Zytostatika Pharmakotherapie von Tumoren Sommersemester 2008

Transkript

1 Zytostatika Pharmakotherapie von Tumoren Sommersemester 2008 z.b. Trastuzumab, Cetuximab

2 Ziele der Chemotherapie 1. Kurative Therapie: Heilung ist möglich (z.b. maligne Lymphome, Hoden-Ca) 2. Palliative Therapie: Verbesserung der Lebensqualität, ohne Heilung 3. Neoadjuvante Therapie: Präoperative Chemotherapie (Tumorgröße, keine Metastasierung vor dem kurativen Eingriff) 4. Adjuvante Therapie: Verhinderung von Rezidiven und Metastasen Probleme bei der Bekämpfung von Tumoren Unterscheidung von schädlichem Tumorgewebe und gesundem Gewebe Unterschiedlicher Effekt auf schnell und langsam proliferierende Zellen Selektive Wirkung auf Zellen, die sich im Zellzyklus befinden

3 Tumorverdopplungszeiten Schnell wachsende Tumoren sind gegenüber einer Chemotherapie besonders sensitiv Tumor Chorioncarzinom Heilungsrate % (durch Chemotherapie) Verdopplungszeit (Tage) 1,5 Hodenkarzinom Colonkarzinom <5 80 Bronchialkarzinom <5 90 Der Zellzyklus Prüfung der Replikation, Fehlerbeseitigung Tumorzellen: Unabhängigkeit von Wachstumssignalen Proliferation begünstigt (genetisch aktivierte intrazelluläre Signalproteine, Defekte von Regulatorproteinen z.b. p53) Sensitivität gegenüber Wachstumsinhibition vermindert Apoptoseneigung vermindert

4 Chemotherapeutika: Beziehung zum Zellzyklus Phasen-unspezifisch (zyklusspezifisch) Substanz unterbricht Zellteilung in jeder Phase abhängig von Höhe der Dosierung Phasen-spezifisch Substanz unterbricht Zellteilung in spezifischer Phase am effektivsten wenn viele Zellen in Teilung Zellteilungsphasen-spezifischer Angriff einiger Zytostatika: bevorzugt in der S- und M-Phase Vinca-Alkaloide Taxane Alkylantien u.a. DNA-schädigende Substanzen Mitose G 1 G 0 Bleomycin G 2 S-Phase Pyrimidinanaloge Purinanaloge Topoisomerasehemmstoffe Hydroxyharnstoff

5 Polychemotherapie Kombinationsbehandlung (z.b. CMF-Schema) von Tumoren mit verschiedenen Zytostatika mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismus: unterschiedlichen Nebenwirkungen (Dosislimitierung einzelner Substanzen durch spez. NW) Elimination resistenter Tumorzellen Fractional kill Hypothese Einzeldosis tötet konstante Fraktion der Tumor-Zellen Wiederholung in definierten Intervallen nötig Zytostatika-Nebenwirkungen (unspezifisch) alle Zytostatika Tumor-Zerfall Knochenmark Epithel ZNS Immunsystem Organschäden Gonaden Neoplasien Hyperurikämie (durch Hypoxanthin-Anhäufung: Harnsäure ; (Na-Urat: Gichtanfälle) Hyperkaliämie Hyperphosphatämie Anämie Leukopenie Hämostasestörungen Mucositis (GIT) Haarausfall Übelkeit, Erbrechen Infekte Leber, Niere, Herz Sterilität

6 Begleit-Therapie supportive Therapie Hydrierung Allopurinol (Isomer des Hypoxanthins, Xanthinoxidase- Hemmung): Serumharnsäure Antiemetika Analgetika Infektprophylaxe Psychopharmaka Immuntherapie (Hämatopoetische Wachstumsfaktoren) G-CSF granulocyte colony-stimulating factor (Filgrastim): erhöhte Neutrophilenfreisetzung Pharmakologische Angriffspunkte Pentostatin hemmt Adenosin-DA 6-Mercaptopurin 6-Thioguanin hemmt Purinsynthese Interferenz mit Nukleotidintermediärstoffwechsel Methotrexat hemmt DHF-Reduktion und dadurch TMP- und Purinsynthese Topoisomerase-Hemmer Etoposid, Teniposid DNA-Schädigung (Reparatur ) Anthrazykline Actinomycine DNA-Interkalation (+Schäd.) (RNA-Synthese ) Bleomycin DNA-Fragmentierung Purin- Synthese Ribonukleotide Pyrimidin- Synthese Desoxyribonukleotide Enzyme Proteine DNA RNA Mikrotubuli Hydroxyharnstoff hemmt RN-Reduktase 5-Fluorouracil hemmt TMP-Synthese Cytarabin Flutarabin hemmt Nukleinsäuresynthese Alkylantien Cisplatin Addukt-Bildung mit DNA Asparaginase deaminiert Asparagin und hemmt Proteinsynthese Vinca-Alkaloide Paclitaxel interferiert mit Spindelapparat (Mitose)

