37. DAS CYTOSKELETT I: MIKROFILAMENTE (Molekulare Zellbiologie: Seiten , )

Transkript

1 DAS CYTOSKELETT I: MIKROFILAMENTE (Molekulare Zellbiologie: Seiten , ) Cytoskelett Funktionen:- bestimmt die Zellgestalt - ermöglicht aktive Zellbewegung - Transport von Organellen - ermöglicht Zellteilung Komponenten: - Mikrofilamente (Durchmesser: 7 nm) - Intermediärfilamente (Durchmesser: 10 nm) - Mikrotubuli (Durchmesser: 25 nm) Mikrofilamente Struktur und Zusammenlagerung Actin Proteinfamilie Monomer: G-Actin, Filament: F-Actin Actinpolymerisation (Abb. 37.1) G-Actin Keimbildung Verlängerung von F-Actin Plus-Ende und Minus-Ende dynamische Instabilität ( Tretmühle-Mechanismus, Abb. 37.2) Wachstum bei dem Plus-Ende Depolymerisation bei dem Minus-Ende Actin ATP-Komplexe binden sich an das Plus-Ende ATP-Hydrolyse Actin ADP-Komplexe werden am Minus-Ende freigesetzt actinbindende Proteine Profilin - sequestriert G-Actin Gelsolin fragmentiert Mikrofilamente Inhibitoren der Funktion von Mikrofilamenten (Cytochalasin, Phalloidin) Abbildung Der Mechanismus der Actinpolymerisation Abbildung 37.2 Der Tretmühle-Mechanismus der Bildung von Mikrofilamenten.

2 89 Myosine = Actin-aktivierte ATPasen Motorproteine Myosin II (Abb. 37.3) 2 schwere + 4 leichte Ketten ATP-Hydrolyse Myosin bewegt sich zum Plus-Ende vom Mikrofilament z.b. Muskelkontraktion (Gleitfasermodell sliding filament model, Abb ) Myosin I vesikulärer Transport entlang Microfilamenten (Abb ) Abbildung Die Struktur von Myosin II. Abbildung Das Modell der Funktion von Myosin.

3 90 Abbildung Der vesikuläre Transport entlang Mikrofilamenten. Organisation von Mikrofilamenten Actinbündel (Abb ) parallele Mikrofilamente werden mit actinbindenden Proteinen (z.b. Fimbrin, α-actinin usw.) zusammengehalten z.b. Stressfasern, Microvilli Actinnetzwerk flexible quervernetzende Proteine (z.b. Filamin) z.b. corticales Netzwerk Abbildung Die Struktur von Actinbündel (A) und Actinnetzwerk (B). Zellmembran-Mikrofilament-Verbindung z.b. Adhäsionsplaque, Gürteldesmosomen Duchenne-Muskeldystrophie X-chromosomal rezessiver Erbgang Abwesenheit von Dystrophin progressive Muskeldegeneration Tod Dystrophin - verankert die Mikrofilamente zu der Zellmembran (Abb ) spezielle actinhaltige Strukturen Microvilli (Abb ), Pseudopodien, Lamellipodien, Filopodien

4 91 Abbildung Die Funktion von Dystrophin. Abbildung Die Struktur von einem Microvillus.

5 CYTOSKELETT II: INTERMEDIÄRFILAMENTE UND MIKROTUBULI (Molekulare Zellbiologie: Seiten ) Intermediärfilamente sichert ein mechanisches Gerüst der Zelle Monomer-Struktur Kopfgruppe - α-helikale stabförmige Region (Stäbchen) - Schwanz Organisation (Abb ) Monomer Dimer Tetramer Protofilament Intermediärfilament Typen Intermediärfilament-Proteine sind gewebespezifisch - Keratine z.b. Cytokeratine in Epithelzellen - Vimentin Bindegewebe, glattere Muskelzelle, Leukocyt - Desmin Muskel - Peripherin Neuronen des peripheren Nervensystems - Neurofilamente Neuronen des zentralen Nervensystems - Lamine nucleäre Lamina (ubiqitäre Proteine) Intermediärfilament-Krankheiten Epidermolysis bullosa simplex Mutation von den Cytokeratingenen familiäre Kardiomyopathie Mutation von den Desmingenen amyotrophische Lateralsklerose (Lou Gehrig-Krankheit) Ätiologie: multiple genetische Faktoren und Umweltfaktoren kann durch Mutation von Neurofilamentgenen verursacht werden Aggregate von Neurofilamenten in Motoneuronen progressiver Verlust von Motoneuronen Muskelatrophie, Paralyse Abbildung 38.1 Die Struktur von Intermediärfilamenten.

