Harbeck N., Marschner N., Untch M., Decker T., Hegewisch- Becker S., Jackisch C., Huober J., Lück H. J., von Minckwitz G., Scharl A., et al.

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1 Persönliche PDF-Datei für Harbeck N., Marschner N., Untch M., Decker T., Hegewisch- Becker S., Jackisch C., Huober J., Lück H. J., von Minckwitz G., Scharl A., et al. Mit den besten Grüßen vom Georg Thieme Verlag 2. Internationale Konsensuskonferenz zum fortgeschrittenen (ABC2), Lissabon, ABC2-Konsensus: Bewertung durch eine deutsche Expertengruppe Senologie 2014; 11: Nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt. Keine kommerzielle Nutzung, keine Einstellung in Repositorien. Verlag und Copyright: 2014 by Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße Stuttgart ISSN Nachdruck nur mit Genehmigung des Verlags

2 30 Wissenschaftliche Arbeit 2. Internationale Konsensuskonferenz zum fortgeschrittenen (ABC2), Lissabon, ABC2-Konsensus: Bewertung durch eine deutsche Expertengruppe Second International Consensus Conference on Advanced Breast Cancer (ABC2), Lisbon, November 9, 2013 ABC2-Consensus: Evaluation by a German Group of Experts Autoren N. Harbeck 1, N. Marschner 2, M. Untch 3, T. Decker 4, S. Hegewisch-Becker 5, C. Jackisch 6, J. Huober 7, H. J. Lück 8, G. von Minckwitz 9, A. Scharl 10, A. Schneeweiss 11, H. Tesch 12, A. Welt 13, R. Würstlein 14, C. Thomssen 15 Institute Die Institutsangaben sind am Ende des Beitrags gelistet. b Schlüsselwörter " " " lokal fortgeschrittenes LABC metastasiertes Key words " locally advanced breast cancer " LABC metastatic breast cancer " Erstpublikation in englischer Sprache Breast Care 2014; 9: Anmerkung Das Treffen der deutschen Experten in Lissabon wurde von der Firma Celgene GmbH unterstützt. Für die redaktionelle Begleitung der Manuskripterstellung danken wir Birgit- Kristin Pohlmann, Nordkirchen. Die finale Freigabe der Inhalte des Manuskriptes lag in alleiniger Verantwortung der Autoren. Bibliografie DOI /s Senologie 2014; 11: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Nadia Harbeck Brustzentrum der Universität München (Standorte: Großhadern und Maistrasse) Marchionini Str München Zusammenfassung! Vom 7. bis 9. November 2013 fand in Lissabon die zweite internationale Konsensuskonferenz ABC2 (Advanced Breast Cancer Second Consensus) zu Diagnostik und Behandlung des fortgeschrittenen s statt. Der inhaltliche Schwerpunkt lag auf dem inoperablen lokal fortgeschrittenen. Diagnostik und Therapie des metastasierten s waren bereits vor zwei Jahren anlässlich des ABC1-Konsensus diskutiert worden und wurden im Rahmen des diesjährigen ABC2-Konsensus nur in einzelnen Fragestellungen aktualisiert. Wie schon vor zwei Jahren hat eine Arbeitsgruppe deutscher Brustkrebsexperten die Abstimmungsergebnisse der ABC-Panelisten unter besonderer Berücksichtigung der deutschen Leitlinien zu Diagnostik und Therapie des s (AGO-Empfehlungen, S3-Leitlinie) [1, 2] mit Blick auf den Therapiealltag in Deutschland kommentiert. Ziel sowohl des ABC-Konsensus als auch der deutschen Kommentierung ist es, eine evidenzbasierte Grundlage für die Therapieentscheidung zu schaffen. Einleitung! Veranstalter der Konsensuskonferenzen zum fortgeschrittenen und metastasierten ABC (= Advanced Breast Cancer Second Consensus) ist die European School of Oncology (ESO). Die Empfehlungen des diesjährigen zweiten ABC-Konsensus mit Fokus auf dem lokal fortgeschrittenen Mammkarzinom werden in Abstimmung mit verschiedenen internationalen Fachgesellschaften, der ESMO (European Society of Medical Oncology), der EUSOMA (European Society of Mastology), der FLAM (Federacion Latino-americana de Mastologia) und der SIS (Senologic International Society) Anfang 2014 in dem Fachjournal The Breast publiziert. Abstract! The Advanced Breast Cancer Second International Consensus Conference (ABC2) on diagnosis and treatment of advanced breast cancer took place in Lisbon, Portugal, from November 7th to 9th, The focus of the Conference was inoperable, locally advanced breast cancer. Diagnosis and treatment of metastatic breast cancer had already been discussed two years ago at the ABC1 Consensus and were updated only regarding special issues as part of this year s ABC2 Consensus. Like two years ago, a working group of German breast cancer experts commented on the voting results of the ABC panelists, with special consideration of the German guidelines for diagnosis and treatment of breast cancer (AGO [German Gynecological Oncology Working Group] recommendations, S3 Guideline) [1, 2] in order to adapt them for daily clinical practice in Germany. The goal of both the ABC Consensus and the German comments is to facilitate evidence-based therapy decisions. Ziel des ABC-Konsensus ist es, die Versorgungssituation der Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem bzw. metastasiertem international zu vereinheitlichen und zu standardisieren. Inhaltlich stand beim diesjährigen ABC2-Konsensus das inoperable lokal fortgeschrittene nicht-fernmetastasierte (Stadium IIIB/C) im Fokus. Empfehlungen zu Diagnostik und Behandlung des metastasierten s (Stadium IV) waren bereits im Rahmen der ersten ABC1-Konensuskonferenz im November 2011 in Lissabon erarbeitet worden [3]. Einzelne Fragestellungen zur metastasierten Situation wurden aktualisiert. Das ABC2-Panel bestand aus 41 Experten aus 20 Ländern ( " Abb. 1), darunter zwei Vertreter aus

