?

46 VHFL neue Antikoagulantien Was ist bei einer Blutung zu tun?

47 Afib and coronary stenting