Onkologische Medikamente mit Bedeutung für die Dermatologie

Transkript

1 Onkologische Medikamente mit Bedeutung für die Dermatologie Zielgerichtete onkologische Therapeutika verursachen eine große Bandbreite an dermatologischen Nebenwirkungen. Das Wissen um Klinik und Behandlungsoptionen dieser substanzspezifischen side effects ist für Dermatologen von eminenter Bedeutung. K. Harmankaya, Wien Seit etwas mehr als zehn Jahren werden zielgerichtete Substanzen nunmehr eingesetzt und haben einen festen Platz in den Therapie-Guidelines beinahe aller Tumorentitäten gefunden. Dieser Trend wird sich nach derzeitigem Kenntnisstand in der nächsten Zukunft noch verstärken. Durch den Einsatz von targeted drugs konnten in der Behandlung vieler Tumorarten zwar Erfolge erzielt werden, sie weisen jedoch eine beträchtliche Bandbreite an Nebenwirkungen auf. Viele davon sind primär internistischer Genese, jedoch zeigt sich eine große Variabilität und Vielfalt an dermatologischen Nebenwirkungen. In der Therapie onkologischer Erkrankungen eingesetzte Antikörper und Tyrosinkinaseinhibitoren zeigen meist ein für ihre Zielstruktur spezifisches Nebenwirkungsprofil. In diesem Artikel soll auf bereits etablierte, aber auch auf neue Substanzen eingegangen werden. EGFR-Antikörper/EGFR-Tyrosinkinase- & MEK-Inhibitoren Seit vielen Jahren ist die besondere Bedeutung des Rezeptors des epidermalen Wachstumsfaktors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) bekannt. Beispielsweise kommt es beim nicht kleinzelligen Bronchuskarzinom, bei Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region und der Haut sowie dem Kolorektalkarzinom bei einer Vielzahl der betroffenen Patienten zu einer Überexpression von EGFR. Überexpression von EGFR und konsekutive Aktivierung der nachgeschalteten intrazellulären Signalkaskade korrelieren bekanntermaßen mit einer schlechten Prognose der Erkrankung. Zurzeit existieren zwei Möglichkeiten, um die Funktion des EGFR zu blockieren. Einerseits erfolgt dies durch die EGFR-Antikörper Cetuximab (Erbitux ) und Panitumumab (Vectibix ), welche den Rezeptor an der Zelloberfläche direkt inhibieren, andererseits durch die small molecules Erlotinib (Tarceva ), Gefitinib (Iressa ) und Lapatinib (Tyverb ), welche die intrazellulär gelegene EGFR-Tyrosinkinase inhibieren (Tab. 1). Das Profil der Nebenwirkungen der oben genannten Medikamente auf die Haut ist weitgehend als ident anzusehen. Generell ist zu bemerken, dass die EGFR-Antikörper durchwegs stärkere Nebenwirkungen auslösen als die EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren. Die mit Abstand häufigste und für diese Medikamentenklasse nahezu pathognomonische kutane Nebenwirkung ist das in der internationalen Literatur als acneiform rash beschriebene papulopustulöse Exanthem. Die typischen Lokalisationen der ersten Manifestation sind die seborrhoischen Areale von Kopf und Stamm (Abb. 1). Das Exanthem zeigt sich meist bereits in den ersten ein bis zwei Wochen unter Therapie. Auffallend ist, dass sich zu keinem Zeitpunkt die für die Acne vulgaris obligaten Komedonen zeigen. Anfangs hat das Exanthem einen oft makulopapulösen, später den klassischen papulopustulösen Charakter, der an das papulopustulöse Stadium der Rosazea erinnert. Wird die Therapie fortgesetzt, breitet sich das Exanthem oft auf die gesamte Haut aus. Typisch sind Aussparungen an Händen, Füßen und der Periorbitalregion (Abb. 1). Wie bei allen targeted therapies liegt eine