7 Pharmakologische Angriffspunkte Pentostatin hemmt Adenosin-DA 6-Mercaptopurin 6-Thioguanin hemmt Purinsynthese Interferenz mit Nukleotidintermediärstoffwechsel Methotrexat hemmt DHF-Reduktion und dadurch TMP- und Purinsynthese Topoisomerase-Hemmer Etoposid, Teniposid DNA-Schädigung (Reparatur ) Anthrazykline Actinomycine DNA-Interkalation (+Schäd.) (RNA-Synthese ) Bleomycin DNA-Fragmentierung Purin- Synthese Ribonukleotide Pyrimidin- Synthese Desoxyribonukleotide Enzyme Proteine DNA RNA Mikrotubuli Hydroxyharnstoff hemmt RN-Reduktase 5-Fluorouracil hemmt TMP-Synthese Cytarabin Flutarabin hemmt Nukleotidsynthese Alkylantien Cisplatin Addukt-Bildung mit DNA Asparaginase deaminiert Asparagin und hemmt Proteinsynthese Vinca-Alkaloide Paclitaxel interferiert mit Spindelapparat (Mitose) DNA-reaktive Substanzen (Alkylantien) N-Lost-Derivate (Chlorethamin Derivate) Cyclophosphamid, (Endoxan ) Ifosfamid (Holoxan ) Trofosfamid (Ixoten ) Melphalan (Alkeran ) Chlorambucil (Leukeran ) Nitrosoharnstoffverbindungen Carmustin (Carmubris ) Lomustin (Cecemu ) Estramustin (Estracyt ) Nimustin (ACNU ) Vorläufer: Schwefel-Lost Senfgas ( Gelbkreuz ) Haut, Augen, auch: blutbildendes und lymphat. System)

8 Aktivierung von N-Lost (I) und DNA-Alkylierung (II) Chlorid-Abspaltung elektrophiler Angriff: N7 Guanin N1, N3 Adenin, Amino-, Hydroxylgruppen von Proteinen Guanin Guanin Interstrang-Quervernetzung Metabolische Aktivierung von Cyclophosphamid Leber Cyclophosphamid Tumor Wirkform Blasenschädigung hämorrhagische Zystitis seit 1958, auch heute wichtig für die Therapie!

9 Cyclophosphamid (Endoxan, Cyclostin ) Indikationen: Mamma-, Bronchial-, Ovarial-Ca, maligne Lymphome (CMF-Schema) rheumatoide Arthritis (immunsuppressiv) Kinetik: p.o. Gabe (BV > 70%), hohe Dosen: i.v. hepat. Aktivierung (Hydroxlierung) UAW: Myelosuppression (dosislimitierend) Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall Urotoxizität (Acrolein) Prävention mit (Hämorrhagische Cystitis) Mesna Kardiotoxizität hydrophile Thiolverbindung Lungenfibrose 2-Mercaptoethansulfonat-Na Nitrosoharnstoffverbindungen: Lomustin (Cecenu ) Lomustin O-6 Guanin, ( N-3 Cytosin) Spontaner Zerfall: t1/2: min Hohe Lipohilie: Ind: Hirntumore (im ZNS 30-40% der Plasmakonz.) NW: verzögerte Knochenmarksdepression (3-4 Wochen) Hepatotoxizität

10 Andere alkylierende Substanzen: Trabectedin (Yondelis ) Oct beim Weichteilsarkom Seescheide (Ecteinascidia turbinata) Alkylierung hemmt Transkription zahlreicher Gene Hemmt DNA-Reparaturmechanismen Häufige Nebenwirkungen Trabectedin (Yondelis )

