Molekulare Diagnostik beim kolorektalen Karzinom

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1 Molekulare Diagnostik beim kolorektalen Karzinom Symposium Molekulare Diagnostik Forum St.Peter,, ZürichZ 6. März M 2009 Prof. Dr. med. Bernhard C. Pestalozzi Onkologie, Universitätsspital tsspital ZürichZ

2 U Aufbau Biologie der Neoplasie Targeted therapy MAbs und Nibs K-RAS und anti-egfr Therapie Onkologische Nebenwirkungen und medizinischer Fortschritt Biologie von K-RAS

3

4 Seed (Tumorzellen) and Soil (Stroma)

5 The hallmarks of cancer Hanahan D, Weinberg RA Cell, 100: 57 70, 2000

6 Signal-Transduktion

7 Targeted Therapy

8 Savage DG, Antman KH 2002; N Engl J Med 346:

9 The HER family of receptors and their ligands Ligands EGF TGF- Amphiregulin Betacellulin HB-EGF x Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin Ligand-binding domain x HER1 EGFR HER2 HER3 HER4 Tyrosine-kinase (TK) domain

10 Trastuzumab (Herceptin ) humanisierter Anti-HER2- Antikörper rhumab HER2, Trastuzumab rekombinanter human anti- HER2 Mab 95% human, 5% murin ist ein IgG 1 greift am HER2-Protein an hohe Affinität (K d = 0,1 nm) HER2: Human Epidermal growth factor Receptor-2

11 U Biologische Targets Moleküle von Angiogenese, Gefässsystem Moleküle im Extrazellulärraum, Liganden Rezeptoren (extrazelluläre Bindungsstelle) Rezeptoren (intrazellulär: Thyrosinkinase) Moleküle der Signaltransduktion Moleküle der Apoptose Moleküle des Proteasoms Hormon-Rezeptoren

12 U Neue onkologische Medikamente Monoklonale Antikörper MAbs Name Markennamen Antigen Indikation Rituximab Mabthera CD20 B-NHL Trastuzumab Herceptin HER2 Mamma Bevacizumab Avastin VEGF Kolorektal, Bronchus, Mamma Cetuximab Erbitux EGFR = HER1 Kolorektal, HNO Panitumumab Vectibix EGFR = HER1 Kolorektal (KRAS) Alemtuzumab MabCampath CD52 CLL

13 Neue onkologische Medikamente U Thyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKIs oder Nibs) Name Markennamen TK Indikation Imatinib Glivec Bcr-abl CML c-kit GIST Lapatinib Tyverb HER2, EGFR HER2 pos. BC Erlotinib, Gefitinib Tarceva, Iressa EGFR Bronchus (NSCLC) Sunitinib Sutent VEGF-R, multiple TK Niere (RCC) Sorafenib Nexavar VEGF-R, multiple TK HCC Dasatinib, Nilotinib Sprycel, Tasigna Bcr-abl, c-kit CML, GIST

14 Khambata-Ford et al. 2007, J Clin Oncol 25:3230-7

15 Jonker et al. 2007; NEJM 357: 2040

16 Amado R et al. 2008; J Clin Oncol 26: 1626 Panitumumab Panitumumab mutant WT no Panitumumab no Panitumumab mutant WT

17 Dermatologische Symptome unter Behandlung mit EGFR-Inhibitoren A Follikuläre Pusteln auf erythematösen Plaques nach 6 Tagen Therapie mit Erlotinib. B Typische Beteiligung der sebotthoischen Areale des oberen Stammes (3. Woche, Erlotinib) C, D Erythematöse Plaques mit follikul. Papeln nach Involution der pustul. Komp. (3. bzw. 12. Wo) E Beginnende xerotische EGFR-Dermatitis in der Flankenregion; man beachte die follikulären Plaques der akuten Phase am oberen Stamm und an den Armen (Erlotinib, 8. Therapiewoche). F Xerotische EGFR-Dermatitis mit dem Aspekt eines eczéma craquelé, Erlotinib, 32. Wo

18 G Erosive Dermatitis im oberen Thoraxbereich, 4. Woche unter Cetuximab. H Spongiotische Dermatitis mit neutrophilem Infiltrat (Erlotinib, 8. Woche) I Abszedierende Nagelfalzentzündung, Cetuximab, 4. Behandlungswoche. J Hypergranulierende EGFR-Paronychie mit dem Bilde eines Granuloma pyogenicum, Erlotinib, 20. Behandlungswoche. K Trichomegalie der Zilien in der 12. Behandlungswoche mit Erlotinib (man beachte auch die Hypertrichose der Malarregion).

19 Jonker et al. 2007; NEJM 357: 2040

20 Die Onkologie ein Motor des medizinischen Fortschritts Tab.1 (gekürzt): Von der onkologischen Nebenwirkung zur medizinischen Forschung Medikament, Target Onkologische Indikation Nebenwirkung Neues Forschungsgebiet Cetuximab, EGFR CRC Rash, Hypomagnesiämie Dermatologie Nephrologie Bevacizumab, VEGF CRC Proteinurie, Hypertonie Nephrologie Pestalozzi B. 2008, Schweiz.Med.Forum 8:1011-2

21 OPUS 1 and CRYSTAL 2 Trials in First-line mcrc Treatment Efficacy per KRAS Status KRAS Wild-type KRAS Mutant p p CT CT + Cet HR CT CT + Cet HR OPUS Trial: FOLFOX +/- cetuximab n RR (%) p= p=0.11 PFS (mo) p=0.02 HR:0.57 CRYSTAL Trial: FOLFIRI +/- cetuximab p=0.02 HR:1.83 n RR (%) p= p=0.46 PFS (mo) p= HR: p=0.75 HR:1.07 CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; RR, response rate; PFS, progression free survival 1 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26(May 20 suppl):4000; 2 Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26(May 20 suppl):2. 21

22 Konklusion anti-egfr MAbs 2008 Der KRAS Mutationsstatus ist prädiktiv für die Wirksamkeit von anti-egfr Antikörpern als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie Vor systemischer Therapie eines kolorektalen Karzinoms (CRC) sollte getestet werden KRAS mutierte CRC sollten nicht mit anti-egfr Antikörpern behandelt werden Die Hauttoxizität auf anti-egfr Antikörper ist ein Surrogatmarker für deren Wirksamkeit

23 Potentiell resektable CRC-Lebermetastasen Algorithmus 2008 KRAS Status Wild type Mutated anti-egfr-mab + Combination chemo anti-angiogenic MAb + Combination chemo (Tripple-) Combination chemo Resection of CRC-LM as soon as possible (3-6 months) (avoid disappearance of mets, avoid liver toxicity)

24 Schubert et al. 2007, Nat Rev Cancer 7:

25 Schubert et al. 2007, Nat Rev Cancer 7:

26 Schubert et al. 2007, Nat Rev Cancer 7:

27 Schubert et al. 2007, Nat Rev Cancer 7:

28 Danke für Ihre Aufmerksamkeit!

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