Durchbruch in der Behandlung der FLT3-mutierten AML und der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose mit Midostaurin

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1 24. Oktober 2017 Durchbruch in der Behandlung der FLT3-mutierten AML und der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose mit Midostaurin Mit der Zulassung von Midostaurin (Rydapt ) bei der neu diagnostizierten FMS-Like Tyrosine kinase(flt)3-positiven akuten myeloischen Leukämie (AML) steht nun die erste zielgerichtete Therapie zur Verfügung der größte Durchbruch seit über 25 Jahren in dieser Indikation (1-3). Die Kombination aus Midostaurin plus Standardchemotherapie* mit einer anschließenden Midostaurin- Monotherapie in der Erhaltung führte gegenüber Standardchemotherapie plus Placebo mit einer anschließenden Placebo-Monotherapie in der Erhaltung zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebensrate mit einer 22%igen Reduktion des Sterberisikos (1,4). Midostaurin ist zudem die erste zugelassene Therapie für drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose. Die Monotherapie bewirkte eine deutliche Reduktion der Mastzellkonzentration sowie der Symptomlast (1,5). Seit über 25 Jahren beruhte die Behandlungsstrategie bei FLT3-positiver AML allein auf der Gabe eines Anthrazyklins und Cytarabin. Mit der EU-Zulassung des Multikinasen-Inhibitors Midostaurin (Rydapt ) am 18. September 2017 erweitert sich nach vielen Jahren das therapeutische Spektrum für diese Patientengruppe (1). Zeitgleich kann nun in der EU Patienten mit drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose (advanced Systemic Mastocytosis, advsm) erstmals eine zugelassene Behandlung angeboten werden (1). Wie zeichnet sich das Profil von Midostaurin bei FLT3-positiver AML und advsm aus und welche therapeutische Perspektiven ergeben sich für Patienten und Ärzte? Diese und weitere Fragen standen im Mittelpunkt der Zulassungs-Pressekonferenz mit Prof. Dr. Hartmut Döhner, Ulm, und Prof. Dr. Georgia Metzgeroth, Mannheim. AML eine der häufigsten Leukämien Die AML macht etwa ein Viertel aller Leukämien bei Erwachsenen aus (6). Die jährliche Rate an Neuerkrankungen liegt bei 3,7 pro Einwohnern (7). Etwa 30% der AML-Patienten tragen eine FLT3-Mutation, die mit einer schlechten Prognose verbunden ist (6,8). Diese Veränderungen im FLT3-Gen lassen sich in zwei Gruppen unterteilen: Interne Tandem Duplikationen (ITD) in oder nahe der Membran-Domäne des Rezeptors sowie Punktmutationen innerhalb der Tyrosinkinase-Domäne (TKD) (6,8). Charakteristisch für die AML ist die klonale Expansion leukämischer Blasten im Knochenmark mit sukzessiver Verdrängung der normalen Hämatopoese (3). Diese Einschränkung in der gesunden Blutzellbildung führt zu einem erhöhten Risiko für Infektionen und Blutungen sowie zu ausgeprägten Anämien (3). Seit Jahrzehnten kein innovativer Durchbruch bei der Therapie der FLT3-positiven AML Die Behandlung der FLT3-positiven AML besteht bislang allein aus einer intensiven Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Cytarabin (3). Zu Beginn erfolgt eine Induktionstherapie mit dreitägiger Gabe von beispielsweise Daunorubicin und einer siebentägigen Applikation von Cytarabin (3). Patienten, die dabei eine komplette Remission erzielen, erhalten eine Konsolidierungstherapie aus hochdosiertem Cytarabin oder eine