11 Cytostatische Platinverbindungen 1965 (Rosenberg): Wirkung von elektr. Feldern auf Bakterien untersucht. Effekt von Pt-Elektroden Aktivierung intrazellulär: Ersatz der Chlorid-Liganden durch Wasser: Aquoliganden Schnell: Cisplatin, langsamer:carboplatin) Therapieprobleme: Erbrechen, Nephrotoxizität (Cis) Neurotoxizität Knochenmarksdep. (Carbo) u.a. Ind: Tumore des Urogenitaltraktes Pharmakologische Angriffspunkte Pentostatin hemmt Adenosin-DA 6-Mercaptopurin 6-Thioguanin hemmt Purinsynthese Interferenz mit Nukleotidintermediärstoffwechsel Methotrexat hemmt DHF-Reduktion und dadurch TMP- und Purinsynthese Topoisomerase-Hemmer Etoposid, Teniposid DNA-Schädigung (Reparatur ) Anthrazykline Actinomycine DNA-Interkalation (+Schäd.) (RNA-Synthese ) Bleomycin DNA-Fragmentierung Purin- Synthese Ribonukleotide Pyrimidin- Synthese Desoxyribonukleotide Enzyme Proteine DNA RNA Mikrotubuli Hydroxyharnstoff hemmt RN-Reduktase 5-Fluorouracil hemmt TMP-Synthese Cytarabin Fludarabin hemmt Nukleotidsynthese Alkylantien Cisplatin Nitrosoharnstoffverb. Addukt-Bildung mit DNA Asparaginase deaminiert Asparagin und hemmt Proteinsynthese Vinca-Alkaloide Paclitaxel interferiert mit Spindelapparat (Mitose)

12 Antimetabolite (Beispiele) Phasenspezifisch! (S) Folsäure-Antagonisten Methotrexat Purin-Analoga (A, G) Mercaptopurin Thioguanin Pentostatin Fludarabin Pyrimidin-Analoga (C, T) 5-Fluorouracil Cytarabin Gemcitabin Methotrexat (Metex, Lantarel ) oral i.v. Methotrexat hydrophil! Leber Methotrexat 50-80% Niere 7-OH- Methotrexat (Akkumulation bei Hochdossistherapie) + Polyglutamat dump dtmp C1-Stoffwechsel

13 Methotrexat Indikationen: Kurativ ist Monotherapie bei Chorionkarzinom Andere Ind.: Osteo-, Mammacarcinom Human Chorion Gonadotropin Trophoblasten! Nebenwirkungen: Knochenmarkssuppression, Schleimhautschäden, Nephro- und Hepatotoxizität Resistenzmechanismen betreffen Transporter, Affinität zu DHFR, Genamplifikation der DHFR Leukovorin-Rescue (Formyltetrahydrofolsäure) Antimetabolite: Purinanaloga Hypoxanthin-Guanin- Phosphoribosyl-Transferase Hypoxanthin- Analogon Ind.: 6-Mercaptopurin bei Leukämien NW: Hepatotox. /Knochemarksdep. Allupurinol (Xanthinoxidase- Hemmer)hemmt 6-Mercaptopurin- Abbau! Feedback-Inhibitoren

14 Wirkmechanismus von Pentostatin (Nipent ) datp Feedback-Inhibitor Ribonucleotid- Reduktase Antimetabolite: Pyrimidinanaloga 5-Fluorouracil 5-FU FdUMP FdUTP DNA-Synthese FUTP dump Thymidilatsynthase dtmp Einbau in RNA 5,10- Methylen- THF THF DHF Hydroxyharnstoff Nukleotide Ribonukleotid- Reduktase dnukleotide Gemcitabin Cytosin-Arabinosid Ind.: Colorectales carcinom, Mammacarcinom Ww: Folinsäure verstärkt Wirkung! Nw.: Knochenmarksdepression, Schleimhautschädigungen, Hand-Fuß-Syndrom