3 Wissenschaftliche Arbeit 31 b Deutschland (Nadia Harbeck, Christoph Thomssen). Da bei jeder Therapieentscheidung neben der evidenzbasierten Datenlage auch individuelle Kriterien (z. B. Präferenz der Patientin, Komorbiditäten, Vorbehandlung, Tumorbiologie, Krankheitslast) berücksichtigt werden müssen, stimmen die ABC-Panelisten bewusst nicht über einzelne Substanzen oder Therapiesequenzen ab. Ziel ist es vielmehr, eine Grundlage für eine individuelle, evidenzbasierte Therapieentscheidung zu schaffen. Die zur Abstimmung gestellten Statements wurden von den Panelisten mit ja (Zustimmung), nein (Ablehnung) oder Enthaltung bewertet. Da das Abstimmungsergebnis auf der Meinung von Experten unterschiedlicher Fachbereiche basiert, die aus Ländern mit unterschiedlichen Gesundheitssystemen und Ressourcen kommen, erscheint es sinnvoll, die Abstimmungsergebnisse aus deutscher Sicht zu kommentieren und für den klinischen Alltag in Deutschland zu konkretisieren. Abb. 1 ABC2-Konsensus-Panelisten in Lissabon. Inoperables, lokal fortgeschrittenes (LABC) Der erste Teils des ABC2-Meetings fokussierte auf Diagnostik und Behandlung des inoperablen, lokal fortgeschrittenen s (LABC). Die deutschen Experten weisen darauf hin, dass Patientinnen mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem (keine Fernmetastasen) eine potentielle Heilungschance haben, weshalb in dieser Situation die Standardtherapien für die Behandlung des primär operablen s zu berücksichtigen sind. Jede Patientin sollte prätherapeutisch in einem multidisziplinären Tumorboard besprochen werden. Allgemeine Aspekte zur Diagnostik Eine hohe Übereinstimmung der ABC2-Panelisten zeigte sich bei den allgemein gehaltenen Statements zur Diagnostik des inoperablen LABC: Als Basis für eine adäquate Therapieentscheidung empfehlen die ABC2-Panelisten in Übereinstimmung mit den deutschen Experten, vor Therapiebeginn eine Core- bzw. Stanzbiopsie durchzuführen, um Histologie und Biomarkerexpression des s zu bestimmen (LoE: IB). Patientinnen mit LABC haben ein erhöhtes Fernmetastasierungsrisiko. Vor Beginn der systemischen Behandlung empfehlen die ABC2-Panelisten daher, zusätzlich zu Anamnese, körperlicher Untersuchung und der Bestimmung von Laborwerten ein komplettes bildgebendes Staging inkl. Thorax, Abdomen und Knochen (LoE: IB) zu veranlassen. Stehen ein CT und/oder PET-CT zur Verfügung, können diese, so das ABC2-Votum, im Rahmen des Stagings eingesetzt werden (LoE: IIB). Die deutschen Experten stimmen grundsätzlich zu, betonen aber dass Anamnese und körperliche bzw. Laboruntersuchungen der Bildgebung vorgeschaltet sind und dass im Rahmen der Bildgebung die traditionellen Verfahren Röntgenthorax, Oberbauchsonografie (OBS), Skelettszintigrafie Vorrang haben. Eine Computertomografie (CT) des Thorax und des Abdomens empfehlen die deutschen Experten primär zur genaueren Beurteilung der lokoregionären Tumorausbreitung. Hingewiesen wurde auch auf die höhere Sensitivität der CT-Untersuchung bei diesen Hochrisiko-Patientinnen. Diskutiert wurde der Einsatz der neueren bildgebenden Verfahren. Die deutschen Experten einigten sich darauf, dass die neueren bildgebenden Verfahren, wie zum Beispiel PET-CT oder Ganzkörper-MRT (WB-MRI) im Einzelfall sensitiver sein mögen, es aber derzeit keine Evidenz gibt, dass sich durch ihren routinemäßigen Einsatz die Prognose der Patientinnen verbessern lässt. Allgemeine Aspekte zur Therapie Einig waren sich die ABC2-Panelisten und die deutschen Experten, dass Patientinnen mit primär inoperablem LABC initial eine systemische Behandlung benötigen, die der lokoregionalen Bestrahlung bzw. einem operativen Eingriff vorgeschaltet ist. Einigkeit bestand auch, dass die überwiegende Mehrheit der Patientinnen eine multimodale Behandlung benötigt, die sich aus systemischer Therapie, Operation und lokoregionaler Bestrahlung zusammensetzt (LoE: IA). Auf eine palliative Mastektomie sollte jedoch verzichtet werden, wenn der Tumor nach systemischer Behandlung plus Bestrahlung nach wie vor inoperabel ist. Das gilt nicht, wenn davon auszugehen ist, dass sich durch den operativen Eingriff die Lebensqualität der Patientin verbessern lässt. Dabei sollte auch der Einsatz autologer Gewebelappen zur Deckung resektionsbedingter Gewebedefekte als Option berücksichtigt werden Alle ABC2-Panelisten stimmten überein, dass es bei vielen Patientinnen, die auf eine neoadjuvante systemische Behandlung ohne oder mit präoperativer Bestrahlung gut angesprochen haben, möglich und sinnvoll ist, diese nachfolgend zu operieren. In der Regel erhalten diese Patientinnen eine Mastektomie plus Axilladissektion. Eine brusterhaltende Operation ist eine Option für den Einzelfall. Die deutschen Experten stimmen dem zu. Inflammatorisches LABC Für das inflammatorische LABC gelten die gleichen Behandlungsgrundsätze wie für das nicht-inflammatorische LABC (LoE: IB). Die deutschen Experten gehen über dieses Statement der ABC2- Panelisten insoweit hinaus, als sie darauf hinweisen, dass beim inflammatorischen die neoadjuvante (primäre) Chemotherapie Standard ist. Laut ABC2-Votum müssen Patientinnen mit inflammatorischem LABC in der Regel einer modifiziert radikalen Mastektomie zugeführt werden. Das gilt auch bei gutem Ansprechen auf die vorangegangene neoadjuvante Chemotherapie (LoE: IB). Die deutschen Experten verweisen darauf, dass gemäß den AGO-Empfehlungen [2] eine brusterhaltende Operation bei ausgewählten Patientinnen möglich sein kann. Das sind jene Patientinnen, die mit einer pcr auf die neoadjuvante Chemotherapie angesprochen haben und die bei Erstvorstellung nur eine geringe Hautbeteiligung aufweisen. Die deutschen Experten stimmen der ABC2-Empfehlung für Patientinnen mit klinisch nachweisbarem Lymphknotenbefall