6 93 Mikrotubuli bestehen aus αβ-tubulindimeren Protofilament Mikrotubulus (Abb ) Plus-Ende, Minus-Ende Abbildung Die Struktur der Mikrotubuli. dynamische Instabilität Mikrotubuliorganisationszentrum (MTOC) = Centrosom = 2 Centriolen + pericentrioläres Material (Abb ) Keimbildung Bindung von Dimer GTP-Komplexen am Plus-Ende Freisetzung von Dimer GDP-Komplexen am Minus-Ende Inhibitoren von Mikrotubuluspolymerisation Colchicin, Vincristin, Vinblastin, Griseofulvin Abbildung Die Struktur vom Centrosom. Mikrotubulimotorproteine (Abb ) betätigt durch ATP-Hydrolyse Kinesin bewegt sich zum Plus-Ende Dynein bewegt sich zum Minus-Ende

7 94 Abbildung Die Mikrotubulimotorproteine.

8 DIE STRUKTUR VON LIPOPROTEIN-MEMBRANEN. ZELL-ZELL-VERBINDUNGEN (Molekulare Zellbiologie, Seiten: 84-89, , , 787) Zellmembran - selektives Filter - erhaltet einen Ionengradient - konvertiert Signale Struktur von Membranen (Abb. 39.1) Fluid-Mosaik-Modell Lipiddoppelschicht + Proteine Abbildung Die Struktur von Lipoproteinmembranen: das Fluid-Mosaik-Modell. Lipiddoppelschicht enthält amphipathische Lipide - Phospholipide Phosphoglyceride Sphingomyelin - Glykolipide - Cholesterin laterale Bewegungen, Rotation, Flip-Flop-Bewegung (Flippase) asymmetrische Doppelschicht Phasenübergang Liposom unilamellares, multilamellares ( Abb. 39.2) Verwendung: Forschung Therapie (Abb. 39.3)

9 96 Abbildung Die Struktur von unilamellaren und multilamellaren Liposomen. Abbildung Die möglichen Mechanismen der Einführung von den Medikamenten mit Liposomen in eine Zielzelle. A: Diffusion, B: Lipidaustausch, C: Endocytose, D: Membranfusion. Membranproteine amphipathische Proteine integrale Proteine Transmembranproteine periphere Proteine asymmetrische Struktur Caveolae (Abb ) spezialisierte, stabile Membrandomänen enthalten Caveolin reich an Cholesterin, Sphingolipiden Funktion: nicht klar - Endocytose?

10 97 - transendothelialer Transport? - Transport von Cholesterin? - Signalübertragung? Abbildung Die Struktur der Caveolae.

11 ZELL-ZELL VERBINDUNGEN (kleine Alberts: Lodish: ) Zell-Zell Kontakten vorläufige Verbindungen z.b. Leukocyt - Endothelzelle Wechselwirkung Selectinen stabile Verbindungen (Fig ) undurchlässige Verbindungen tight junction (zonula occludens) z.b. zwischen Epithelzellen des Dünndarms Occludin (Fig ) Figure 40.1 Stabile Verbindungen von Epithelzellen in der Dünndarm. Figure Die Struktur von tight junction. Haftverbindungen

12 99 Aktinfilamentverknüpfte Verbindungen Gürteldesmosom(Adhäsionsgürtel, zonula adherens, belt desmosom;fig A.) Cadherine, Catenine Fokalkontakten verbinden to the extracelluläre Matrix intermediäre Filamentverknüpfte Verbindungen Punktdesmosom (macula adherens, spot desmosom; Fig B.) Cadherinen, Catenine, cytoplasmatische Plaque Hemidesmosome verbinden Zellen mit die Basallamina Pemphigus vulgaris (Autoimmunkrankheit, Autoantikörper gegen Desmosomen) Figure Die Struktur des Gürteldesmosoms (A.) und Punktdesmosoms (B.) kommunizierende Verbindungen gap junction (Nexus), (Fig ) Konnexon Kanale z.b. zwischen Herzmuskelzellen Figure Die Struktur der gap junction.