2 allogene Blutstammzelltransplantation (3). Die Behandlung mit Anthrazyklinen und Cytarabin stellt seit über zwei Jahrzehnten die Standardtherapie bei FLT3- positiver AML dar, erklärte Prof. Döhner. Bislang konnte der Krankheitsverlauf durch Hinzugabe weiterer Substanzen nicht positiv beeinflusst werden. Die Zulassung von Midostaurin markiert somit einen Durchbruch in der AML-Therapie. Grundlage der Zulassung bei FLT3-positiver AML: Die RATIFYD-Studie Entscheidend für die Zulassung von Midostaurin bei FLT3-positiver AML sind die Daten der Phase-III-Studie RATIFY**, der bislang größten Studie in dieser Indikation. Insgesamt 717 Patienten aus 17 Ländern nahmen teil, 40% der Patienten stammten aus Deutschland (4). Die Patienten erhielten entweder Midostaurin in Kombination mit einer Standardchemotherapie aus Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion***, gefolgt von Midostaurin mit einer Hochdosis-Chemotherapie aus Cytarabin zur Konsolidierung# sowie anschließend Midostaurin als Monotherapie in der Erhaltung## für maximal 12 Zyklen zu 28 Tagen (nachfolgend bezeichnet als Midostaurin-Arm, n=360) oder Standardchemotherapie zur Induktion und Konsolidierung# plus Placebo sowie Placebo in der Erhaltung für maximal 12 Zyklen zu 28 Tagen (nachfolgend bezeichnet als "Placebo-Arm", n=357) (4). Allogene Stammzelltransplantationen waren im Rahmen der Studie erlaubt, die Teilnehmer mussten dafür die Studientherapie beenden (4). Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS). Sekundäre Endpunkte umfassten unter anderem das Ereignisfreie Überleben (Event-free Survival, EFS) (4). Midostaurin plus Standardchemotherapie bewirkt deutlich verlängerte Überlebensraten Bedeutsam war in der RATIFY-Studie die Verlängerung des Gesamtüberlebens, stellte Prof. Döhner fest. So lagen die 4-Jahresraten hinsichtlich des Gesamtüberlebens im Midostaurin-Arm bei 51,4% gegenüber 44,3% im Placebo- Arm. Im Midostaurin-Arm zeigte sich zudem eine 22%ige Reduktion des Sterberisikos, verglichen zum Placebo- Arm (4). Weiterhin lag das mediane OS im Midostaurin-Arm bei 74,7 Monaten, im Placebo-Arm bei 25,6 Monaten (einseitiger Log-Rank-Test p=0,009, HR 0,78; Abbildung 1) (4). Patienten im Midostaurin-Arm erzielten ein medianes EFS von 8,2 Monaten gegenüber 3,0 Monaten im Placebo-Arm (einseitiger Log-Rank-Test p=0,002, HR 0,78) (4). Dabei war die Wirksamkeit von Midostaurin auf das Gesamtüberleben über alle FLT3-Subgruppen hinweg zu beobachten einschließlich FLT3-ITD mit hoher oder niedriger Allel-Last sowie FLT3-TKD-Mutation (4). Die häufigsten nicht-hämatologischen Unerwünschten Ereignisse (UE) vom Grad 3 bis 5 (Inzidenz 20%) waren im Midostaurin-Arm febrile Neutropenien und Infektionen, im Placebo-Arm febrile Neutropenien, Infektionen und Lymphopenien (4). Insgesamt waren die Raten an schweren UE in beiden Gruppen annähernd gleich (4). Die Zulassung von Midostaurin bedeutet einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung der FLT3-positiven AML, erläuterte Prof. Döhner. Damit erhalten AML-Patienten mit besonders schlechter Prognose eine wichtige Therapieoption. Insbesondere der Einsatz von Midostaurin in der Erhaltungstherapie stellt dabei eine Bereicherung des Behandlungsprofils dar. Im Rahmen der Diagnose sollten frühzeitig Tests auf FLT3-Mutationen durchgeführt werden, da die Midostaurin-Therapie ab dem achten Behandlungstag starten sollte, empfahl der AML-Experte.

3 Abb. 1: Signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens, resultierend in einer 22%igen Reduktion des Sterberisikos unter Midostaurin plus Standardchemotherapie mit anschließender Midostaurin-Monotherapie in der Erhaltung vs. Standardchemotherapie plus Placebo gefolgt von Placebo in der Erhaltung (74,4 Monate vs. 25,6 Monate, p=0,009) in der RATIFY-Studie bei Patienten mit FLT3-mutierter AML. Abb. modifiziert nach (4) Die fortgeschrittene systemische Mastozytose hohe Symptomlast, reduzierte Lebenserwartung Die fortgeschrittene systemische Mastozytose umfasst eine Gruppe seltener und lebensbedrohlicher Erkrankungen, so Prof. Metzgeroth. Sie beinhaltet die systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN), die aggressive systemische Mastozytose (ASM) sowie die Mastzellleukämie (MCL) (9). Zusammen mit der indolenten systemischen Mastozytose (ISM) werden diese Krankheitsbilder unter dem Oberbegriff systemische Mastozytose (SM) zusammengefasst. Kennzeichnend für die SM ist allgemein die unkontrollierte Vermehrung von Mastzellen im Körper und deren Infiltration und Akkumulation in einem oder mehreren Organen (9). Dies führt zu Organschäden, Knochenfrakturen und Anämien (9,10). Zudem leiden die Betroffenen unter belastenden Symptomen, die durch freigesetzte Mastzellmediatoren ausgelöst werden (9-11). Die Prävalenz der SM liegt bei 0,5 bis 1 pro , wobei die Mehrzahl der Fälle die ISM betreffen, die in der Regel mit einer guten Prognose verbunden ist (12). Patienten mit Diagnose fortgeschrittene systemische Mastozytose besitzen hingegen eine schlechte Prognose, erklärte Prof. Metzgeroth. Die medianen Überlebensraten liegen für die ASM bei 3,5 Jahren, für die SM-AHN bei 2 Jahren sowie bei unter 6 Monaten für die MCL (13,14). Midostaurin Erste zugelassene Therapie für drei Formen der advsm Die bisherige Behandlung der advsm fokussiert sich auf die zytoreduktive Therapie, beispielsweise mittels Cladribin oder Hydroxyurea (9). Weiterhin werden zur Linderung der Symptome unter anderem Antihistaminika verwendet (9). Vor der Zulassung von Midostaurin existierte für diese Patientengruppe EU-weit keine zugelassene Therapie, bemerkte die Expertin. Die Zulassung von Midostaurin (Rydapt ) als Monotherapie zur Behandlung der advsm fußt unter anderem auf den Ergebnissen der Phase-II-Studie CPKC412D2201. Diese ist die bislang größte prospektive Studie in dieser Indikation, erläuterte Prof. Metzgeroth. Die Teilnehmer erhielten Midostaurin als orale Monotherapie (100 mg zweimal täglich) (5). Insgesamt wurden 116 Patienten in die Studie eingeschlossen, wovon 89 Patienten messbare Organschäden aufwiesen und in die primäre Wirksamkeitspopulation aufgenommen wurden (5). Die Behandlung mit Midostaurin führte in der primären Wirksamkeitspopulation zu einer Gesamtansprechrate von 60%, definiert als beträchtliches bzw. teilweises Ansprechen (5). Bei 78% kam es unter der Midostaurin-Therapie