4 32 Wissenschaftliche Arbeit zu und weisen darauf hin, dass sich die axilläre Behandlung dieser Patientinnen nach den Standards der neoadjuvanten Chemotherapie richten muss. Einigkeit besteht unter den ABC2-Panelisten und mit den deutschen Experten, dass Patientinnen mit inflammatorischem LABC nach Mastektomie eine lokoregionale Bestrahlung benötigen (LoE: IB). Die sofortige Rekonstruktion der Brust nach Mastektomie wird bdaher von den ABC2-Panelisten nicht empfohlen (LoE: Expertenmeinung). Davon auszunehmen ist aus deutscher Sicht die plastische Deckung ausgedehnter Gewebedefekte, die durch eine R0-Resektion entstehen können. Therapieentscheidung in Abhängigkeit von der Tumorbiologie des LABCs Das tripel-negative LABC Mit deutlicher Mehrheit empfehlen die ABC2-Panelisten bei Patientinnen mit tripel-negativem inoperablem LABC (ER-, PR-, HER2-) Anthrazyklin- und Taxan-basierte Chemotherapien als initiale Behandlung (LoE: IA). Die deutschen Experten stimmen zu. Bei nachgewiesener BRCA-Mutation kann auch der zusätzliche Einsatz eines Platin-haltigen Regimes erwogen werden. BRCA-mutiertes metastasiertes In einer separaten Abstimmung zum BRCA-mutierten metastasierten befürworteten die ABC2-Panelisten den Einsatz einer Platin-haltigen Therapie außerhalb klinischer Studien bei Patientinnen mit entweder endokrin-resistentem oder tripel-negativem Karzinom, sofern diese bereits mit Anthrazyklinen und Taxanen vorbehandelt sind (adjuvant oder metastasiert) (LoE: IC). Die ABC2-Panelisten weisen darauf hin, dass PARP-Inhibitoren in klinischen Studien eine gute Wirksamkeit bei BRCA-mutierten en gezeigt haben. Unabhängig davon, so die ABC2-Panelisten, gelten jedoch derzeit für das BRCA-mutierte metastasierte die Therapieempfehlungen zum sporadisch metastasierten. Die deutschen Experten stimmen dem zu, empfehlen aber für besagte Patientinnen die Teilnahme an klinischen Studien, sobald PARP-Inhibitoren zur Verfügung stehen. HER2-positives LABC Zur Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem inoperablem LABC empfehlen die ABC2-Panelisten mehrheitlich die simultane Behandlung mit Taxanen und einer anti-her2-gerichteten Substanz, da die simultane Gabe mit einer höheren Rate pathologisch bestätigter Komplettremissionen (pcr) einhergeht (LoE: IA). Die deutschen Experten stimmen mit dem Hinweis zu, dass dies den deutschen Empfehlungen entspricht [1, 2]. Erhält die Patientin zusätzlich ein Anthrazyklin, sollte dies sequentiell in das Regime integriert werden (LoE: IA). Bei simultaner Gabe von HER2-gerichteter Medikation und Anthrazyklinen wird die pcr-rate nicht erhöht, das Risiko für kardiale Nebenwirkungen nimmt dagegen zu [LoE: IB). Auch die deutschen Experten empfehlen, Anthrazykline (in der Regel in Kombination mit Cyclophosphamid) grundsätzlich sequenziell zur Taxan/Trastuzumab-haltigen Therapie einzusetzen. Die deutschen Experten begründen dies mit dem erhöhten Risiko für kardiale Toxizitäten unter gleichzeitiger Gabe des Anthrazyklins mit Trastuzumab. Auch wenn in den neoadjuvanten klinischen Studien die simultane Gabe von Trastuzumab plus Anthrazyklin (z. B. ACOSOG Z1041, GeparQuattro, NOAH) bislang keine klinisch relevant erhöhte Kardiotoxizität induzierte, kann dies beim routinemäßigen Einsatz im klinischen Alltag nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund des Fehlens einer höheren pcr- Rate ist daher aus deutscher Sicht die simultane Gabe von Trastuzumab plus Anthrazyklin nicht gerechtfertigt [4]. Die deutschen Experten weisen darauf hin, dass sich eine substanzielle Erhöhung der pcr-rate durch die duale HER2-Blockade mit Trastuzumab/Pertuzumab oder Trastuzumab/Lapatinib erreichen lässt. Östrogenrezeptor(ER)-positives LABC Für Patientinnen mit hormonsensiblem (ER-positivem) LABC stehen grundsätzlich sowohl die Anthrazyklin-/Taxan-basierte Chemotherapie als auch eine rein endokrine Behandlung als Therapieoption zur Verfügung (LoE: IA). Die Entscheidung muss in Abhängigkeit von der individuellen Situation der Patientin (Allgemeinzustand, Komorbiditäten, Präferenz) und den Tumorcharakteristika (Grading, Biomarkerexpression) getroffen werden. Die deutschen Experten ergänzen, dass auch der Menopausenstatus der Patientin bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen ist, und weisen darauf hin, dass die alleinige endokrine Behandlung Einzelfallsituationen vorbehalten ist, z. B. bei klinisch relevanter Komorbidität. Um die Chance auf eine potentielle Kuration zu wahren, ist der Einsatz einer Chemotherapie meist unerlässlich, betonen die deutschen Experten. Spezielle Situationen beim metastasierten Lebermetastasen im Fokus Die Frage, ob und wann Patientinnen mit Lebermetastasen von lokalen Therapiemaßnahmen profitieren, lässt sich nicht generell beantworten. Die