Synthese funktionalisierter Dimethylensulfon-verbriickter RNA-Analoga: Ausgangsstoffe zur Untersuchung in biologischen Systemen
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- Karsten Dieter
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1 Diss.ETHNr Synthese funktionalisierter Dimethylensulfon-verbriickter RNA-Analoga: Ausgangsstoffe zur Untersuchung in biologischen Systemen ABHANDLUNG zur Erlangung des Titels Doktor der Naturwissenschaften der Eidgenössischen Technischen Hochschule Zürich vorgelegt von Marcel König Dipl. Chem. ETH Zürich geboren am 13. Februar 1967 von Wiggiswil (BE) Angenommen auf Antrag von Prof. Dr. S. A. Benner, Referent Prof. Dr. P. L. Luisi, Korreferent Zürich 1997
2 X Zusammenfassung Zahlreiche Ruckgrat-modifizierte Oligonucleotid-Analoga wurden als potentielle Antisense-Moleküle synthetisiert In unserer Gruppe wurden Syntheserouten zur Herstellung Dimethylensulfon-verbruckter Oligonucleotide (SNA) entwickelt Es wurden sowohl DNA- (dsna) wie auch RNA- (rsna) Analoga hergestellt Um die Wasserloshchkeit der ungeladenen SNA zu verbessern, werden Methoden aufgezeigt, die das einfache Einfuhren einer terminalen Ladung ermöglichte In der vorliegenden Arbeit wird eine synthetische Route entwickelt, die es erlaubt, in einer Stufe und m hoher Ausbeute einen 6'-Alkohol in eine 6'-S-Tntylgruppe umzuwandeln Nach Oxidation mit Oxon können SNA mit einer 6'-Sulfonatgruppe erhalten werden Auf diesem Weg wurde ein negativ geladenes rsna-hexamer (26) hergestellt 26 OH
3 XI Ein weiteres Ziel dieser Dissertation war, ein System zu entwickeln, welches eine schnelle und zuverlässige Untersuchung von Anüsense-Effekten der SNA und von natürlichen ON in vitro ermöglicht Ein Plasmid wurde klomert, durch welches in einem gekoppelten in virro-transknptions-/translationssystem ein hydrophobes Oktapeptid hergestellt wurde Es wurden das oben erwähnte Hexamer, ein SNA- Oktamer, ein DNA-Hexamer, -Oktamer und -Tetradecamer mit den gleichen Sequenzen wie die SNA sowie ein DNA 38-mer, welches diese Sequenzen beinhaltete, untersucht Diese Sequenzen waren vollständig komplementär zu einem Teil der in vitro transkribierten mrna Weder die rsna noch die natürlichen ON zeigten, im Gegensatz zu publizierter Literatur, eine messbare Translations-Inhibition in diesem System Eine Erklärung, dass die rsna und DNA die Translation in diesem System nicht inhibieren, mag die Sekundär- und Tertiarstruktur der mrna sein, welche eine effiziente Hybndisierung des Antisense-ON verhindert Ein weiterer kritischer Aspekt von potentiellen Antisense-Molekulen ist deren Fähigkeit, Zellmembranen zu durchdringen Aus diesem Grund muss die Bioverfügbarkeit von SNA untersucht werden In dieser Dissertation wird eine Methode aufgezeigt, wie diese Moleküle mit einer terminalen, geschützten Anunogruppe (vgl Verbindung 71a) synthetisiert werden können Nach Entschutzung unter milden Bedingungen konnte die freie Anunogruppe erhalten werden Moleküle, die mit Aminogruppen reagieren, wie Fluoresceinisothiocyanat (FITC) konnten nun eingeführt werden Auf diese Weise wurde ein rsna-tetramer (57) mit einer Fluoresceingruppe am 6-Ende hergestellt Die Untersuchung der Bioverfugbarkeit dieses Moleküls wird zur Zeit in Zusammenarbeit mit Prof C Stein (Columbia Umversity, NY) durchgeführt
4 xii i > V' _~> OBz BzO 61:B = U 62: B = ABz 63:B = CTo1 Schliesslich wurden Methoden untersucht, um die Synthese dieser Oligomere in Lösung zu vereinfachen. Folgende Probleme traten vor allem bei der Synthese von längeren SNA auf: 1) Bildung von Disulfid während der Kopplungsreaktion 2) Die Labilität der Benzoylschutzgruppe des Cytosins 3) Aggregation von uracilreichen Sequenzen
5 tn "O Xlll Ad 1) Es wurde gefunden, dass die Zugabe von Tributylphosphin zur Kopplungsreaktion die Reduktion von Disulfid zum Thiol bewirkte. Nebenreaktionen, hervorgerufen durch dieses Reduktionsmittel, konnten nicht beobachtet werden. OTBDPS \o^b ^ OH OTBDPS HO ^ BzO TBDPSO B = (geschützte) Nucleobase Diese Methode wurde erfolgreich zum Aufbau des 6'-Amino-geschützten rsna- Tetramers 71a eingesetzt. Ad 2) Mit der o-toluoylgruppe geschütztes Cytosin (65a) brachte für den Aufbau von dsna deutliche Vorteile (B. Eschgfäller, persönliche Mitteilung). Beim Aufbau von rsna konnte das Abspalten der o-toluoylgruppe, während den als kritisch betrachteten Reaktionen (Debenzoylierung an der 273 "-Stelle, Ammonolyse) praktisch vollständig verhindert werden. HN i H 65a Ein rsna-tetramer mit zwei o-toluoyl-geschützten Cytidin-Bausteinen wurde synthetisiert. Es wurde keine Entschützung des Cytosins während der ganzen Synthese beobachtet.
6 werden abgespalten quantitativ h 12 von innerhalb C 40 bei Ammoniumhydroxidlosung wassnge gesattigte, durch konnte 94 Undin-Denvats des Phenylsulfonylethyl-Gruppe Die 61 BzO OBz OBz ns>. THF.TBAOH " TBDPSO NH li TBDPSO O stabil Kopplungsbedingungen den unter war hingegen Phenylsulfonylethyl-Schutzgruppe Die 91b N02 n o.p *" II OTBDPS wurde angegriffen Thiol gebildeten Kopplungsreaktion der oder Ammonolyse der wahrend vom System aromatische elektrophile das dass beobachtet, wurde Es 91b) (Verbindung untersucht p-nitrophenylsulfonylethyl-schutzgruppe die wurde Zuerst werden geschützt Uracil das sollte verhindern, zu Undineinheiten von Aggregation die Um 3) Ad XIV
7 XV Summary Several backbone-modified oligonucleotide analogs were synthesized as potential antisense molecules. In our group, synthetic routes towards the formation of dimethylene-sulfone linked oligonucleotides (SNA) have been developed. DNA (dsna) as well as RNA (rsna) analogs were made. To improve the solubility of the uncharged SNA in water, methods that allow the easy introduction of a terminal Charge were developed. This dissertation describes a one step and high yielding transformation of a 6'-alcohol into a 6'-S-trityl group. Oxidation with oxone afforded SNA carrying a sulfonate group in the ö'-position. Following this route, a negatively charged rsnahexamer (26) was synthesized.
8 XVI Another goal was to develop an in vitro System that allows the fast and reliable detection of antisense effects of SNA and natural DNA A plasmid was cloned which afforded in a coupled transcnption/translation System in vitro a hydrophobic octapeptide In this System, the hexamer mentioned above, a sulfone-octamer and a DNA-hexamer, -octamer and -tetradecamer with the same sequences as the rsna and a DNA 38-mer, which included these sequences, were investigated These sequences were completely complementary to a part of the mrna formed in this in vitro System Neither the rsna nor the natural DNA showed measurable translation Inhibition in this System The failure of rsna and DNA to inhibit the translation in this System might be explained by the secondary and tertiary structures of the mrna, which made an efficient hybndization of the antisense molecules to the target sequence impossible Another explanation why the natural ON showed no Inhibition is the lack of active RNase H in this System observed Even when external RNase H was added, no Inhibition was Another cntical aspect of potential antisense ON is their ability to penetrate cell membranes Therefore, the bioavailabihty of SNA must be investigated A method is shown how these molecules could be synthesized with a terminal protected amino group (see Compound 71a) After deprotection under mild conditions, the free amino group was obtained Molecules that can react with amino groups could now be attached (e g fluoresceinisothiocyanat, FITC) Following this route, a rsna-tetramer with a fluorescein marker at the 6'-end (57) was made Investigations of the ability of this molecule to be taken up by cells are in progress in collaboration with C Stein (Umversity of Columbia, NY)
9 XVII i > TBDPSO v BzO 61: B = U 62: B = ABz 63:B = CTo1 Finally, methods were investigated to improve the Solution phase synthesis of sulfone ON. Problems occurring especially during the synthesis of longer SNA were: 1) The formation of disulfide during the coupling reactions 2) The lability of the benzoyl protecting group of cytosine 3) Aggregation of uracil rieh sequences
10 XV1U Ad 1): It was found that addition of tributylphosphine to the coupling reaction caused reduction of the disulfide to the thiol. No side reactions due to the reducing agent could be observed. OTBDPS B = (protected) Nucleobase This method was succesfully applied in the formation of the 6'-aminoprotected rsna tetramer 71a. Ad 2): With the o-toluoyl group protected cytosine (65a) showed clear advantages during the synthesis of dsna (Bernd Eschgfäller, personal communication). For the formation of rsna no cleavage of the o-toluoyl group during the critical reactions (debenzoylation at the 273"-position, ammonolysis) was observed. HN N X N i H 65a A tetramer with two toluoylprotected cytosines was made. No deprotection could be observed during the whole synthesis.
11 Ad 3): To avoid aggregation of uridine residues, the uridine should be protected. First, the p-nitrophenylsulfonylethyl protecting group was chosen (Compound 91b). It was observed that the electrophilic aromatic System was attacked by the thiol formed during the ammonolysis reaction and the coupling reaction. OTBDPS OO II *" N02 XSJ OH 91b Much better results were obtained with the phenylsulfonylethyl protecting group. TBDPSO NH THF, TBAOH TBDPSO, J OBz 61 J O2S 93 The phenylsulfonylethyl group of the uridine derivative 94 could be removed quantitatively with aqueous sat. ammonium hydroxide Solution at 40 C within 12 h.
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