15 Antimetabolite: Pyrimidinanaloga Zuckerrest: Arabinose Sterische Hinderung der Rotation der Pyrimidinbase um glykosidische Bindung, Hemmung der DNA-Polymerase Pharmakologische Angriffspunkte Pentostatin hemmt Adenosin-DA 6-Mercaptopurin 6-Thioguanin hemmt Purinsynthese Interferenz mit Nukleotidintermediärstoffwechsel Methotrexat hemmt DHF-Reduktion und dadurch TMP- und Purinsynthese Topoisomerase-Hemmer Etoposid, Teniposid DNA-Schädigung (Reparatur ) Anthrazykline Actinomycine DNA-Interkalation (+Schäd.) (RNA-Synthese ) Bleomycin DNA-Fragmentierung Purin- Synthese Ribonukleotide Pyrimidin- Synthese Desoxyribonukleotide Enzyme Proteine DNA RNA Mikrotubuli Hydroxyharnstoff hemmt RN-Reduktase 5-Fluorouracil hemmt TMP-Synthese Cytarabin Flutarabin hemmt Nukleotidsynthese Alkylantien Cisplatin Addukt-Bildung mit DNA Asparaginase deaminiert Asparagin und hemmt Proteinsynthese Vinca-Alkaloide Paclitaxel interferiert mit Spindelapparat (Mitose)

16 Topoisomerasen Jede Zelle enthält ~ 2 m DNA, verpackt im Zellkern DNA ist um basische Proteine (Histone) gewickelt und eng spiralisiert. DNA muss entspannt (relaxiert) werden, bevor Transkription / Replikation erfolgen kann Topoisomerasen verursachen einzelne (Topoisomerase I) oder doppelte Strangbrüche (Topoisomerase II) der DNA während der DNA-Relaxation Strangbrüche werden wieder zusammengefügt In Gegenwart von Topoisomerase-Inhibitoren bleiben Strangbrüche erhalten DNA geschädigt Topoisomerase - Inhibitoren Topoisomerase I-Inhibitoren Irinotecan (Kolon-, Rectum-Ca) Topotecan (Ovarial-, kleinzelliges Bronchial-Ca) Irinotecan: schwere Diarrhöen (Loperamid!), cholinerges Frühsyndrom: Speichel-,Tränenfluss (Atropin!) Topoisomerase II-Inhibitoren Etoposid (VP-16) Teniposid (VM-26) hämatologische Tumoren, Bronchial-, Ovarial-, Keimzelltumoren

17 Pharmakologische Angriffspunkte Pentostatin hemmt Adenosin-DA 6-Mercaptopurin 6-Thioguanin hemmt Purinsynthese Interferenz mit Nukleotidintermediärstoffwechsel Methotrexat hemmt DHF-Reduktion und dadurch TMP- und Purinsynthese Topoisomerase-Hemmer Etoposid, Teniposid DNA-Schädigung (Reparatur ) Anthrazykline Actinomycine DNA-Interkalation (+Schäd.) (RNA-Synthese ) Bleomycin DNA-Fragmentierung Purin- Synthese Ribonukleotide Pyrimidin- Synthese Desoxyribonukleotide Enzyme Proteine DNA RNA Mikrotubuli Hydroxyharnstoff hemmt RN-Reduktase 5-Fluorouracil hemmt TMP-Synthese Cytarabin Flutarabin hemmt Nukleotidsynthese Alkylantien Cisplatin Addukt-Bildung mit DNA Asparaginase deaminiert Asparagin und hemmt Proteinsynthese Vinca-Alkaloide Paclitaxel interferiert mit Spindelapparat (Mitose) Anthrazykline Doxorubicin Daunorubicin Epirubicin Idarubicin 1. Interkalation (Störung DNA- und RNA-Synthese) 2. DNA-Strangbrüche infolge Topoisomerase II-Hemmung breite Anwendung: Karzinome, Sarkome, Lymphome * Nebenwirkungen: Kardiotoxizität (dosislimitierend) Gewebsnekrosen (Paravasat) u.a. Hinw.: Pegylierung (Methoxypolyethylenglykol) bei liposomalem Doxorubicin. Ziel: reduzierte Gewebebindung

18 Gewebsnekrose (Paravasat) Pharmakologische Angriffspunkte Pentostatin hemmt Adenosin-DA 6-Mercaptopurin 6-Thioguanin hemmt Purinsynthese Interferenz mit Nukleotidintermediärstoffwechsel Methotrexat hemmt DHF-Reduktion und dadurch TMP- und Purinsynthese Topoisomerase-Hemmer Etoposid, Teniposid DNA-Schädigung (Reparatur ) Anthrazykline Actinomycine DNA-Interkalation (+Schäd.) (RNA-Synthese ) Bleomycin DNA-Fragmentierung Purin- Synthese Ribonukleotide Pyrimidin- Synthese Desoxyribonukleotide Enzyme Proteine DNA RNA Mikrotubuli Hydroxyharnstoff hemmt RN-Reduktase 5-Fluorouracil hemmt TMP-Synthese Cytarabin Flutarabin hemmt Nukleotidsynthese Alkylantien Cisplatin Addukt-Bildung mit DNA Asparaginase deaminiert Asparagin und hemmt Proteinsynthese Vinca-Alkaloide Paclitaxel interferiert mit Spindelapparat (Mitose)

19 Vinca-Alkaloide (aus trop. Immergrün/Madagaskar- Immergrün/Catharanthus roseus halbsynthetisch: NW: Vincristin: neurotoxisch Periphere Neuropathien (Finger, Zehen) autonomes Nervensystem Obstipation, Blasenatonie Hirnnervschädigung Doppelsehen, Hörverlust andre: knochenmarksschädigend Taxane (Paclitaxel: Alkaloid aus der Pazifischen Eibe) z.b. bei Ovarial-, Mammacarcinom, Knochenmarkssuppression, periphere Neuropathien

20 Mikrotubuli-Inhibitoren 2. Gezielte Therapiekonzepte targeted therapy

21 Antikörper Bsp.: B-Zell non-hodgekin-lymphom CD20: hoch exprimiert auf B-Zellen, nicht auf Plasmazellen, Stammzellen kein natürlicher Ligand bekannt Rituximab (CD20-Antigen) Alemtuzumab (CD52-Antigen) B-Zell-Lymphome B-Lymphome (CLL) kutane T-Lymphome Fieber, Nausea, Diarrhoe, Infektion Fieber, Infektionen Antikörper Wirkmechanismen CD20 Antigen) Apoptose Complement cascade Macrophagen Complement - vermittelte Zytolyse Zell- vermittelte Zytolyse

22 Antikörper Eingriff in die Signaltransduktion: EGF-Rezeptor (HER1, 2) Signaling SIGMA-ALDRICH Ligand EGFR K K EGFR-TK PTEN PI3-K AKT py py py STAT3 GRB2 SOS RAS RAF MEK Proliferation / maturation Gene transcription Cell cycle progression P P DNA Myc Cyclin JunFos D1 Myc Cyclin D1 Chemotherapy / radiotherapy Angiogenesis Metastasis resistance MAPK Survival (anti-apoptosis) EGFR ist in einigen Karzinomen überexprimiert : Lungenkrebs, Colorectales Carcinom (HER 1), Brustkrebs (HER 2) Signaltransduktionshemmer: Antikörper Cetuximab Erbitux, rekombinanter monoclonaler Antikörper gegen EGF-(HER 1) Rezeptor colorektale Karzinome Kombinationstherapie mit Topoisomerase I-Hemmern

23 Signaltransduktionshemmung: Antikörper Trastuzumab Herceptin rekombinanter humanisierter monoclonaler Antikörper gegen HER2-Onkoprotein HER2: EGF-Rezeptor 2, nachweisbar auf 20-30% der Mammakarzinome NW: anaphylaktische Reaktionen: Bronchospasmen, Atemnot, Fieber, Schüttelfrost Kombinationstherapie mit Paclitaxel Achtung: bei Behandlung mit Anthracyclinen erhöhte Gefahr der Cardiotoxizität! (HER2 im Herzen exprimiert) Signaltransduktionshemmer: EGF-Rezeptor (HER1)- Antagonisten Gefitinib Iressa Bronchial-Ca (nicht klz.) Neu seit Ende 2005 Erlotinib (Tarceva )

24 Eingriff in die Signaltransduktion: Bsp. Chronische myeloische Leukämie (CML) PDGF-BB BCR-Abl-Proteinkinase (Philadelphia-Chromosom (9/22)) Zellproliferation Imatinib (Glivec ) bei der chronischen myeloischen Leukämie Proteinkinase-Inhibitor