deutliche Dosisabhängigkeit hinsichtlich der Intensität des Exanthems vor. Wird die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt, kommt es in der Folgezeit zu einer kompletten Rückbildung der Hauterscheinungen. Als Ursache wird eine verstärkte Expression des EGFR auf epidermal und follikulär lokalisierten Keratinozyten sowie apokrinen Drüsen angenommen (Robert, Lancet Oncology 2005). Initial zeigt sich oft ein aus Makrophagen und T-Zellen zusammengesetztes periadnexielles Infiltrat, welches in weiterer Folge durch Invasion neutrophiler Granulozyten den typischen pustulösen Charakter ausbildet. Frühere jatros I Seite 32 Dermatologie & Plastische Chirurgie 2/14

2 Dermatologie & plastische Chirurgie Publikationen gingen von einer sterilen Pustulierung des Exanthems aus, doch gibt es zunehmend Evidenz, dass bakterielle Superinfektionen (meist S. aureus) den ohnehin schon irritierten Lokalstatus weiter aggravieren. Eine Inzidenz von ca. 38% wurde angegeben (Gerber, Hautarzt 2010). Trotz großer Anstrengungen konnten bisher keine evidenzbasierten Therapieschemata für das papulopustulöse Exanthem etabliert werden. Die Behandlung richtet sich somit rein nach der Schwere des zugrunde liegenden Exanthems. Des Weiteren werden Symptome wie z.b. Ausdehnung, Brennen, Pruritus, Superinfektion, psychische Belastung und Beeinträchtigung der Tagesroutine herangezogen. Initial erfolgt die Therapie durch topisch angewandte antiseptische/antibakterielle Arzneimittel (Erythromycin, Clindamycin oder Metronidazol). Kurzfristig können auch topische Kortikosteroide sowie Calcineurininhibitoren (z.b. Tacrolimus bzw. Pimecrolimus) angewandt werden. In schweren Fällen muss eine e Antibiose (z.b. Minocyclin bzw. Doxycyclin 100mg/d für 3 6 Wochen) verabreicht werden. Sollten sich die Nebenwirkungen trotz Therapie nicht bessern, muss die Dosis des EGFR-Inhibitors reduziert oder die Therapie ganz beendet werden. Zur besseren Übersicht ist in Tabelle 3 ein therapeutischer Algorithmus angeführt. In 10 32% der Fälle sind dermatologische Nebenwirkungen für die Beendigung der Therapie verantwortlich. Dies ist für Patient und Arzt gleichermaßen frustrierend, zumal eine direkte Korrelation zwischen Therapieeffektivität und Schweregrad der Nebenwirkung auf die Haut nachgewiesen ist. Für den optimalen Erfolg ist es daher besonders wichtig, die Adhärenz des Patienten zur Therapie zu festigen und aufrechtzuerhalten. Lacouture et al (Journal of Clinical Oncology 2010) fanden heraus, dass bis zu 50% weniger Nebenwirkungen auf die Haut auftreten, wenn Patienten eine prophylaktische Therapie anwenden. Das präventive Behandlungskonzept ist mittlerweile auch in Therapien mit anderen Substanzen wie den Multityrosinkinaseinhibitoren fest etabliert. Eine weitere Problematik in der Langzeittherapie mit EGFR inhibierender Medikation können Xerosis cutis und Abb. 1: Schweres papulopustulöses Exanthem Grad 3 unter Panitumumab (Vectibix ) bei metastasiertem Kolorektalkarzinom. Sichtbar sind auch die exfoliative Komponente und die typischen periorbitalen Aussparungen Pruritus sein. Es können Fissuren und Rhagaden als Folge von Bagatelltraumata im Rahmen der Behandlung auftreten. Auch hier ist eine symptomatische Lokaltherapie mit rückfettenden Emollienzien oder systemischen Antihistaminika essenziell. Berichten über therapierefraktäre Einzelfälle nach war die Behandlung mit dem Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten Aprepitant erfolgreich. Für