ABC2-Panelisten stimmten mehrheitlich darin überein, dass dringend prospektive klinische Studien notwendig sind, da bislang nur für einzelne selektierte Patientengruppen evidenzbasierte Daten vorliegen. Grundlage der Therapieentscheidung muss daher, so das übereinstimmende Votum der ABC2-Panelisten, das in einem interdisziplinär zusammengesetzten Team (Tumorboard) besprochene Vorgehen sein. Besteht die Möglichkeit einer Studienteilnahme, ist diese zu präferieren. Vor diesem Hintergrund sind lokale Maßnahmen derzeit nur Optionen für den Einzelfall. Voraussetzungen sind ein guter Allgemeinzustand der Patientin, eine begrenzte Metastasierung in der Leber sowie keine bzw. gut kontrollierbare extra-hepatische Läsionen. Unklar ist derzeit in Ermangelung entsprechender Daten, welche lokale Maßnahme ggfs. jeweils am besten geeignet ist (LoE: Expertenmeinung). Die deutschen Experten stimmen dem ABC2-Statement zu. Im Einzelfall können auch nicht-chirurgische, lokal ablative Verfahren in Frage kommen, wie zum Beispiel die Laser-induzierte Thermotherapie (LITT), die Selektive Interne Radiotherapie (SIRT), die Transarterielle perkutane Chemo-Embolisation (TACE) oder die Radiofrequenz-Ablation (RFA). Maligner Pleuraerguss im Fokus Die ABC2-Panelisten votierten mehrheitlich dafür, dass Patientinnen mit malignem Pleuraerguss systemisch und lokal behandelt werden müssen. Trotz einer relativ hohen Rate falsch negativer Ergebnisse befürworten sie für diagnostische Zwecke die Pleurapunktion (Thorakozentese). Eine Drainage empfehlen sie bei symptomatischen Patientinnen mit klinisch relevantem (moderatem bis massivem) Pleuraerguss. Darüber hinaus können Talcum oder zytostatische Substanzen wie z. B. Bleomycin möglicherweise hilfreich für die Pleurodese sein (LoE: 2B). Die deutschen Experten befürworten eine palliative Pleurapunktion nur bei symptomatischen Patientinnen. Solange die Patientinnen krankheitsstabil sind, kann zunächst die alleinige lokale

5 Wissenschaftliche Arbeit 33 Behandlung des malignen Pleuraergusses unter palliativen Gesichtspunkten ausreichend sein, ohne dass eine Änderung der systemischen Therapie erforderlich ist. Die deutschen Experten sehen in der Talcum-Instillation (mit Videoassistierter Thorakoskopie [VATS]) für die Pleurodese die derzeit wirksamste palliative Behandlungsoption für Patientinnen mit Pleuraerguss und empfehlen darüber hinaus, eine zytologische Sicherung, falls möglich bmit Biomarker-Bestimmung (ER, PR, HER2), anzustreben. Aus der aktuellen Literatur wird über positive Erfahrungen mit Dauerdrainagen im ambulanten Setting berichtet. Brustwand- und lokoregionäres Rezidiv Patientinnen mit einem Brustwand- bzw. lokoregionärem Rezidiv (mit Lymphknotenbefall) haben ein erhöhtes Risiko für eine Fernmetastasierung. Die ABC2-Panelisten empfehlen daher ein komplettes Re-Staging mit Abklärung von Thorax, Abdomen und Knochen (LoE: Expertenmeinung). Die deutschen Experten stimmen dem zu, ergänzen aber in Analogie zur Situation bei Erstdiagnose, dass dem (Re-)Staging die Anamnese plus klinische Untersuchung vorausgehen muss und dass die traditionelle Bildgebung (Röntgenthorax, Oberbauchsonografie bzw. CT sowie Skelettszintigrafie) zunächst im Vordergrund steht (siehe oben). Einigkeit bestand, dass Patientinnen mit Brustwand- bzw. lokoregionärem Rezidiv operiert werden sollten. Zusätzlich benötigen die Patientinnen eine lokoregionäre Bestrahlung, so sie nicht schon vorbestrahlt sind (LoE: IB). Im Einzelfall kann jedoch auch eine erneute Bestrahlung der Brustwand oder bestimmter Bereiche in Erwägung gezogen werden (Expertenmeinung). Die deutschen Experten weisen darauf hin, dass im Rahmen des operativen Eingriffs eine R0-Resektion anzustreben ist. Um dieses Ziel zu erreichen, sollte ggfs. auch eine ausgedehnte Resektion mit nachfolgender plastischer Deckung mit autologem Gewebe erwogen werden. Die deutschen Experten weisen in diesem Zusammenhang darauf hin, dass das Tumorvolumen auch durch den Einsatz einer präoperativen primär systemischen Therapie verkleinert werden kann. Bei einer Re-Bestrahlung kann eine gleichzeitige lokale Hyperthermie zu einer verbesserten lokalen Kontrolle führen. Zentren, die dieses Verfahren anbieten, stehen auf der Homepage der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG). Die überwiegende Mehrheit der ABC2-Panelisten empfiehlt, dass Patientinnen mit Brustwand- bzw. lokoregionärem Rezidiv im Anschluss an eine radikale Operation und/oder Bestrahlung auch in der Rezidivsituation eine nachfolgende systemische Behandlung erhalten sollten, um die Langzeitprognose der Patientinnen zu verbessern (LoE: IB). Die systemische Behandlung kann aus Chemotherapie, endokriner Behandlung und/oder anti-her2-gerichteter Therapie bestehen. Die Wahl der systemischen Behandlung hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie dem Rezeptorstaus, der Vorbehandlung und der Dauer des krankheitsfreien Intervalls. Die besten Ergebnisse erzielt die sekundäre adjuvante Chemotherapie bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor-negativem. Die deutschen Experten weisen darauf hin, dass der Begriff pseudo-adjuvant in Deutschland nicht routinemäßig verwendet wird, und bevorzugen den Begriff der sekundären adjuvanten Systemtherapie. Sie weisen außerdem darauf hin, dass