25 Signaltransduktionshemmer: Imatinib (Glivec R ) Eigenschaften: Remissionen >90% (meist partiell) langfristig Resistenzentwicklung UAW: Ödeme Nausea/Erbrechen Nierenversagen Muskelkrämpfe Leberschäden Seit dem 1. Januar 2008 ist Nilotinib (Tasigna ) in Deutschland zur Behandlung der CML bei Imatinib resistenten Tumoren im Handel Signaltransduktionshemmung: Angriffspunkt Angiogenese Angiogenese: Neubildung von Blutgefäßen wichtig beim Wachstum und bei der Metastasen-Bildung von Tumoren VEGF Schlüsselmediator der Tumor-Gefäßneubildung

26 Tumorzellen benötigen ab einer bestimmten Größe eine eigene Blutversorgung Tumor Kapillare VEGF spielt die Schlüsselrolle bei der tumorinduzierten Gefäßneubildung VEGF Hypoxie Zellwachstum- Faktoren Angiogenese

27 Die Gefäßneubildung fördert das Wachstum des Tumors und erhöht das Risiko der Metastasierung Tumorzelle Bevacizumab (Avastin ) Monoklonaler rekombinanter VEGF-Antikörper Vaskuläre Endothelzellen von Tumoren sind meistens unreif und benötigen VEGF zum Überleben Die Blockierung von VEGF führt zur Apoptose der unreifen Endothelzellen Schrumpfende Tumorzelle Gefäßversorgung Gefäß- Rückbildung

28 Bevacizumab (Avastin ) Monoklonaler rekombinanter VEGF-Antikörper Thalidomid (Contergan ) /Lenalidomid (Revlimid ) beim multiplen Myelom: Thalidomid Lenalidomid

29 Thalidomid (Contergan ) /Lenalidomid (Revlimid ) beim multiplen Myelom: Immunmodulatorische Wirkstoffe vom Imid-Typ: IMIDs Proteasomen-Inhibitor Bortezomib (Velcade ) Ind: Plasmozytom Neuropathien Diarrhoe

30 Proteasomen-Inhibitor Bortezomib (Velcade ) Das Boratom bindet an die katalytische Funktion des 26S Proteasoms. Ind.: Multiples Myelom NW:periphere Neuropathien, Fatigue, Übelkeit 3. Hormone zur Tumortherapie

31 Hormone und Tumortherapie Bsp.: metastasierendes Prostatakarzinom Gonadoliberin-Analoga /-superagonisten Buserelin Leuprorelin (hypothalamisch hypophysärer Feedback: Testosteron ) Hormone und Tumortherapie Bsp.: metastasierndes Prostatakarzinom Hypothalamus Nasal, subcutanes Implantat Hypophyse Rezeptordownregulation LH- FSH- Ausschüttung NW: zu Therapiebeginn Anstieg der Testosteronbildung; Knochenmetastasen, (Tumor flare up); Potenz- und Libidoverlust, Hitzewallungen

32 Antiandrogene, Antiestrogene und Aromataseinhibitoren Antiandrogene: Kombination mit GnRH-Agonisten Binden an Testosteronrezeptor, verhindern aber Translokation in den Zellkern Hemmen Testosteronwirkungen Ind: Prostatakarzinom Aromatasehemmer: Hemmung der Aromatase (CYP19) in Ovarien, fett Muskelgewebe, Mammakarzinomzellen) Blockade der Umwandlung von Androgenen in Östrogene Ind: Mammakarzinom Immuntherapie: Interleukin-2 Interleukin-2 (IL-2) 15 kd Glykoprotein wird normalerweise von T-Zellen sekretiert, bindet an einen spezifischen IL-2 Rezeptor. stimuliert Wachstum und Reifung von T-Zellen (T-Zell Wachstumsfaktor) Aktiviert natürliche Killerzellen erhöht die Fähigkeit des Immunsystems Tumorzellen abzutöten Indikation: Malignes Melanom Nierencarcinom NW: cardiotoxisch, Ödembildung, gippeartige Symptome

33 Papillomvirus und Cervixkarzinom Papillomvirus und Cervixkarzinom

34 Papillomvirus und Cervixkarzinom ENDE