4 zur Abnahme der Mastzelldichte im Knochenmark sowie zu einem Rückgang der Serumtryptase-Konzentration (5). Beides war mit einer Verbesserung des Krankheitsverlaufes assoziiert (5). Die mittlere Dauer des Ansprechens lag bei 24,1 Monaten, das mittlere Gesamtüberleben bei 28,7 Monaten (5). Unter der Midostaurin-Therapie verbesserten sich 30 von 32 Symptomen, die mittels eines Patientenfragebogens ermittelt wurden (Abbildung 2) (5). Die häufigsten nicht-hämatologischen Unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit, Erbrechen und Durchfall (5). Abb. 2: Verbesserung der Symptomlast unter Monotherapie mit Midostaurin; Abb. modifiziert nach (5) Midostaurin ist die langerwartete, erste zugelassene Therapieoption für drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose, resümierte Prof. Metzgeroth. Dies umfasst nicht die indolente Form, fügte sie hinzu. Für das Monitoring des Therapie-Ansprechens ist u.a. die regelmäßige Messung der Tryptase-Level von zentraler Bedeutung. Therapeutischer Durchbruch für AML- und Mastozytose-Patienten Die Zulassung von Midostaurin stellt in der EU die erste zielgerichtete Therapie für Patienten mit FLT3-positiver AML und einen großen Fortschritt in der AML-Behandlung seit über 25 Jahren dar. Zudem ist Midostaurin nun die erste zugelassene Therapie für drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose. Die Einsatzmöglichkeiten des Multikinasen-Inhibitors sind damit jedoch nicht erschöpft. In weiteren Studien soll überprüft werden, ob auch AML-Patienten ohne FLT3-Mutation künftig von Midostaurin profitieren können. * Die Standardchemotherapie umfasste eine Induktionstherapie mit Daunorubicin und Cytarabin sowie eine Konsolidierungstherapie mit Hochdosis- Cytarabin ** RATIFY: Randomized AML Trial In FLT3 in patients <60 Years old *** Induktionstherapie mit Daunorubicin (Dosis: 60 mg/m 2 /d, i.v.-gabe am Tag 1,2,3) und Cytarabin (Dosis: 200 mg/m2/d, fortlaufende i.v.-infusion von Tag 1 bis 7) # Konsolidierungstherapie mit Hochdosis-Cytarabin (3.000 mg/m 2, Gabe alle 12h an den Tagen 1,3,5) ## Midostaurin wurde in einer Dosierung von 50 mg zweimal täglich verabreicht Quelle: Novartis Literatur: (1) Fachinformation Rydapt. (2) Schiller GJ. High-risk acute myelogenous leukemia: treatment today... and tomorrow. (3) Röllig C, Beelen DW, Braess J et al. DGHO Leitlinien Akute Myeloische Leukämie (AML). Stand: März Online verfügbar unter: onkopedia/ guidelines/ akute- myeloische-leukaemie-aml /@@view /html /index.html. Letzter Zugriff am 18. Oktober (4) Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3-mutation. N Engl J Med 2017; 377(5): (5) Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI et al. Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. N Engl J Med 2016; 374(26): (6) Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer 2011; 2(2): (7) Deschler B, Lübbert M. Acute myeloid leukemia. Epidemiology and etiology. Cancer 2006; 107(9): (8) Levis M. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: what is the best approach in 2013? Hematology Am Soc Hematol Educ

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