die Chemotherapie auch präoperativ eingesetzt werden kann. Einigkeit besteht zwischen den ABC2-Panelisten und den deutschen Experten, dass sich die palliative systemische Therapie bei Patientinnen, für die eine radikale lokale Therapie nicht infrage kommt oder abgelehnt wird, an den Therapieprinzipien für die metastasierte Situation orientiert. Update: Aktualisierungen zum metastasierten Patientin im Fokus Unstrittig ist, dass alle Patientinnen mit fortgeschrittenem umfassend über ihre Erkrankung sowie die Behandlungsmöglichkeiten aufgeklärt werden müssen. Dies muss nicht nur in einer verständlichen Art und Weise geschehen und den aktuellen Wissensstand widergeben, sondern sollte auch möglichst einfühlsam und unter Berücksichtigung des kulturellen Hintergrunds geschehen. Die deutschen Experten ergänzen, dass die Therapieentscheidung gemeinsam mit der aufgeklärten Patientin getroffen wird ( shared-decision-making ). Die ABC2-Panelisten votierten mehrheitlich dafür, die Patientinnen routinemäßig mit validierten Fragebögen zu tumorbedingten Beschwerden und therapiebedingten Nebenwirkungen zu befragen. Dies sollte regelmäßiger Bestandteil der klinischen Versorgung sein. Die ABC2-Panelisten sehen in einem solchen systematischen Monitoring die Grundlage dafür, die Kommunikation zwischen Patientin und Behandlungsteam zu erleichtern, der Patientin eine möglichst optimale Lebensqualität zu gewährleisten, die Toxizitäten der Behandlung besser zu erkennen und zu charakterisieren. Letzteres ist besonders wichtig bei neu zugelassenen Substanzen/Therapien und hier speziell jenen, deren Zulassung nur auf einem Vorteil beim progressionsfreien Überleben oder auf einem moderaten Überlebensvorteil basiert (LoE: IC). Die deutschen Experten weisen darauf hin, dass die regelmäßige Erfassung von Nebenwirkungen in Deutschland zum Standard der onkologischen Versorgung gehört und auftretende Nebenwirkungen in der Krankenakte dokumentiert werden. Die Erfassung mittels validierter Fragebögen mit nachfolgender Auswertung ist im klinischen Alltag grundsätzlich wünschenswert, aber nicht routinemäßig umsetzbar. Die Vorgabe, im klinischen Alltag routinemäßig mit validierten Fragebögen zu arbeiten, ist daher unrealistisch und bleibt primär Studienpatientinnen vorbehalten. Zustimmung bzw. Übereinstimmung besteht zwischen den ABC2-Panelisten und den deutschen Experten, dass das Alter der Patientin per se kein therapieentscheidender Faktor ist. Das gilt sowohl für ältere Patientinnen, denen nur aufgrund des Alters eine effektive Standardtherapie nicht vorenthalten werden darf, als auch für junge Patientinnen, denen nicht von vornherein nur aufgrund des jungen Alters eine intensivierte Behandlung (Gefahr der Übertherapie) angeboten werden darf (LoE: IB). Integration des Pflegepersonals Die deutschen Experten stimmen dem Votum der ABC2-Panelisten zu, dass spezialisierte onkologische Schwestern, wenn möglich spezialisierte Brustschwestern, Teil des interdisziplinären Behandlungsteams sein sollten (LoE: Expertenmeinung). In Deutschland sind spezialisierte Brustschwestern in allen zertifizierten Brustzentren Teil des interdisziplinären Teams. ER+/HER2-negatives metastasiertes Die ABC2-Panelisten stimmten mit deutlicher Mehrheit dafür, dass die Kombination Everolimus plus Aromatasehemmer für Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Mamma-

6 34 Wissenschaftliche Arbeit karzinom und endokriner Resistenz eine valide Therapieoption sein kann. Die Hinzunahme von Everolimus zu Exemestan erreichte in der Zulassungsstudie Bolero-2 [5] eine klinisch relevante Verlängerung der progressionsfreien Zeit von im Median etwa fünf Monaten. Abschließend validierte Überlebensdaten liegen noch nicht vor, weshalb die Therapieentscheidung auch unter Berücksichtigung der durch Everolimus induzierten erhöhten Toxizität getroffen bwerden sollte (LoE: IB). Zusätzlich ist zu beachten, dass es noch keine prädiktiven Biomarker gibt, um jene Patientinnen zu identifizieren, die tatsächlich von diesem Ansatz profitieren. Die deutschen Experten stimmen dem grundsätzlich zu. Ergänzend weisen sie darauf hin, dass sich die Indikation für die Hinzunahme von Everolimus zum Aromatasehemmer an den Einschlusskriterien der Bolero-2-Studie orientieren sollte [5]. Die deutschen Experten betonen, dass die potentiellen Wirksamkeitsvorteile mit der möglichen Toxizität im Einzelfall abgewogen werden müssen. HER2-Blockade beim HER2-positiven metastasierten Für Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem ist die Kombination aus Chemotherapie plus Trastuzumab der Kombination Chemotherapie plus Lapatinib hinsichtlich der progressionsfreien und Gesamtüberlebenszeit überlegen. Dies gilt unabhängig davon, ob die Patientinnen bereits mit Trastuzumab vorbehandelt sind oder nicht (LoE: IA). Die Mehrzahl der ABC2-Panelisten stimmt damit überein. Die deutschen Experten bestätigen, dass dieses Statement der aktuellen Datenlage entspricht. Seit dem ABC1-Konsensus wurden hier aber durch die Ergebnisse der MA.31-Studie [6] und der CEREBEL-Studie [7] neue Evidenzen geschaffen. Die duale HER2-Blockade mit Pertuzumab/Trastuzumab bewerten die ABC2-Panelisten mehrheitlich als präferierte Therapieoption für die First-line-Behandlung (LoE: IA), speziell für nicht anti- HER2-vorbehandelte