13 TRANSPORT DURCH MEMBRANE (kleine Alberts: Lodish: ) Typen von Transport durch Membrane (Fig ) - passiver Transport - aktiver Transport Figure Typen von Membrantransportvorgänge. Passive Transportvorgänge entlang einem Konzentrationsgradienten einfache Diffusion z.b. Gase (O 2, CO 2 ), kleine, apolare Moleküle (Chloroform), kleine, polare, ungeladene Moleküle (Wasser, Harnstoff) Osmose z.b. osmotische Hämolyse erleichterte Diffusion Kanalproteine spannungsregulierte Kanäle ligandregulierte Kanäle Membranpotential, Aktionspotential (Fig ) Depolarisation-Repolarisation CFTR-Protein = der Transmembranregulator der cystischen Fibrose (Cl - -Kanalprotein) Aquaporin z.b. in Linse (Mutation angeborene Katarakt) in Harnkanälchen (Mutation renale Diabetes insipidus)

14 101 Figure Das Aktionspotential. Carrierproteine (Trägerproteine) Uniporter z.b. Glucosetransporter Cotransporter Symporter (z.b. Na + /Glucose Symportprotein) Antiporter (z.b. Na + /Ca ++ -Antiporter) Aktive Transportvorgänge entwickeln Konzentrationsgradiente ATP-getriebene Pumpen hydrolysieren ATP Ionpumpen der Klasse P (P-Typ ATPase) werden phosphoryliert im Verlauf des Transportprozesses z.b. Na + K + ATPase (Na + -K + -Pumpe), (Fig ) α 2 β 2 Tetramer Bindung von 3Na + -Ionen Phosphorylierung Auswärtstransport von Na + Ionen Bindung von 2K + Dephosphorylierung Einwärtstransport von K + Ca ++ ATPase unterstützen niedrige Ca ++ Konzentration in Cytosol Figure 41.3 Mechanismus der Aktion der Na + -K + -Pumpe. Ionpumpen der Klasse V (V-Typ ATPase) Protonpumpen (z.b. Lysosomen, Endosomen) Ionpumpen der Klasse F (F-Typ ATPase) F 0 F 1 -Komplex (z.b. in Mitochondrien) funktioniert als ATP-Synthase ABC-Proteine z.b. Multidrugtransportproteine (MDR) (Fig )

15 102 Figure Die Struktur des Multidrug-Transportproteins. Ion-dependent transporters Cotransporter aktiver Transport von eines Moleküls ist mit passiver Transport von eines Iones verbindet z.b. Na + /Glucose Symportprotein Transport von Glucose durch Epithelzellen (Fig ) Figure Transport von Glucose durch Darmepithelzellen.

16 VERBINDUNGEN ZWISCHEN DIE ZELLMEMBRAN UND DIE EXRACELLULÄRE MATRIX (kleine Alberts: Lodish: ) Extracelluläre Matrix Funktionen: - bildet ein Gerüst (scaffold) zwischen Zelle - Morphogenese - bestimmt die Gestalt der Zellen - ist beteiligt an Signalübertragung - kann Genexpression beeinflussen Proteine, welche in Membran-Matrix Verbindungen teilnehmen (Fig ) - Kollagene - Proteoglykane - multiadhäsive Proteine - Integrine Figure Verbindungen zwischen die Zellmembran und extracelluläre Matrix. Kollagene fibrilläre Proteine tripelhelikale Struktur (Fig ) enthalten hydroxylierte Aminosäuren Figure Die tripelhelikale Struktur von Kollagen fibers. werden synthetisiert am endoplasmatischen Reticulum Translokation ins Lumen (lösliche Prokollagen) Hydroxylierung, Glycosylierung Tripelhelix Golgi-Apparat Exocytose