den Patienten besonders unangenehm und teilweise sehr schmerzhaft sind Paronychien und Rhagaden an Fingern und Zehen. Mitunter sind diese auch superinfiziert und ähneln klinisch einem Granuloma pyogenicum. Wichtig ist daher, vor Beginn der Therapie mögliche Friktionsstellen und überschüssiges Horn zu entfernen sowie lange Nägel zu kürzen. Unter Therapie kann es auch zu Haarwachstumsstörungen kommen. Dies kann Wimpern, Augenbrauen und das Kopfhaar betreffen. Am Capillitium ist mitunter eine nicht vernarbende diffuse Alopezie zu sehen. Es findet sich dort histologisch ein entzündliches Zellinfiltrat. Bei Wimpern und Augenbrauen kann es zu übermäßigem Längenwachstum (Trichomegalie) respektive gesteigerter Brüchigkeit (Trichorrhexis) kommen. Die neue Substanzgruppe der MEK- Inhibitoren (Tab. 1) hat ein dermatologisches Nebenwirkungsspektrum, das mit dem der EGFR-Inhibitoren ident ist. Derzeit ist Trametinib (Mekinist ) am besten erforscht; der freie therapeutische Einsatz für Patienten mit metastasiertem Melanom wird in den kommenden Monaten erwartet. Dermatologie & Plastische Chirurgie 2/14 Seite 33 I jatros

3 Weitere Substanzen wie Selumetinib und Cobimetinib sind in klinischen Studien bereits gut untersucht worden. Ein papulopustulöses Exanthem (Abb. 2a und b) in den seborrhoischen Arealen tritt bei ca. 60% der Patienten auf. Paronychien und Veränderungen der Haarbeschaffenheit sowie Xerosis cutis zeigen sich bei ca. 15% der Patienten meist zu einem etwas späteren Zeitpunkt im Verlauf der Therapie. Auch in der Therapie dieser MEK-Inhibitor-eigenen Nebenwirkungen lehnen sich die Behandlungsstrategien größtenteils an die der EGFR-Inhibitoren an. Abb. 3: Fototoxische Reaktion am Hals durch Sonnenexposition unter Vemurafenib (Zelboraf ) bei metastasiertem Melanom Besonders bei stigmatisierenden und die Lebensqualität herabsetzenden dermatologischen Nebenwirkungen, wie z.b. dem papulopustulösen Exanthem oder Paronychien, ist eine frühzeitige, ja sogar präventive Therapie zwingend indiziert. Der Patient muss über die Korrelation zwischen Wirkung der onkologischen Therapie und dermatologischer Nebenwirkung eindringlich aufgeklärt werden. Provokationsfaktoren (z.b. Druckstellen) sollten nach Möglichkeit vermieden werden. Eine weiterführende Erforschung der dermatologischen Pathologie hinter kutanen Nebenwirkungen ist ebenfalls unbedingt erforderlich. Multityrosinkinaseinhibitoren Die Substanzklasse der Multityrosinkinaseinhibitoren (MTKI) konnte sich in den vergangenen Jahren als Fundament in der Therapie einer Vielzahl von Malignomen durchsetzen. Sunitinib (Sutent ) und Pazopanib (Votrient ) werden derzeit beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mrcc) und anderen Malignomen eingesetzt. Sorafenib (Nexavar ) ist beim hepatozellulären Karzinom (HCC) und auch beim mrcc etabliert. Imatinib (Glivec ) ist die Erstlinientherapie beim gastrointestinalen Stromatumor (GIST) und auch bei der chronisch myeloischen Leukämie (CML). Eine Abb. 2a und b: Papulopustulöses Exanthem Grad 1 2 unter dem MEK-Inhibitor Trametinib (Mekinist ) bei metastasiertem Melanom. Paronychie und Fissuren an Fingern nach Bagatelltrauma. Bemerkenswert ist die klinische Ähnlichkeit mit den Symptomen unter EGFR-Antikörper-Therapie Vielzahl anderer Substanzen, darunter Regorafenib (Stivarga ), Nilotinib (Tasigna ) und Dasatinib (Sprycel ), sind mit ähnlichen Wirkungs- bzw. Nebenwirkungsspektren im klinischen Einsatz. Die für