Patientinnen. Die Daten der CLEOPATRA- Studie [8, 9] zeigen, dass die duale HER2-Blockade mit Pertuzumab/Trastuzumab plus Docetaxel der Kombination Trastuzumab plus Docetaxel überlegen ist hinsichtlich progressionsfreiem und Gesamtüberleben. Die deutschen Experten stimmen dem u. a. mit Verweis auf die aktualisierte AGO-Empfehlung [2] zu. Die duale HER2-Blockade mit Pertuzumab/Trastuzumab plus Docetaxel ist aus deutscher Sicht neuer Standard für die First-line-Therapie des HER2-positiven metastasierten s. Einig sind sich die ABC2-Panelisten und die deutschen Experten auch in folgenden Punkten: Derzeit ist noch unklar, wie die neue duale HER2-Blockade im Vergleich zu anderen anti-her2-gerichteten Therapieoptionen abschneidet, zum Beispiel im Vergleich mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat T-DM1. Ebenfalls keine Daten gibt es bislang zum Einsatz der dualen HER2-Blockade mit Pertuzumab/Trastuzumab in den späteren Therapielinien jenseits der First-line-Behandlung. Die deutschen Experten ergänzen, dass es auch zum erneuten Einsatz der dualen HER2-Blockade (TbP: treatment beyond progression) keine Daten gibt. Die ABC2-Panelisten bewerteten das Antikörper-Wirkstoffkonjugat T-DM1 (Trastuzumab Emtansin) nach Versagen der Trastuzumab-haltigen First-line-Therapie als wirksamste Option für die nachfolgenden Therapielinien (LoE: IA) [10, 11]. Die deutschen Experten stimmen dieser Empfehlung zu. Grundsätzlich, so die ABC2-Panelisten, ist derzeit für metastasierte Patientinnen mit HER2-positivem und Rezidiv nach adjuvanter anti-her2-haltiger Behandlung unklar, welche Therapieoption die beste ist. Unstrittig ist jedoch, dass die Patientinnen eine weitere anti-her2-gerichtete Behandlung benötigen (LoE: IB). Letztlich, so die ABC2-Panelisten, wird die Wahl des anti-her2-gerichteten Regimes von den länderspezifischen Gegebenheiten und den verfügbaren Substanzen sowie von der anti-her2-gerichteten Vortherapie und der Länge des rezidivfreien Intervalls abhängen. Ebenfalls unklar ist derzeit noch, wie die optimale Sequenz der verfügbaren anti-her2-gerichteten Therapien aussieht [12]. Die deutschen Experten empfehlen, Patientinnen, die nach Abschluss der adjuvanten Trastuzumab-Gabe länger als ein Jahr ohne Rezidiv bzw. Metastasierung bleiben, entsprechend der CLEOPATRA-Studie [8, 9] first-line mit Pertuzumab/Trastuzumab plus Docetaxel zu behandeln. Die optimale Weiterbehandlung von Patientinnen mit früher Metastasierung bzw. nur kurzer rezidivfreier Zeit (< 1Jahr nach Abschluss der adjuvanten Trastuzumab-Gabe) ist unklar. Folgende Optionen kommen aus deutscher Sicht infrage: T-DM1, Capecitabin/Lapatinib, Taxan/Trastuzumab/Pertuzumab und Trastuzumab/Lapatinib. Bezüglich der Reihenfolge verweisen die deutschen Experten auf den jeweiligen Zulassungsstatus. Die deutschen Experten verweisen außerdem auf die Empfehlung des ABC1-Konsensus im November 2011 [3]: Wird bei Patientinnen mit Hormonrezeptor(HR)- und HER2-positivem metastasiertem eine endokrine Therapie der Chemotherapie vorgezogen, sollten diese Patientinnen von Anfang an zusätzlich zur endokrinen Behandlung eine anti-her2-gerichtete Substanz erhalten. Die Kombination aus endokriner Therapie und enti-her2-gerichteter Substanz (Trastuzumab oder Lapatinib) hat zwar die Gesamtüberlebenszeit nicht verlängert, erreichte aber eine substantielle Verlängerung der progressionsfreie Zeit (z. B. chemotherapiefreie Zeit) (LoE: 1A). Dieser Ansatz könnte eine Option für Patientinnen mit Oligometastasierung oder klinisch relevanten Komorbiditäten sein. Hirnmetastasen bei Patientinnen mit HER2-positivem Die Überlebenszeit von Patientinnen mit HER2-positivem und Hirnmetastasen hat sich in den letzten Jahren verlängert. Vor diesem Hintergrund empfehlen die ABC2-Panelisten mit deutlicher Mehrheit, ein besonderes Augenmerk auf die Toxizität der Behandlung zu richten und (wenn möglich) weniger toxische lokale Maßnahmen zu präferieren, wie z. B. eine stereotaktische Bestrahlung. Die deutschen Experten weisen darauf hin, dass die Therapiestandards für die Behandlung von Hirnmetastasen unabhängig vom HER2-Status des Tumors gelten und zu beachten sind. Neben neurochirurgischen Maßnahmen und der Ganzhirnbestrahlung kann auch die stereotaktische Bestrahlung eine Option sein. Grundsätzlich empfehlen die deutschen Experten eine Ganzhirnbestrahlung. HER2-negatives metastasiertes Die ABC2-Panelisten votierten mehrheitlich dafür, dass die bevorzugte endokrine First-line-Behandlung für postmenopausale Patientinnen mit HER2-negativem und Östrogenrezeptor-positivem metastasiertem entweder ein Aromatasehemmer oder Tamoxifen ist. Die Therapieentscheidung hängt von der Art und der Dauer der adjuvanten endokrinen Vorbehandlung ab (LoE: IA). Hochdosiertes Fulvestrant ist eine Alternative (LoE: IB). Die deutschen Experten verweisen für die Therapieentscheidung auf die aktuellen Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft gynäkologi-