17 104 Tropokollagen Quervernetzung Kollagenfaser (Fig )

18 105 Figure Die Schritten der Kollagensynthese und Processierung. Typen von Kollagene - fibrilläre Kollagene (z.b. Knochen, Ligamente usw.) Osteogenesis imperfecta - fibrillen-assoziierte Kollagene - schichtenbildende Kollagene z.b. Basalmembrane Glykosaminoglykane, Proteoglykane Figure Die Struktur von Aggrekan-Komplexes.

19 106 Glykosaminoglykane sehr hydrophile Polysaccharide bilden hydrierte Gele z.b. Hyaluronan in Knorpel Proteoglykane = Proteine + Glykosaminoglykane extrazelluläre Proteoglykane z.b. Aggrekan (Fig ) = Proteinkern + Chondroitinsulfat + Keratansulfat + Verknüpfungsprotein Zelloberflächenproteoglykane (Fig ) z.b. Syndecan Fibroglycan Figure 42.5 Zelloberflächenproteoglykane. Multiadhäsive Proteine bindet sich mit Zelloberflächerezeptoren, Kollagene, Proteoglykane z.b. Laminin in Basallamina Fibronectin in Bindegewebe Integrine (Fig ) Transmembranproteine Rezeptorproteine αβ Heterodimere sind stark/hoch gewebespezifisch binden sich zu den Aktinfilamente (Fokalkontakte) binden sich zu den intermediäre Filamente (Hemidesmosome) abnormale Integrine in: Tumore Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD)

20 107 Figure 42.6 Verbindungen der Integrine mit Bestandteile der extrazelluläre Matrix und des Cytoskeletts.

21 SIGNALÜBERTRAGUNG I: SIGNALMOLEKÜLE UND IHRE REZEPTOREN (Molekulare Zellbiologie: Seiten ,429) Phasen der Signalübertragung (Signaltransduktion) interzelluläre und intrazelluläre Signalisierung signalgenerierende Zelle Ligand Zielzelle intrazelluläre Signalisierung biologische Antwort Die Typen der chemischen Signalisierung (Abb ) endocrine Signalisierung Ligand: Hormon Der Blutstrom ist beteiligt parakrine Signalisierung Ligand: lokale chemische Mediatoren juxtakrine Signalisierung Ligand: Zelloberflächenprotein direkte Kontakt zwischen Zellen autokrine Signalisierung die sekretorische und die Zielzelle ist die selbe z.b. manche Tumorzellen intrakrine Signalisierung der Ligand und der receptor sint beide intrazellulär (Orphan-rezeptoren, verwaiste Rezeptoren) gehören zur Steroidrezeptorfamilie funktionieren als ligandaktivierte Transkriptionsfaktoren regulieren Gene von Triglycerid-, Gallensäuren- und Xenobiotika-Stoffwechsel Abbildung Die Arten der chemischen Signalisierung: A. endokrine; B. parakrine; C. juxtakrine; D. autokrine; E. intrakrine Signalisierung.

22 109 Typen der Rezeptoren (Abb ) intrazelluläre Rezeptoren für kleinen, hydrophoben Liganden (z.b. Steroide, Schilddrüsenhormone, Retinsäure) Zelloberflächenrezeptoren (membranständige Rezeptoren) für geladene oder große Liganden (z.b. Adrenalin, Insulin, Wachstumsfaktoren) Abbildung 43.2 Zelloberflächenreceptoren (A.) und intrazelluläre (B.) Rezeptoren.