MTKI typische kutane Nebenwirkung ist das Hand-Fuß-Syndrom (HFS) respektive die palmoplantare Erythrodysästhesie. Es ist durch Dysästhesien und Parästhesien an Händen und Füßen gekennzeichnet. In schwereren Fällen bilden sich besonders an Druck- und Reibestellen (Fersen, Fußballen, Friktionsstellen von Schuhen) schmerzhafte Erytheme, welche in weiterer Folge unter Blasenbildung nässende Erosionen ausbilden können. Die Füße sind durchwegs stärker betroffen als Hände. Mechanische sowie physikalisch-thermische Faktoren können das Auftreten des HFS fördern. Histologisch finden sich Anzeichen für Schädigungen der Keratinozyten im Bereich der Epidermis, darüber hinaus sind perivaskuläre lymphohistiozytäre Infiltrate und Hinweise auf eine beschleunigte epidermale Zellproliferation (Degen, JDDG 2010) festzustellen. Das HFS tritt dosisabhängig verstärkt auf. So kann man in zwei zwischen aktiven Therapiephasen unter Sunitinib liegenden Wochen, in denen kein Medi- jatros I Seite 34 Dermatologie & Plastische Chirurgie 2/14

4 Dermatologie & plastische Chirurgie Substanzklasse Verabreichung Häufigste Nebenwirkung kament gegeben wird, ein deutliches Abnehmen oder gar Verschwinden des HFS verzeichnen. Das HFS ist somit ein häufiger Grund für Dosisreduktion oder gar Absetzen der en antineoplastischen Therapie. Substanzen, welche besonders häufig ein HFS nach sich ziehen, sind Regorafenib, Sorafenib und Sunitinib. Für Regorafenib sind Inzidenzraten von bis zu 61%, für Sorafenib von bis zu 34% beschrieben. Obwohl Pazopanib ein vergleichbares Wirkspektrum hat, tritt das HFS darunter in weniger als 2% der Fälle auf (Sternberg, JCO 2010). Dies liegt vermutlich an einer unterschiedlich starken Affinität des Medikaments zu seinen Zielstrukturen. Evidenzbasierte Therapierichtlinien gibt es für das HFS derzeit keine (Lacouture, Oncologist 2008). Es hat sich als zielführend herausgestellt, bereits vor Beginn der Therapie mögliche Friktionsstellen, überschüssiges Horn und lange Nägel zu entfernen. Eine intensive Lokaltherapie mit rückfettenden Topika bzw. hochpotenten topischen Kortikosteroiden ist sinnvoll. Starke mechanische Belastungen (z.b. Wanderungen) sollten nach Möglichkeit vermieden werden. Gegebenenfalls muss systemisch mit Antiphlogistika therapiert werden. Sollte die Lebensqualität des Patienten unter der MTKI-Therapie zu stark beeinträchtigt sein, müssen behandlungsfreie Intervalle ausgeweitet oder eine Dosisreduktion vorgenommen werden. EGFR-Antikörper Cetuximab (Erbitux ) Panitumumab (Vectibix ) i.v. i.v. EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren Erlotinib (Tarceva ) Gefitinib (Iressa ) Lapatinib (Tyverb ) Da sowohl Antikörper als auch Tyrosinkinaseinhibitoren gegen die Funktion der EGFR gerichtet sind, gleicht sich das Spektrum der Nebenwirkungen der Medikamente. papulopustulöses Exanthem: ca % Pruritus: ca. 57% Paronychie: ca. 20% Xerosis cutis: ca % Stomatitis: ca. 23% Effluvium, Alopezie MEK-Inhibitoren papulopustulöses Exanthem: Inzidenz ca. 60% Pruritus Trametinib (Mekinist ) Paronychie: ca. 15% zugelassen, Xerosis bald verfügbar Effluvium, Alopezie: ca. 20% Tab. 1: Übersicht über die zurzeit verfügbaren EGFR-Antikörper und EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren sowie MEK-Inhibitoren. Verabreichungsmodus und die typischen dermatologischen Nebenwirkungen samt Inzidenzen sind gelistet. Diese Substanzgruppen sind aufgrund der großen Übereinstimmung des Nebenwirkungsprofils