7 Wissenschaftliche Arbeit 35 Tab. 1 Tab. 2 Endokrine Therapie des postmenopausalen HR-positiven, HER2-negativen metastasierten s nach adjuvanter Tamoxifen-Therapie oder ohne adjuvante endokrine Therapie [mod. nach: 2]. Dia 350 Behandlungssequenz First-line Endokrine Therapie des postmenopausalen HR-positiven, HER2-negativen metastasierten s nach adjuvanter Therapie mit einem Aromatasehemmer [mod. nach: 2]. Dia 352 Behandlungssequenz Oxford/AGO LoE/GR First-line Tamoxifen 2b B ++ Fulvestrant 500 mg 1b B ++ Exemestan+Everolimus 1 (Rezidiv <1Jahr) steroidaler nach nicht-steroidalem AH nicht-steroidaler nach steroidalem AH 1b B ++ 2b B + Tamoxifen + Everolimus 2b B + Second-line Fulvestrant 500 mg 1b B ++ Exemestan+Everolimus 1 1b B ++ Tamoxifen (falls Tamoxifen-naiv) 5 D + Tamoxifen + Everolimus 2b B + weitere Therapielinien Oxford/AGO LoE/GR Aromatasehemmer 1a A ++ (3. Generation) 1 Fulvestrant 250 mg + Anastrozol 1b B +/ Second-line Fulvestrant 2B B Fulvestrant 500 mg 2b B ++ Fulvestrant 250 mg 1b B + Exemestan + Everolimus 1b B ++ Tamoxifen 3b C + Aromatasehemmer 2 2b B + Tamoxifen + Everolimus 2b B + weitere Therapielinien MPA/MA 4 D + Estradiol 6 mg täglich 3b C + Re-Induktion vorheriger Therapien 5 D + 1 Es gibt keine Hinweise für die Überlegenheit eines einzelnen Aromatasehemmers (AH). 2 Steroidale oder nicht-steroidale AH in Abhängigkeit vom bisherigen AH. MPA/MA 4 C + Re-Induktion einer Vortherapien 5 D +/ 1 Nach Vortherapie mit zumindest einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (metastasiert und/oder adjuvant). sche Onkologie (AGO) [2] und bestätigen, dass sich die individuell optimale endokrine First-line-Therapie nach Dauer und Art der Vortherapie richtet ( " Tab. 1, 2). Für Patientinnen mit HER2-negativem metastasiertem, die mit Anthrazyklinen und Taxanen vorbehandelt sind und keine Kombinations-Chemotherapie benötigen, sehen die ABC2-Panelisten in der zytostatischen Monotherapie mit Capecitabin, bvinorelbin, Carboplatin oder Eribulin eine bevorzugte Therapieoption. Bei der Therapiewahl sollte das jeweils unterschiedliche Nebenwirkungsspektrum der Substanzen berücksichtigt werden (LoE: IB). Die deutschen Experten stimmen zu und ergänzen, dass die erneute Gabe eines Taxans (Taxan-Rechallenge, z. B. Docetaxel, Nab-Paclitaxel, Paclitaxel je nach (neo)adjuvanter Taxan-Vorbehandlung) oder eines Anthrazyklins, z. B. (peg)liposomales Doxorubicin, ebenfalls valide Optionen für eine zytostatische Monotherapie sind. Das gilt jedoch in Ermangelung ausreichend validierter Daten beim metastasierten nicht für die Monotherapie mit Gemcitabin. beim Mann e beim Mann sind in der Regel hormonsensibel (positiver HR-Status), weshalb endokrine Therapiemaßnahmen, vorzugsweise mit Tamoxifen, Therapie der Wahl sind. Wird ein Aromatasehemmer eingesetzt, sollte er zusammen mit einem LHRH-Agonisten gegeben werden; eine Alternative zum LHRH- Agonisten ist die Orchiektomie. Die alleinige Aromatasehemmer-Therapie ist eine Option, wenn das Therapieansprechen der Patienten engmaschig kontrolliert wird. Die ABC2-Panelisten und die deutschen Experten sind sich in diesen Punkten einig und weisen auf die dringende Notwendigkeit kontrollierter klinischer Studien für Männer mit hin, um diese noch offenen Fragen zu beantworten. Weitere Informationen zu derzeit in Deutschland laufenden Studien bei Männern mit unter Endokrine Resistenz im Fokus Intensiver diskutiert wurde in Lissabon, wann eine primäre bzw. sekundäre endokrine Resistenz des Tumors vorliegt bzw. wie diese definiert sind. Die deutschen Experten stimmen den Definitionen des ABC2-Konsensus nicht zu, wonach sich eine primäre endokrine Resistenz für das frühe definiert als Rezidiv innerhalb der ersten zwei Jahre unter adjuvanter endokriner Therapie und für das metastasierte als Progress innerhalb von sechs Monaten nach Beginn der noch laufenden endokrinen First-line-Behandlung. Eine erworbene (sekundäre) endokrine Resistenz definiert die Mehrzahl der AC2-Panelisten für das frühe als Rezidiv unter adjuvanter endokriner Therapie nach über zwei Jahren bzw. innerhalb eines Jahres nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Behandlung. Eine sekundäre endokrine Resistenz beim metastasierten liegt nach Ansicht der ABC2-Panelisten vor, wenn es erst nach mehr als sechs Monaten nach Beginn der noch laufenden endokrinen Behandlung zum erneuten Progress kommt. Die deutschen Experten weisen darauf hin, dass sich eine endokrine Resistenz kontinuierlich entwickelt, weshalb eine arbiträre Unterscheidung zwischen primärer und sekundärer Resistenz ohne klinische Relevanz ist. Die deutschen Experten betonen, dass im klinischen Alltag unabhängig vom Zeitpunkt des erneuten Progresses bzw. dem Nachweis der Metastasierung bei positivem Hormonrezeptor-Status eine erneute endokrine Therapie in der Regel sinnvoll ist. Lediglich bei rasch progredienter Symptomatik ist primär eine Chemotherapie indiziert. ABC auch ein Forum für Selbsthilfegruppen Während der diesjährigen ABC2-Konferenz tagten parallel die Patientenvertreter internationaler Selbsthilfegruppen (n = 49). Sie präsentierten ihre Ergebnisse im Rahmen der Plenarsitzung der ABC2-Konsensustagung am Samstag. Die Selbsthilfegruppen weisen in ihrem Statement auf die Notwendigkeit und Bedeutung des Austausches und der Diskussion im und mit dem multidisziplinären Team (MDT = multidisciplinary team) hin. Dies sollte unter Berücksichtigung der ABC-spezifischen Empfehlungen geschehen. Wichtig ist den Selbsthilfegruppen eine kontinuierliche onkologische Betreuung der Patientinnen idealerweise durch denselben Arzt bzw. dasselbe Ärzte- und Pflegeteam. Dies verbessere die Kommunikation zwischen MDT und Patientinnen