23 SIGNALÜBERTRAGUNG II: HETERO-TRIMER G-PROTEIN- VERMITTELTE SIGNALISIERUNG (Molekulare Zellbiologie: Seiten , , ) Signalübertragung durch Zelloberflächenrezeptoren (Abb ) Abbildung Die allgemeine Struktur der Signaübertragungswege die von Zelloberflächenrezeptoren ausgehen. Typen von Zelloberflächenrezeptoren - Ionenkanalrezeptoren = Ligand-regulierte Kanäle - G-Protein-gekoppelte Rezeptoren - katalytische Rezeptoren (Rezeptoren mit eigener enzymatischer Aktivität) z.b. Tyrosin-Proteinkinase-Rezeptoren = Rezeptor-Tyrosin-Kinasen - Tyrosin-Kinase-gekoppelte Rezeptoren G-proteine GDP-bindender (inaktiver) und GTP-bindender (aktiver) Zustand heterotrimere G-Proteine αβγ Untereinheiten Signalisierung durch heterotrimere G-Proteine (Abb ) Der Ligand bindet sich zu den Rezeptor GDP/GTP Austausch auf der α-untereinheit α GTP dissoziiert von βγ stimuliert Effektorproteine Hydrolyse von GTP durch GTPase der α-untereinheit α GDP bindet sich zu den βγ-dimer G-Protein-gekoppelte Rezeptoren heptahelikale Proteine

24 111 Abbildung Der Aktivations-Inaktivationszyklus von heterotrimeren G-Proteinen. (A. inaktiver Zustand; B. Rezeptorstimulierung Guaninnucleotidaustausch; C. α dissoziiert von βγ; D. Effektoraktivierung; E. GTP-Hydrolyse). Der camp-weg (Abb ) z.b. β-adrenerger-rezeptor-mediierte(vermittelte) Signalisierung Bindung von Adrenalin G-Protein Adenylat-Cyclase camp von ATP (inaktiviert zu AMP durch camp- Phosphodiesterase) Aktivierung von Proteinkinase A durch camp Serin-/Threonin-Phosphorylierung von Zielproteine (z.b. Enzyme, Membranproteine, Transkriptionsfaktoren) CREB = camp response element binding protein G s - und G i -Proteine

25 112 Abbildung Der camp-signalweg. Der Inositol-Phospholipid-Weg (Abb , Abb ) z.b. Acetylcholin im exokrinen Pankreas Bindung zu Rezeptor G q -Protein Phospholipase C Hydrolyse von Phosphatidylinositol-bisphosphat (PIP 2 ) zu Diacylglycerin (DAG) und Inosittrisphosphat (IP 3 ) DAG Proteinkinase C ZielProteine (z.b. AP-1 Transkriptionsfaktor) IP 3 Ca ++ -Kanäle im endoplasmatischen Reticulum erhöhtes cytosolisches Ca ++ Calmodulin Ca ++ /Calmodulin-abhängige Proteinkinase (CaM kinase) Phosphorylierung der Zielproteine (z.b. CREB) Abbildung Die Phospholipase C-Reaktion.

26 113 Abbildung Der Inositol-Phospholipid-Signalweg.

27 SIGNALÜBERTRAGUNG III: SIGNALISIERUNG DURCH TYROSIN- PROTEINKINASE-REZEPTOREN (Molekulare Zellbiologie: Seiten , , ) Tyrosin-Proteinkinase Rezeptoren katalytishce Rezeptoren Liganden: Wachstumsfaktoren (growth factors) (Abb ) Funktionen: - Mitogenese (Förderung von Mitose) - Differenzierung - Überleben - Stoffwechsel z.b. PDGF (= platelet-derived growth factor) (=Blutplättchenwachstumsfaktor) EGF (= epidermal growth factor) (=epidermaler Wachstumsfaktor) FGF (= fibroblast growth factor) (=Fibroblastenwachstumsfaktor) NGF (= nerve growth factor) (=Nervenwachstumsfaktor) Insulin IGF (= insulin-like growth factor) (=insulinähnlicher Wachstumsfaktor) VEGF (= vascular endothelial growth factor) (=vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor) Domänenstruktur Ligandenbindungsdomän Transmembrandomän Kinasedomän Abbildung Domänenstruktur von Rezeptoren für Wachstumsfaktoren. Rezeptoraktivierung (Abb ) Ligandenbindung Rezeptordimerisierung Autophosphorylierung Bindung von Signalproteinen (z.b. Adapterproteine, PLC usw.) Tyr-Phosphorylierung Aktivierung SH2-Domän ptyr-bindung (Abb ) SH3-Domän Zielprotein-Bindung

28 115 Abbildung Der Mechanismus der Aktivierung von Wachstumsfaktorrezeptoren (1. Ligandenbindung; 2. Rezeptordimerisierung; 3. Autophosphorylierung; 4. Bindung und Phosphorylierung von Signalproteinen). Abbildung Signalproteine mit SH2- und SH3-Domänen.