gemeinsam gelistet Substanzklasse Verabreichung Häufigste Nebenwirkung Multityrosinkinaseinhibitoren Sunitinib (Sutent ) Blockt VEGFR1 3, PDGFR, c-kit, FLT3, RET, CSF-1R Sorafenib (Nexavar ) Blockt VEGFR2/3, PDGFR, c-kit, FLT3, RAF Pazopanib (Votrient ) Blockt VEGFR1 3, PDGFR, c-kit, c-fms, FGFR Regorafenib (Stivarga ) Blockt VEGFR1 3, TIE-2, FGFR-1, PDGFR, c-kit, RET, RAF, p38mapk Oral verabreichte Multikinaseinhibitoren sind gegen ein weites Spektrum intrazellulär gelegener Tyrosinkinasen gerichtet. Inzidenzen variieren aufgrund unterschiedlich starker Bindungsaffinitäten zu den jeweiligen Targets. Insbesondere Pazopanib scheint ein sehr gutes Verhältnis von Wirkung und Nebenwirkungen zu haben. Die aus klinischer Sicht wichtigsten Nebenwirkungen: Hand-Fuß-Syndrom Mukositis/Stomatitis/Dysgeusie Depigmentierung/Vitiligo makulopapulöses Exanthem Ödeme der Augenlider subunguale Hämorrhagien Tab. 2: Überblick über die zurzeit aus dermatologischer Sicht wichtigsten Multityrosinkinaseinhibitoren. Verabreichungsmodus und relevante kutane Nebenwirkungen Bei vielen Patienten kommt es unter Therapie mit Sunitinib (36% nach Lee, BJD 2009) respektive Sorafenib (28% nach Lee, BJD 2009) zum Auftreten von Mukositis bzw. Stomatitis und damit assoziiert zu Dysgeusie im Bereich der Mundschleimhaut. Für Pazopanib und Imatinib wird über diese Nebenwirkung in Einzelfällen berichtet. Insbesondere in der Therapie des mrcc führt dies zu einer deutlich besseren Verträglichkeit von Pazopanib verglichen mit Sunitinib. Oftmals sind diese therapieassoziierten Nebenwirkungen klinisch asymptomatisch, es kann jedoch später zur Ausbildung von Aphthen, Erosionen oder Ulzera der Mundschleimhaut kommen. Häufig werden empirische Behandlungsansätze wie Mundspülungen mit antiseptischen/antibiotischen Lösungen oder lokaler Applikation von Kortikosteroiden (Volon-A-Haftsalbe) oder lokalen Anästhetika (Xylocainviskös-Gel) durchgeführt. Diese sind oft nicht von Erfolg gekrönt, sodass die therapeutische Dosis reduziert oder die Medikation gar abgesetzt werden muss. Hypo-/Depigmentierung bestimmter Hautareale wird durch die Blockade der Tyrosinkinase c-kit ausgelöst und tritt bei ca. 24% der Patienten unter Sunitinib auf (Rosenbaum, Support Care Cancer 2008). Sie wurde für Pazopanib mit ca. 38% angegeben (Sternberg, JCO 2010). Für Imatinib und Sorafenib sind deutlich niedrigere Fallzahlen hinsichtlich Depigmentierung übermittelt. Die betroffenen Dermatologie & Plastische Chirurgie 2/14 Seite 35 I jatros

5 Mild: Lokalisierte Verteilung Kaum Symptome Keine Beeinträchtigung des Allgemeinzustands Keine Superinfektion Moderat: Generalisiert Milde Symptome (Juckreiz, Brennen) Geringe Beeinträchtigung des Allgemeinzustands Keine Superinfektion Schwer: Generalisiert Schwere Symptome (Juckreiz, Brennen) Starke Beeinträchtigung des Allgemeinzustands Mögliche Superinfektion Tab. 3: Exanthem Algorithmus Haare zu tönen oder zu färben, ist eine einfache Methode, diese Nebenwirkung zu behandeln. Das makulopapulöse Exanthem ist ebenfalls von klinischer Relevanz. Es tritt unter Sorafenib mit ca. 20%, unter Sunitinib mit ca. 10% (Lee, BJD 2009), unter hohen Dosen von Imatinib mit bis zu 46% (Joensuu, Cancer Treat Rev 2010) auf. Für Pazopanib ist diese Problematik nur in Einzelfällen beschrieben. Sollten große Körperareale davon betroffen sein und eine Reduktion des Allgemeinzustandes damit einhergehen, muss eine Dosisreduktion respektive das Absetzen der Medikation