HLA-B*5701. und Abacavir-Hypersensitivit. Hypersensitivität. Milos Opravil Infektiologie USZ

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1 HLA-B*5701 und Abacavir-Hypersensitivit Hypersensitivität Milos Opravil Infektiologie USZ

2 Einflüsse der Genetik auf HIV Natürlicher Verlauf der HIV-Infektion Infektion Spezifische Nebenwirkungen einzelner Medikamente Pharmakologie der HIV-Medikamente

3 HIV-Infektion Infektion und "predictive genetics"

4 HIV und Aids in der Schweiz Schätzung der Anzahl lebender Personen mit positivem HIV-Test und/oder Aids nach Ansteckungsweg (verschieden farbige Bereiche). Die Kurve, die den oberen Rand eines Bereiches bildet, zeigt alle Personen mit positivem HIV-Resultat, die Kurve des unteren Randes diejenigen ohne Aids.

5 Verlauf der HIV-Erkrankung 10 6 Akutes HIV-Syndrom 1400 HIV-1 RNA (Kopien/mL) Asymptomatisches Stadium Symptome Opportunistische Erkrankungen: = AIDS 10 2 // CD4-Lymphozyten (Zellen/µl) Wochen // Jahre.

6 Risiko der Progression zu Aids über 3 Jahre MACS Study; basierend auf CD4-Zellzahl und HIV-RNA zu Beginn der Beobachtung adaptiert nach Mellors et al., Ann Intern Med 1997;126:946

7 Individuell variabler Verlauf der Infektion Verlauf / HIV RNA abhängig von: Genetik des Wirts Polymorphismus der Chemokin-Rezeptoren CCR2, 5, SDF HLA Haplotypen HIV-Spezifität der T-Zellen Neutralisierende Antikörper Virale Faktoren ("Virulenz") nef Deletion Subtypen, Mutationen Ausbreitung bei Primoinfektion Diversität der Viren Funktion des Immunsystems Ko-Infektionen, Impfungen Tuberkulose, CMV, HCV Weitere prognostische Faktoren Alter, Anämie

8 HLA-Allele Allele und Progression zu CD4 <200/µl HLA-B*57 HLA-B*35-Px HLA-B*27 alle anderen Gao X et al. Nat Med 2005

9 J Fellay, CROI 2008

10 J Fellay, CROI 2008

11 Indikationsgebiete der anti-hiv Therapie Erwachsene HIV-Primärinfektion: zu erwägen etablierte HIV-Infektion bei Immunschwäche (CD4 < ) oder klinischer Symptomatik Kinder [andere CD4 Normwerte] Schwangerschaft Mutter: prä- und peripartal (ab SSW) Ziel: HIV-RNA ab 36. SSW nicht nachweisbar Kind: postpartal (1-6 Wochen) [+ kein Stillen] Postexpositionsprophylaxe (PEP) nosokomiale Verletzung andere, z.b. sexuelle HIV-Exposition

12 NEJM 1999; 340:1614

13 Antiretrovirale Medikamente Nucleosid Reverse Transcriptase Inhibitoren (NRTI) AZT = Zidovudin Retrovir AZT 3TC = Lamivudin 3TC d4t = Stavudin Zerit ddi = Didanosin Videx / Videx EC ddc = Zalcitabin Hivid Combivir Kivexa ABC = Abacavir Ziagen FTC = Emtricitabin Emtriva TDF = Tenofovir Viread Truvada Trizivir grau: wenig verwendet als anti-hiv-mittel; kursiv: in CH nicht im Handel Non-Nucleosid RT Inhibitoren (NNRTI) Efavirenz Stocrin Nevirapin Viramune Delavirdin Rescriptor Etravirin (TMC125) Intelence Fusions- & Entry-Inhibitoren Enfuvirtide (T-20) Fuzeon Maraviroc (CCR5) Celsentri/Selzentry Integrase-Inhibitor Raltegravir Isentress Protease Inhibitoren (PI) Saquinavir [+RTV] Invirase Indinavir [ev.+rtv] Crixivan Ritonavir Norvir Nelfinavir Viracept Amprenavir Agenerase Lopinavir [inkl. RTV] Kaletra Atazanavir [+RTV] Reyataz Fos-Amprenavir [+RTV] Telzir Tipranavir [+RTV] Aptivus Darunavir [+RTV] Prezista