29 116 Der Ras/ERK-Weg (Abb ) Ras-Proteine monomere G-Proteine Der Mechanismus der Aktivierung (Abb ) aktivierter Rezeptor Adapterprotein Guaninnucleotidaustauschfaktor(GEF) (G nucleotide exchange factor) GDP/GTP Austausch Ras GTP (aktiv) Effektorproteine GTP hydrolyse zu GDP (GAP hilft = GTPase-aktivierende Protein) MAPK- Kaskaden = mitogenaktivierte Proteinkinase MAPKKK MAPKK MAPK Der ERK-Weg = extrazelluläres-signal-regulierte Kinase aktiviertes Ras Raf aktivierung MEK (= MAPK/ERK-Kinase) ERK Phosphorylierung von Zielproteinen (z.b. Transkriptionsfaktoren) SRE = Serum-Response-Element Enhancer SRF = Serum-Response-Faktor Abbildung Der Ras/ERK-Signalweg.

30 117 Abbildung Der Ras-zyklus. Zusätzliche Signalwege Der Phospholipase C (PLC)-Weg Generierung von second-messenger-molekülen (DAG, IP 3 ) aus Phospholipiden Der Phosphatidylinosit-3-Kinase (PI3K)-Weg (Abb ; 45.7.) PIP 2 PI3K > PIP 3 (Phosphatidylinosit-trisphosphat) Zielproteine (z.b. PKB, Actinfilamente) Spielt Rolle in Zellüberleben, Proliferation Abbildung Der Phosphatidylinosit-3-Kinase Reaktion. PTEN (= Phosphatase und Tensin homolog) Lipidphosphatase inaktiviert PIP 3

31 Abbildung Der PI3K-Signalweg. 118

32 SIGNALÜBERTRAGUNG IV. STRESSANTWORT, CYTOKINE, INTEGRIN-SIGNALISIERUNG (Molekulare Zellbiologie: Seiten 922, 953, , ) Stress-Signalübertragung Die Stressantwort kann von Strahlungen, Hitzeschock, DNA-Schäden, oxidativem Stress, extrazellulären Liganden, osmotischem Schock, toxischen Stoffen usw. hervorgerufen werden Überleben-Signalisierung (ERK-Weg, PI3K-Weg) Apoptose-Signalisierung (JNK-Weg, p38-weg) JNK-Weg (Abb ) = c-jun N-terminale Kinase JNK phosphoryliert c-jun im AP-1 Komplex Abbildung 46. MAPK Signalübertragungswege in Säugetierzellen. (Nur die Namen der wichtigsten Komponenten sind hier gezeigt.) NFκB-Weg (Abb ) Transkriptionsfaktorfamilie Sequestriert (zurückgezogen, abgeschlossen) im Cytoplasma durch IκB Stress IκB-Kinase Phosphorylierung und Abbau von IκB NFκB-Translokation in den Zellkern Genaktivierung

33 120 Cytokin-Signalisierung Cytokinfamilie polypeptide Liganden z.b. Interferone, Interleukine, Erythropoetin, Somatotropin (growth hormone), Prolactin Der Mechanismus der Signalisierung (Abb ) Ligandenbindung Rezeptordimerisierung Bindung von cytosolischer (non-)nicht- Rezeptor-Tyrosin-Kinase (z.b. JAK = Janus-Kinase) JAK-Phosphorylierung Bindung von SH2- enthaltenden STAT-Proteinen (= Signaltransduktor und Aktivator der Transkription) STAT dimer Translokation in den Zellkern Induktion der Zielgene Abbildung Stressantwort durch NFκB.