erwogen werden. Eine symptomatische Lokaltherapie mit Kortikosteroiden sowie eine antipruriginöse Therapie mittels Antihistaminika erster und zweiter Generation sind angezeigt. Generell gilt es, eine möglichst frühzeitige und präventive Therapie hinsichtlich potenzieller Nebenwirkungen einzuleiten. Es sollten mögliche Trigger (z.b. mechanische Belastungsstellen bei HFS) vermieden werden. Keine Therapie Topische Kortikosteroide +/- Erythromycin oder Metronidazol Wenn keine Besserung nach 2 Wochen Topische Kortikosteroide, Antibiotika oder Pimecrolimus PLUS Doxycyclin bzw. Minocyclin Wenn keine Besserung nach 2 Wochen Topische Kortikosteroide, Antibiotika oder Pimecrolimus PLUS Doxycyclin bzw. Minocyclin PLUS syst. Kortikosteroid Wenn keine Besserung nach 2 Wochen, Medikation pausieren oder absetzen Neuartige Substanzen wie Pazopanib zeigen ein im Vergleich zufriedenstellendes Nebenwirkungsprofil (Poweles, Eur J Cancer 2012). Selektive BRAF-Inhibitoren Der selektive BRAF V600E -Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf ) ist für Patienten mit dieser Mutation als Erstlinientherapie beim metastasierten Melanom zugelassen. Manche Nebenwirkungen haben große Ähnlichkeit mit jenen der MTKI, doch konnte man im bisherigen klinischen Einsatz einige substanzspezifische Nebenwirkungen feststellen. Bei ca. 30% der Patienten konnte ein Denovo-Auftreten von Keratoakanthomen und Plattenepithelkarzinomen detektiert werden. Auch wurde observiert, dass es unter dieser Therapie zu einem gehäuften Auftreten von Sekundärmelanomen kommen dürfte (Zimmer, JCO 2012). Eine Fehlregulation in der MAP-Kinase- Signalkaskade ist unter Umständen für dieses Phänomen verantwortlich. Neben dem Auftreten von makulopapulösen Exanthemen, HFS und Effluvium/ Alopezie führt eine äußerst schwere Fototoxizität bei auch nur minimaler Sonnenexposition zu einer deutlichen Reduktion der Lebensqualität (Abb. 3). Dabrafenib (Tafinlar ), ein weiterer BRAF V600E -Inhibitor, zeigt deutlich niedrigere Inzidenzen kutaner Nebenwirkungen im Vergleich zu Vemurafenib (Hauschild, Lancet 2012). Angesichts der derzeit zur Verfügung stehenden Daten kann dahingehend von einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität ausgegangen werden. Fototoxizität ist beispielsweise bei weniger als 10% der Patienten zu beobachten. Eine Kombination dieser Substanz mit dem oben erwähnten Trametinib (Mekinist ) hat einen synergistischen Effekt auf den Tumor und reduziert das Auftreten von Plattenepithelkarzinomen und Keratoakanthomen auf wenige Prozent (Flaherty, NEJM 2012). Conclusio Dermatologische Nebenwirkungen neuartiger onkologischer Therapien sind ein integraler Bestandteil des Toxizitätsspektrums. Oftmals sind sie mit einer deutlichen Reduktion an Lebensqualität und darüber hinaus mit einer merklichen Morbidität vergesellschaftet. Aus klinischer Sicht sind die derzeit zur Verfügung stehenden Therapien zur Behandlung der jeweiligen Nebenwirkung als weitgehend insuffizient anzusehen. Weitere Anstrengungen hinsichtlich der Optimierung der Therapie der dermatologischen Nebenwirkungen müssen unternommen werden. n Autoren: K. Harmankaya, B. Volc-Platzer Korrespondierender Autor: Dr. Kaan Harmankaya Abteilung für Dermatologie, Leitung: Prim. Univ.-Prof. Dr. Beatrix Volc-Platzer Donauspital, SMZ Ost Langobardenstraße Wien kh@mein-dermatologe.at Fotoquelle: Universitätsklinik für Dermatologie, Wien jatros I Seite 36 Dermatologie & Plastische Chirurgie 2/14