Identifizierung von CNVs (copy number variations) Antje Krause TFH Wildau
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- Nikolas Baumann
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1 Identifizierung von CNVs (copy number variations) Antje Krause TFH Wildau
2 Sequenzierung des menschlichen Genoms (2001) Vergleiche zeigen, dass Genome zu 99,9% identisch sind und sich nur in einzelnen Nukleotiden, sogenannten SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) unterscheiden Sequenzierung des Schimpansen-Genoms (2005) Vergleich des menschlichen Genoms und des Schimpansen- Genoms zeigt, dass sie zu 98,8% identisch sind Was macht den Menschen zum Menschen? Was macht den Schimpansen zum Schimpansen?
3 Bisherige Sichtweise auf das Genom Menschen unterscheiden sich durch kleine Variationen im Genom (SNPs): Person X: Person Y:...CGCTAGGATAGCTCTCTAGGATCGCCTCGATAGAGA......CGCTAGGATAGCTCTCTTGGATCGCCTCGATAGAGA... davon gibt es ca. 10 Mio in der gesamten Menschheit Daneben gibt es große Veränderungen im Karyotyp: z.b. Trisomie21 3Mb im Mikroskop sichtbar
4 Gibt es noch andere Unterschiede neben SNPs? Bereits bekannt: in krankhaft veränderten Zellen (z.b. Tumorzellen) kommen einzelne Genregionen häufiger vor als in gesunden Zellen Im Vergleich des menschlichen Genoms mit den Genomen verschiedener Menschenaffen (Interspezies-Vergleiche) zeigt sich: dass einzelne Gene in unterschiedlicher Kopienzahl vorliegen können dass auch größere Regionen fehlen können, umorganisiert, umgekehrt bzw. vervielfacht sein können Vergleiche zwischen den Genomen verschiedener (gesunder) Menschen (Intraspezies-Vergleiche) zeigen ähnliche Ergebnisse
5 Neue Sichtweise auf das Genom Es gibt sehr kleinen Unterschiede auf Nukleotidebene (<1kb) und sehr großen Unterschiede auf Chromosomenebene ( 3Mb) und sogenannte Strukturelle Variationen ( 1kb und <3Mb), die komplette Gene und regulatorische Bereiche enthalten können Dazu gehören: Copy Number Varianten Inversionen Deletionen Duplikationen immer im Vergleich zu einem Referenzgenom
6 E. Check, "Patchwork people", Nature 437, , 2005
7 Begriffsklärung Copy Number Variant (CNV): DNA-Segment mit einer Länge > 1kb kommt in variabler Anzahl vor in Bezug auf ein Referenzgenom beinhaltet sowohl Löschungen (Deletionen) als auch Duplikationen (Inversionen werden jedoch nicht dazugerechnet) schließt somatische Umorganisationen aus, z.b. in Tumoren Copy Number Polymorphismus (CNP): wenn > 1% der Population Träger einer Variante ist Large-Scale Copy-Number Variation (LCV): CNVs, die größere Regionen umfassen (>100kb)
8 Welche Folgen hat das? Kann dramatischen Einfluß auf Stoffwechsel haben: Löschen einer DNA-Region kann zum Fehlen essentieller Gene führen Extrakopien eines Gens können zur Überproduktion eines Proteins führen Verschieben einer DNA-Region kann Gen-Regulation durcheinanderbringen Variationen erhöhen eventuell Anfälligkeit für Krankheiten, sind aber häufig nicht Ursache häufig sind jedoch Gene betroffen, die mit der Interaktion mit der Umwelt in Verbindung gebracht werden, also z.b. Immunreaktion, Abbau von Medikamenten und Giften, Abwehr von Pathogenen, Entzündungen
9 Beispiel: Copy Number Variation E.Gonzalez et al., The influence of CCL3L1 gene-containing segmental duplications on HIV-1/AIDS susceptibility. Science, 307(5714): , CCL3L1: HIV-1 suppressive Chemokin Protein der Immunabwehr geringe Kopienzahl führt zu erhöhter Infektionsanfälligkeit höhere Kopienzahl führt bei HIV-Infektion zu verzögertem Ausbruch von AIDS
10 Beispiel: Inversion H.Stefansson et al., A common inversion under selection in Europeans. Nature Genetics, 37(2):129-37, Chr. 17: 900kb Region (H1), die in unterschiedlicher Orientierung vorkommen kann Inversion (H2) vor ca. 3 Mio Jahren entstanden betrifft ca. 20% der Europäer, wenige Afrikaner, (bisher) bei keinen Ostasiaten gefunden Untersuchung in Island: Trägerinnen der Inversion haben mehr Kinder positive Selektion! H1-Klone H2-Klone
11 Krankheiten Hämophilie A (Bluterkrankheit): Inversion auf X-Chromosom Prader-Willi-Syndrom: Deletion auf Chromosom 15 Nierenentzündung (Glomerulonephritis): CNV im Gen FCGr3 beeinflußt Anfälligkeit für Nierenentzündung, die zu Nierenversagen führen kann (zunächst in Ratten untersucht) T.J.Aitman et al., Copy number polymorphism in Fcgr3 predisposes to glomerulonephritis in rats and humans. Nature, 439(7078):851-5, 2006
12 Identifizierung von CNVs z.b. HapMap, ENSEMBL (öffentliche) Datenbanken Durchsuchen von Sequenzdaten am Computer z.b. BLAT, BLAST z.b. Array CGH, SNP Array Experimenteller Genom-Vergleich im Labor Experimentelle Validierung im Labor z.b. FISH, PCR z.b. SW-ARRAY, CBS Analyse am Computer (öffentliche) Datenbanken z.b. Database of Genomic Variation
13 Ziele und Hauptakteure Identifikation von CNVs in offenbar gesunden Individuen in verschiedenen Populationen Entwicklung neuer Methoden zur genomweiten CNV- Identifikation Vernetzung mit Daten aus anderen Datenbanken, Projekten, Literatur etc. Copy Number Variation Project am Sanger Center, UK Database of Genomic Variants am TCAG (The Center for Applied Genomics), Canada International HapMap Project Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC)
14 Identifizierung von CNVs basierend auf Sequenzdaten M.C.Popesco et al., Human lineage-specific amplification, selection, and neuronal expression of DUF1220 domains. Science, 313(5791):1304-7, 2006 Vergleich Mensch, Schimpanse, Makake (als Outgroup) Start mit 134 cdna-sequenzen von HLS-Genen (Human Lineage Specific) Durchführung von BLAT-Sequenzsuchen gegen das menschliche Genom und gegen Draft-Sequenzen von Schimpanse und Makake (Rhesusaffe) 86,4% der 134 Gene zeigten eine erhöhte Copy Number im menschlichen Genom BLAT: BLAST-like Alignment Tool, entwickelt an der UCSC als Teil des Genome Browsers zum schnellen Durchsuchen des menschlichen Genoms
15 Identifizierung von CNVs basierend auf Sequenzdaten Gen MGC8902: 49 Kopien im Menschen, 10 im Schimpansen, 4 im Makaken (Rhesusaffe) enthält 6 DUF1220-Domänen (Funktion unbekannt) BLAT-Suche gegen andere Spezies liefert nur Säugetiersequenzen, insbesondere von Primaten stark exprimiert in Hirnregionen, die mit höheren kognitiven Funktionen assoziiert werden
16 Identifizierung von CNVs basierend auf CGH Array-CGH (Comparative Genomics Hybridization) basiert auf der Annahme, dass die Copy Number proportional zur Hybridisierungsintensität ist eine Veränderung im Intensitätsverhältnis deutet also auf eine Vervielfältigung bzw. Deletion hin Array sollte dazu möglichst die euchromatischen Regionen des Genoms abdecken aufgebrachte Proben (Test und Referenz) sind mit Farbstoff markiert Repeats sind maskiert Euchromatin: weniger dicht gepackter Teil des Genoms, der die meisten Gene enthält (Gegenteil von Heterochromatin)
17 Array-CGH (Comparative Genomics Hybridization) L.Feuk et al., Structural variation in the human genome. Nature Reviews Genetics, 7(2):85-97, 2006
18 Array CGH Test: GATTACGGA Referenz: GATTACGGA Test/Referenz GAT TAC GGA Test: GATGGA Referenz: GATTACGGA GAT TAC GGA Test: Referenz: GATTACTACGGA GATTACGGA GAT TAC GGA
19 Array CGH Vorteile: hohe Auflösung schnell geringe Kosten (hoffentlich in Zukunft) Nachteile: es gibt noch keine Arrays, die das komplette Genom abdecken experimentelle Artefakte
20 R.Redon et al., Global variation in copy number in the human genome. Nature, 444(7118):444-54, Klone auf Chip decken 93,7% der euchromatischen Regionen des menschlichen Genoms ab Experimente für 82 Individuen (rechts Vergleich zweier männlicher Genome) log 2 (Test/Referenz) gegen Genom (Chromosomen) auftragen
21 Affymetrix 500K EA SNP Chip SNPs je 2 Chips pro Probe mit unterschiedlichen Restriktions-Endonukleasen (NspI und StyI) Experimente für 15 Individuen log 2 (Test1/Test2) gegen Genom (Chromosomen) auftragen Analyse mit SW-ARRAY
22 Strategien zum Finden von CNVs Vergleich mit Referenz Test Referenz CNV Vergleich mit gemittelten Referenzen Test CNV Ref1 Ref2 Ref3 Multiple paarweise Vergleiche (ohne Referenz) Test1 Test2 Test3 Test2 CNV Zusammenfassung Test3 CNV CNV Test4 CNV CNV CNV
23 Wunsch und Wirklichkeit Rauschen in realen Daten sehr groß selbst nach Entfernen von Artefakten, Normalisierung und Mittelwertbildung Beispiel rechts: Vergleich von Chromosom 21 zweier Individuen aus der HapMap-Datenbank CGH-Daten frei verfügbar am Sanger Center
24 Problem mit Array CGH Sensitivität und Spezifität niedrig für Einsatz in klinischer Diagnostik noch ungeeignet!? CNV vorhergesagt Keine CNV vorhergesagt CNV True positive False negative Keine CNV False positive True negative Sensitivität: Fähigkeit, korrekterweise ein positives Ergebnis vorherzusagen (hit rate, Trefferrate) = True positive / (True positive + False negative) Spezifität: Fähigkeit, korrekterweise ein negatives Ergebnis abzulehnen (false alarm rate, Selektivität) = True positive / (True positive + False positive)
25 SW-ARRAY T.Price et al., SW-ARRAY: a dynamic programming solution for the identification of copynumber changes in genomic DNA using array comparative genome hybridization data. Nucleic Acids Research, 33(11): , 2005 Entwicklung einer Variante des Smith-Waterman Algorithmus (paarweises lokales Sequenzalignment mit Dynamischer Programmierung) zur Detektion von Deletionen und Duplikationen (bzw. Vervielfältigungen), die als Inseln bezeichnet werden Außerdem Angabe einer statistischen Signifikanz für die beste Insel öffentlich verfügbares Programmpaket, in R implementiert
26 SW-ARRAY Subtraktion eines Schwellwertes von allen Intensitäts-Log- Ratios Sei X(p) dann der justierte Score von Probe p. Der Score von Probe p bis Probe q ist dann: S(p) sei der Score einer Insel, die in Probe p endet und B(p) die Probe, an der diese Insel beginnt. Sei S(0) = 0 Rekursion: > 0
27 SW-ARRAY Beispiel Berechnungsformel des Schwellwertes beruht auf empirischen Daten Mittelwert der neuen Werte soll < 0 sein neue Werte = log ratios - Schwellwert
28 SW-ARRAY Beispiel Berechnung der statistischen Signifikanz p einer Insel zufälliges Permutieren der Daten, 1000 mal bei jedem Durchlauf die Anzahl t der Inseln mit einem höheren Score zählen p = t / 1000
29 SW-ARRAY Robustness oder Reliability Schwellwert 100-mal kontinuierlich verändert zwischen median(x) und median(x)+0,4*mad(x) dabei für jede Position berechnen, wie oft sie sich in einer Insel befindet Wert nahe 0: keine Änderung der Copy Number an dieser Position, unabhängig vom Schwellwert Wert nahe 1: Änderung der Copy Number an dieser Position, unabhängig vom Schwellwert
30 SW-ARRAY Beispiel zum Mitrechnen 2 1 Score Probe / Position
31 SW-ARRAY Beispiel zum Mitrechnen Insel 2 1 Score Probe / Position
32 SW-ARRAY Wie muß man vorgehen, um mit diesem Verfahren Deletionen zu finden? Die Ursprungsdaten mit -1 multiplizieren! Wie muß man vorgehen, um nicht nur eine Insel, sondern weitere kleinere Inseln zu finden? Die Scores der bisher gefundenen Insel(n) auf 0 setzen und dann das Verfahren wiederholen!