14 Initiale antiretrovirale Kombinationenen NRTI + NRTI + NNRTI oder PI Tenofovir* Emtricitabin* Efavirenz* (Nevirapin*) oder oder oder Zidovudin Lamivudin* Atazanavir/rtv* oder oder Abacavir* Truvada* od. Kivexa* od. Combivir Zu berücksichtigen: Lopinavir/rtv oder Fosamprenavir/rtv oder Saquinavir/rtv * 1x tägliche Dosierung: Vorteile bei Einnahmedisziplin Efavirenz: kontraindiziert bei Schwangerschaft und Frauen mit Kinderwunsch Nevirapin: nicht empfohlen bei Frauen mit CD4 >250/µl und Männern mit CD4 >400/µl

15 Behandlungsziel der anti-hiv Therapie Anhaltende und möglichst m vollständige Suppression der HIV-Replikation in allen Kompartimenten des Organismus (Blut, lymphatisches Gewebe, ZNS)

16 Toxizität t der antiretroviralen Medikamente Nukleosid-Analoga NNRTI Proteaseinhibitoren Klassen-spezifisch Hemmung der mitochondrialen DNA-Polymerase γ Hemmung der Replikation der mtdna Periphere Fettatrophie (Lipodystrophie) Hautexanthem (Überempfindlichkeitsreaktion) Hepatotoxizität Cytochrom P450-Interaktionen (v.a. Induktion) Erhöhung der Blutfette, Zunahme des zentralen Fetts, Glukosetoleranz Hepatotoxizität Cytochrom P450-Interaktionen (v.a. Hemmung)

17 Lipodystrophie als Folge von HAART Before treatment start, 3 years ago (a). Atrophy of peripheral subcutaneous fat (b) and central adiposity (c) after 2 years of treatment with ritonavir + saquinavir. A Carr et al., AIDS 1998;12:F51 F58

18 Potentiell gefährliche & schwere Toxizität Problem Medikament Risiko Leberversagen NVP, EFV Hepatopathie, Frau Laktatazidose, d4t, ddi > AZT Frau, Schwanger- Leberversagen schaft, Ribavirin (HCV) Exanthem NVP>EFV; NVP: Frau, schwarz APV,ATV,ABC APV: Sulfonamide Stevens-Johnson NVP > EFV Frau, schwarze Rasse Hypersensitivität ABC HLA, ART-naiv Anämie, Lc-penie AZT (d4t) Aids, Co-Medikation Nierensteine IDV hohe Spiegel, wenig Flüssigkeitszufuhr Nierenversagen IDV, TDF Alter, Niereninsuff. Pankreatitis ddi Alkohol, Triglyceride Neuromuskuläre d4t lange Therapiedauer Schwäche Myokardinfarkt PI, ABC(?) Dauer ART, Risikofakt.

19 Abacavir-Hypersensitivit Hypersensitivität

20 Major symptoms associated with hypersensitivity Fever ~80% Other symptoms e.g. respiratory (~30%), musculoskeletal, mucosal symptoms HSR Rash ~70% Generalised malaise, fatigue and headache ~50% Gastrointestinal (nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain) >50% Hetherington SV, et al. Clin Ther 2001; 23:

21 Symptoms reported with a frequency of 10% (n = 1,803) % of cases have fever, rash or both Hetherington SV, et al. Clin Ther 2001; 23: Cases (%) Fever Rash Nausea/vomiting Malaise/fatigue Myalgia arthralgia Headache Diarrhoea Pruritus Abdominal pain Dyspnoea Cough

22 Physical and laboratory findings Physical findings Laboratory abnormalities Fever Rash: urticarial, maculopapular Mucous membrane lesions (pharyngitis, conjunctivitis) Lymphadenopathy Haematological: lymphopaenia and thrombocytopaenia Elevated LFTs AST/ALT Increased serum creatinine and CPK Chest X-Ray normal or diffuse or lobular infiltrates Hetherington SV, et al. Clin Ther 2001; 23:

23 Time to onset of abacavir hypersensitivity Number of hypersensitivity cases Median time to onset is 11 days 93% of cases occurred within the first 6 weeks of starting ABC Time to onset (days) Hetherington SV, et al. Clin Ther 2001; 23:

24 Summary of characteristics of abacavir hypersensitivity Symptoms occur at any time; most common in first 6 weeks Symptoms worsen with continued dosing Abacavir Hypersensitivity Median time to onset 11 days Symptoms begin to resolve hours after stopping drug Symptoms rapidly reappear on re-challenge Re-challenge reaction may include anaphylaxis, hypotension, liver, renal or respiratory failure, death DO NOT RE-CHALLENGE European Summary of Product Characteristics for Ziagen, February

25 Frequency of suspected abacavir hypersensitivity in selected, blinded clinical trials Blinded clinical study Abacavir Groups Zidovudine or Indinavir CNA /268 (7%) 6/265 (2%) CNA30024* 27/324 (8%) 10/325 (3%) ACTG5095** 37/383 (10%) 28/382 (7%) Total Cases 83/975 (8.5%) 44/972 (4.5%) *Cases in as reported by investigators in the abacavir CRF module. **Data in A5095 as reported by Gulick RM, et al. 45 th ICAAC, Abstract H-416A. Not every hypersensitivity is due to abacavir! Hernandez J, et al. ADR/Lipodystrophy 2003

26 ABC HSR & HLA-Prädisposition Mallal S et al. Lancet 2002;359:727

27 HLA-B*5701 carriage frequency Most are heterozygote; codon is dominant US Caucasian ~8% US Asian ~1% US African- American ~2.5% US Hispanic ~2% MEDITERRANEAN 1 2% W. EUROPE 5 7% UK ~8% MIDDLE EAST 1 2% (NB 5 7% in Ashkenazi Jews) INDIA 5 20% CHINA 0% (NB 2.5% in N.E. provinces) JAPAN 0% THAILAND 4 10%* AUSTRALIA ~8% S. AMERICAN Caucasian 5 7% *THAILAND B*57 carriage: Urban Bangkok 3.6%; Thai Dai Lue (N.E. Thai) ~11%; Southern Thai Muslim 3% Sub-Saharan AFRICA <1% Nolan D, et al. J HIV Ther 2003; 8:

28 Hapten hypothesis of abacavir HSR Abacavir Immunologically reactive metabolite Signal 2 (co-stimulation) Hsp, CD40, TNF-α Signal 1 (drug-derived antigen) MHC APC (antigen presenting cell) Signal 3 (polarising cytokines) IL-1, IL-12 Protein conjugate Antigen HLA-B*5701 Required for antigen presentation? CD4+/CD8+ T cell Patch Test Skin biopsy histology identical to rash Cytokine release symptoms of hypersensitivity Target tissue Naisbitt D, et al. Curr Allergy Asthma Rep 2003; 3:

29 Abacavir-Hypersensitivit Hypersensitivität und HLA-B*5701 PREDICT-1 Studie (1956 HIV-Infizierte vor ABC Beginn):

30 Abacavir-Hypersensitivit Hypersensitivität und HLA-B* % pos. für HLA-B*5701 Mallal S et al. N Engl J Med 2008;358:568

31 SHAPE: Study of abacavir HSR in white and black patients Inclusion criteria: Cases with retrospectively-identified clinically suspected abacavir hypersensitivity Documented abacavir use and hypersensitivity event Within 6 weeks of treatment initiation Symptoms in 2 categories (rash, fever, GI, constitutional) Improvement or resolution upon discontinuation of abacavir HLA-B*5701 determination and abacavir skin patch testing Controls Retrospectively identified with no evidence of abacavir hypersensitivity after 12 weeks of abacavir use No skin patch testing Saag M et al. CID 2008; 46:

32 SHAPE: results White Subjects SPT-positive HSR n = 42 SPT-negative HSR n = 85 a All HSR n = 130 a Controls n = 202 HLA-B*5701-positive HLA-B*5701-negative Sensitivity (95% CI) 1.0 (0.92, 1.0) (0.35, 0.53) - Specificity (95% CI) (0.92, 0.98) SPT positive HSR n = 5 Black Subjects SPT-negative HSR n = 63 All HSR n = 69 b Controls n = 206 HLA-B*5701-positive HLA-B*5701-negative Sensitivity (95% CI) 1.0 (0.48, 1.0) (0.07, 0.25) - Specificity (95% CI) (0.97, 1.00) a One subject did not have HLA-B*5701 result, three subjects did not have results for patch tests b One subject had unknown skin patch test Immunologically-confirmed HSR cases (SPT+) Odds ratio = 1945 [110, ; White]; 900 [38,21045; Black] All clinically-suspected HSR cases Odds ratio = 19 [8, 48; White]; 17 [3, 164; Black] Saag M et al. CID 2008; 46:

33 Sensitivität t der HLA-B*5701 Testung Klinische Diagnose vs. immunologisch (skin patch test) bestätigte Reaktion Saag M et al. CID 2008; 46:1111 8

34 Results from PREDICT-1 and SHAPE studies demonstrate: the presence of the HLA-B*5701 allele is associated with increased risk of abacavir hypersensitivity, regardless of race screening for HLA-B*5701 before starting treatment with abacavir may identify patients at increased risk of a hypersensitivity reaction avoiding treatment with abacavir in subjects with the HLA-B*5701 allele was shown to significantly reduce the incidence rate of clinically diagnosed cases of hypersensitivity HLA-B*5701-negative patients are highly unlikely to experience an abacavir hypersensitivity reaction HLA-B*5701-positive patients are likely to experience an abacavir hypersensitivity reaction (~50% risk) 34

35 Möglichkeiten der HLA-B*5701 Testung SBT = sequence based typing: HLA Typisierung (auf 4 Stellen genau) SSP = sequence specific primer amplification: PCR SSOP = sequence specific oligonucleotide probe Flow cytometry: Screening mit monoklonalen AK gegen B17 (B57-58) zur Identifizierung von Patienten, die weiter abgeklärt werden müssen z.z. nicht in Routine HCP5 single nucleotide polymorphism genotyping: HCP5 SNP dient als Marker für HLA-B*5701 noch keine Routine Skin patch test: nicht für Screening geeignet, reaktiv nach vorheriger Sensibilisierung, Goldstandard für Bestätigung einer erfolgten Reaktion

36 Möglichkeiten der HLA-B*5701 Testung HCP5 single nucleotide polymorphism genotyping: Colombo/Rauch et al, CROI 2008, poster 981

37 HLA-B*5701 B*5701-Test in der Klinik Test sollte erfolgen vor geplantem Therapiebeginn mit: Ziagen Kivexa Trizivir ev. bei allen HIV-Patienten Bestimmung nur 1x im Leben In Zürich: Bestimmung aus EDTA-Blut innerhalb von 1 Woche Kosten Fr.

38 Pharmakogenetik / "toxicogenetics"

39 M. Ingelman-Sundberg, NEJM 2008

40 Genetische Marker von Nebenwirkungen bei HIV Nevirapin-Hypersensitivität HLA-Cw8 positiv prädiktiv HLA-DRB1*0101 negativ prädiktiv Hyperbilirubinämie unter Atazanavir (Gilbert Syndrom): UGT1A1*28, Promoter Region Hypertriglyzeridämie unter Ritonavir: APOC3-482 C>T, -455 T>C, 3238 C>G APOE ε2 und ε3 Haplotypen Hohe AUC von Efavirenz und Nevirapin mit mehr Toxizität: gewisse Allele von CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 Tenofovir-Nierenschaden (Tubulopathie): gewisse Allele von MRP2 und MRP4 Schnelleres Auftreten von Lipoatrophie: TNF-α -238G/A Promoter Polymorphismus

41 25 SNPs that may explain some important toxicities J Fellay, CROI 2008

42 Grenzwerte für f r Medikamentenspiegel (Th.-naiv) Medikament Min. Talspiegel (mg/l) Risiko für Toxizität (mg/l) (Fos)Amprenavir 0.4 Atazanavir (Tal: Ikterus) Indinavir (Spitze: Niere) Nelfinavir 0.8 Lopinavir 1.0 Ritonavir 2.1 Saquinavir 0.1 Tipranavir * 20.5 Efavirenz (Tal: ZNS) Nevirapine 3.0 * Therapie-erfahren; bei Resistenz sollten generell höhere Spiegel angestrebt werden, ansteigend je nach Ausmass der Resistenz

43 Zusammenfassung Moderne HIV-Therapie bewirkt dramatische Reduktion der Erkrankungen und der Todesfälle Für die Patienten und Ärzte nicht einfach "lebenslange" Behandlung hohe Anforderungen an Einnahmetreue Toxizität ständig wechselnde Empfehlungen Medikamentöse Interaktionen HLA-B*5701 gehört heute zum Standard vor Einleitung einer Therapie mit Abacavir (ev. bei allen Patienten) Weitere genetische Untersuchungen weniger etabliert Verständnis über den Einfluss genetischer Faktoren wird weiter zunehmen