34 121 Abbildung Cytokin-Signalisierung. Integrin-Signalisierung Integrine Transmembranproteine koppelt die extrazelluläre Matrix zu dem Cytoskelett nimmt Teil an: Zelladhäsion Bestimmung der Zellgestalt Zellbewegungen Signalübertragung Der Mechanismus der signalisierung (Abb ) Bindung von extrazellulärer Matrix, mechanischer Stress αβ-integrin-dimer Fokalkontakt-Kinase (focal adhesion kinase,fak)/src Tyrosin-Phosphorylierung Bindung von SH2-enthaltenden Signalproteinen

35 122 - Actin-Bindungsproteine (actin binding proteins) Stressfasern Cytoskelett- Reorganisierung Wandlung der Zellgestalt, Zellbewegungen - Ras/ERK-Weg Zellproliferation, Differenzierung, Migration, und/oder Überleben - JNK-Weg Stressantwort - PI3K-Weg Überleben Anoikis Die Zellen lösen sich von der Matrix: Zelltot (Apoptose) erfolgt normalerweise häufig das funktioniert nicht in Tumorzellen Metastase Abbildung Integrin-Signalwege vermittelt von Fokalkontakten.

36 SIGNALÜBERTRAGUNG V. ALLGEMEINE SCHLUSSFOLGERUNGEN, KLINISCHE ASPEKTE (Molekulare Zellbiologie: Seiten , 938, 943, 959, , 663) Allgemeine Eigenschaften der Signalübertragung Spezifizität der Signalisierung redundante Signalisierung = verschiedene Liganden ähnliche Effekte überlappende Signalwege pleiotrope Effekte = derselbe Ligand verschiedene Antworten in unterschiedlichen Zellen molekuläre Mechanismen in der Signalisierung second-messengers = kleine, diffusionsfähige Moleküle haben allosterische Effekte auf Zielproteine wasserlösliche Agenzien (z.b. camp, IP 3, Ca ++ ) oder Lipide (z.b. DAG, PIP 3 ) Proteinphosphorylierung durch Proteinkinasen - Ser/Thr-spezifische Kinasen - Tyr-spezifische Kinasen - Dual-spezifische Kinasen Makromolekuläre Wechselwirkungen Protein-Protein Wechselwirkungen z.b. SH2-Domänen SH3-Domänen Kompartmentalisierung der Signalproteine Lipid-Protein Wechselwirkungen z.b. DAG-Proteinkinase C DNA-Protein Wechselwirkungen z.b. Transkriptionsfaktor-Enhancer Abbildung Die Signalverstärkung des camp-weges.

37 124 Signalverstärkung (Abb ) Signalterminierung (-unterbrechung) Signalnetzwerke (Abb ) divergierende und konvergierende Signalwege kombinatorische Signalisierung Abbildung Signalwege, die von einem Wachstumsfaktorrezeptor divergieren (A.) und konvergieren auf den fos-promotor (B.). Klinische Aspekte Nicht-Insulinabhängiger Diabetes mellitus(= non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) = Typ-II-Diabetes mellitus Insulin-Signalisierung (Abb ) Abbildung Insulin-Signalisierung. Insulin Rezeptor Insulinrezeptorsubstrat (IRS)-Proteine

38 125 Ras/Erk-Signalweg mitogene Antwort PI3K-Signalweg Exocytose der Glucosetransporterprotein-enthaltenden vesikeln erhöhtes Glucoseaufnahme NIDDM Mutationen im Rezeptor-, IRS- usw. Genen nephrogene Diabetes insipidus Mutationen im Vasopressinrezeptorgen im Aquaporingen Cholera Choleratoxin Aktivierung von einem G s -Protein Verlust von Wasser und Salzen chronisch entzündliche Erkrankungen z.b. rheumatoid Arthritis Colitis ulcerosa der NFκB-Signalweg ist häufig konstitutiv aktiviert Tumor Mutationen in Genen die für Proteine der mitogenen Signalisierung kodieren