33 Weitere Methoden zum Finden von Inseln CBS (Circular Binary Segmentation): A.Olshenet al., Circular binary segmentation for the analysis of array-based DNA copy number data. Biostatistics, 5(4):557-72, 2004 Suche nach Positionen, an denen sich die Copy Number ändert; Verwendung von t-test und permutierten Referenzdaten CLAC (Cluster along chromosomes): P.Wanget al., A method for calling gains and losses in array CGH data. Biostatistics, 6(1): Erzeugen eines Baums (hierarchisches Clustering) entlang jedes Chromosoms; Auswahl interessanter Cluster HMM (Hidden Markov Model):... S.P.Shah, Integrating copy number polymorphisms into array CGH analysis using a robust HMM. Bioinformatics, 22(14):e431-9, 2006
34 Experimentelle Untersuchung des Humangenoms L.Feuk et al., Structural variation in the human genome. Nature Reviews Genetics, 7(2):85-97, 2006 Probleme: was soll als Standard- bzw. Referenz-Genom verwendet werden? gerade die noch vorhandenen Lücken im menschlichen Referenz-Genom befinden sich in der Nähe von strukturellen Varianten selbst zwischen dem Referenz-Genom am NCBI und dem bei Celera Genomics bestehen große Unterschiede Anteil struktureller Varianten zum jetzigen Zeitpunkt schwer einzuschätzen
35 Database of Genomic Variants on Human Genome
36 projects.tcag.ca/variation/ am "The Center for Applied Genomics", Kanada Sammlung struktureller Varianten im menschlichen Genom momentan auf phänotypisch gesunde Personen beschränkt Datenbestand am 1.Februar 2007: CNVs: 5150 Inversionen: 77 Daten aus 39 Publikationen
37 HapMap
38 HapMap Haplotyp-Mapping Arbeitsgruppen aus Kanada, China, Japan, Großbritannien, Nigeria und den USA Auffinden von Genen, die mit Krankheiten des Menschen assoziiert sind und der Wirkung von Medikamenten 270 Individuen aus 4 Populationen aus Europa, Afrika und Asien 30 Eltern-Kind-Trios der Yoruba aus Nigeria 30 Eltern-Kind-Trios europäischer Herkunft aus Utah, USA 45 nicht-verwandte Japaner aus Tokio 45 nicht-verwandte Han-Chinesen aus Peking
39 ENSEMBL
40 ENSEMBL Kooperation aus EMBL European Bioinformatics Institute (EBI) und Wellcome Trust Sanger Center (WTSC) Datenbank und Softwaresystem zur Verwaltung und (automatischen) Annotation kompletter (eukaryotischer) Genome inzwischen 27 Genome - von der Mücke bis zum Elefanten
41 (Länge) (Häufigkeit)
42 Weitere Quellen Vortragsfolien von Tom Price, 2003 Locating deletions and polysomy in genomic DNA microarray data using the Smith-Waterman algorithm. Vortragsfolien von Chris Barnes, 2006 Techniques for the detection of copy number variation using SNP genotyping arrays
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