8 36 Wissenschaftliche Arbeit und biete die Gewähr, dass Wünsche und Präferenzen der Patientinnen berücksichtigt werden. Weitere Herausforderungen im Umgang mit den Patientinnen sehen die Selbsthilfegruppen im Bereich der supportiven Betreuung der Patientinnen selbst und ihrer Angehörigen. Sie wünschen sich Empfehlungen zur Ernährung, dem Umgang mit möglichen sexuellen Problemen, die Auseinandersetzung mit komplementär medizinischen bmaßnahmen sowie Unterstützung und Begleitung bei der Nachsorge. Des Weiteren fordern die Selbsthilfegruppen u. a. einen unkomplizierten Zugang zur Teilnahme an klinischen Studien, zu standardisierten Therapien und sie unterstützen die Einführung von Krebs- und Patientenregistern. Darüber hinaus wünschen sich die Patientinnen mehr Unterstützung in ökonomischen und sozialen Belangen, wie beispielsweise dem Erhalt des Arbeitsplatzes oder einem behindertengerechten Leben. Da Vertreterinnen von Selbsthilfegruppen auch Mitglied des ABC-Konsensus-Panels sind, werden die formulierten Wünsche, Anregungen und Forderungen im Panel diskutiert und im publizierten Manuskript des ABC2-Konsensus berücksichtigt werden. Fazit und Ausblick Insgesamt bot der ABC2-Konsensus eine informative Diskussion zu den neuesten Entwicklungen beim. Der ABC-Kongress ist eine gute Ergänzung zu der St. Gallen Konsensus Konferenz zum frühen. Die nächste ABC3- Konsensuskonferenz wird vom 5. bis 7. November 2015 stattfinden. In Deutschland werden die aktualisierten AGO-Empfehlungen am 1. März 2014 in Frankfurt/Main vorgestellt. ABC2-Konsensuspanelisten! Matti S. Aapro, CH Fabrice André, FR Carlos H. Barrios, BR Jonas Bergh, SE Elizabeth Bergsten Nordström, IT Laura Biganzoli, IT Kimberley L. Blackwell, US Fatima Cardoso, PT Maria João Cardoso, PT Alberto Costa, CH/IT Tanja Cufer, SL Nagi S. El Saghir, LB Lesley Fallowfield, UK Doris Fenech, MT Prudence A. Francis, AU Karen Gelmon, CA Sharon H. Giordano, US Joseph Gligorov, FR Nadia Harbeck, DE Nehmat Houssami, AU Clifford A. Hudis, US Bella Kaufman, IL Ian E. Krop, US Nancy U. Lin, US Musa Mayer, US Sofia D. Merjaver, US Larry Norton, US Olivia Pagani, CH Ann H. Partridge, US Frédérique Penault-Llorca, FR Martine J. Piccart, BE Hope S. Rugo, US Elzbieta Senkus-Konefka, PL George W. Sledge, US Christoph Thomssen, DE Laura van t Veer, US Conny Vrieling, CH Nicola West, UK Eric P. Winer, US Binghe Xu, CN Institute 1 Brustzentrum, Frauenklinik der Universität München; Writing Committee, ABC Panel Member 2 Gemeinschaftspraxis für interdisziplinäre Onkologie und Hämatologie, Freiburg Writing Committee 3 Klinik für Gynäkologie, HELIOS Klinikum Berlin Buch; Writing Committee 4 Gemeinschaftspraxis Onkologie Ravensburg 5 Onkologische Schwerpunktpraxis Eppendorf, Hamburg 6 Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Sana Klinikum Offenbach 7 Universitätsfrauenklinik Ulm 8 Gynäkologisch-Onkologische Praxis Hannover 9 GBG Forschungs GmbH Neu-Isenburg, Universitäts-Frauenklinik Frankfurt 10 Frauenklinikum des Klinikums St. Marien, Amberg 11 Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen, Sektion Gynäkologische Onkologie, Heidelberg 12 Onkologische Gemeinschaftspraxis Frankfurt 13 Innere Klinik (Tumorforschung), Westdeutsches Tumorzentrum, Universitätsklinikum Essen 14 Brustzentrum, Klinikum der Universität München, Frauenklinik, Standort Innenstadt/Maistraße 15 Universitätsklinik und Poliklinik für Gynäkologie, Martin-Luther-Universität, Halle an der Saale Writing Committee; ABC Panel Member Literatur Cardoso F et al. 1 st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC1). The Breast 2012; 21 (3): Buzdar A et al. ACOSOG Z1041 (Alliance): Definitive analysis of randomized neoadjuvant trial comparing FEC followed by paclitaxel plus trastuzumab (FEC P+T) with paclitaxel plus trastuzumab followed by FEC plus trastuzumab (P+T FEC+T) in HER2+ operable breast cancer. Proc ASCO JCO 2013; Baselga J et al. Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. NEJM 2012; 366: Gelmon KA et al. An open-label, randomized, phase III trial comparing taxane-based chemotherapy with Lapatinib or Trastuzumab as firstline therapy for women with HER2-positive metastatic breast cancer. Proc ASCO 2012, JCO 2012, 30 (suppl): LBA Pivot X et al. CEREBEL (EGF ): An open randomized phase III study comparing the incidence of CNS metastases in patients with HER2+ MBC treated with lapatinib plus capecitabine versus trastuzumab plus capecitabine. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 9):. DOI: / annonc/mds Baselga J et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. NEJM 2012; 366: Swain S et al. Confirmatory Overall Survival Analysis of CLEOPATRA: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Phase III Study with Pertuzumab, Trastuzumab and Docetaxel in Patients with HER2-Positive First-Line MBC. Proc SABCS 2012, P Verma S et al. Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. NEJM 2012; 367 (19): Wildiers H et al. T-DM1 for HER2-positive MBC: Primary Results From TH3RESA, a Phase 3 Study of T-DM1 vs. Treatment of Physician s Choice. Proc ECC 2013, LBA Harbeck N, Wuerstlein R. Optimal sequencing of anti-her2 therapy throughout the continuum of HER2-positive breast cancer. Evidence and clinical considerations. Drugs 2013; 73: