Neue Medikamente-Bedeutung der Hauttoxizität und deren Managment. B. Knopf, Zwickau

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1 Neue Medikamente-Bedeutung der Hauttoxizität und deren Managment B. Knopf, Zwickau

2 Fragen an Dermatologen - Diagnosestellung - Wahrscheinliche Ursache - Fortsetzung der Tumortherapie möglich - Therapie der Hautveränderungen

3 EGFR-Expression und Funktion in der Haut EGFR wird exprimiert auf: Gesunden epidermalen und follikulären Keratinozyten Talgdrüsen Epithel Schweißdrüsen Epithel Dendritischen Antigen-präsentierenden Zellen Verschiedenen verbindende Gewebszellen EGFR spielt eine Rolle in der Entwicklung und der Physiologie der Epidermis und der äußeren Schicht der Haarfollikel Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6: Pérez-Soler R et al. Oncologist. 2005;10: Pérez-Soler R et al. Clin Oncol. 2005;23: Übernommen aus Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:

4 Wirkung der EGFR-Inhibition in der Haut EGFR Inhibierung führt zu: Wachstumsstillstand und verfrühter Differenzierung bei basalen Keratinozyten Leukozyteninfiltration, Apoptose und Gewebeschäden Abnahme der epidermalen Dicke Übernommen aus: Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6: Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-12

5 Belege für Mechanismus-basierten Wirkstoffklassen-Effekt Ähnliche dosisabhänigigen Nebenwirkungen zeigen sich bei allen EGFR (HER1/ ErbB1) Inhibitoren Antikörper: Cetuximab (ErbB1-spezifisch - Erbitux ) Panitumumab (ErbB1-spezifisch - Vectibix ) Tyrosinkinase Inhibitoren: Gefitinib (ErbB1-spezifisch - Iressa ) Erlotinib (ErbB1-spezifisch - Tarceva ) Lapatinib (dualer ErbB1/ErbB2 Inhibitor - Tykerb ) Vandetanib (dualer ErbB1/ErbB2 + VEGFR Inhibitor - Zactima ) Keine dieser Nebenwirkungen wurde unter Therapie mit dem ErbB2 Inhibitor Trastuzumab (Herceptin ) beobachtet Ähnliche phänotypische Auswirkungen bei EGFR-inhibierten transgenen Mäusen Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol 2005;16: Perez-Soler R et al. J Clin Oncol 2005;23: Murillas R et al. EMBO J 1995;14:

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7 Spezifische kutane Reaktionen durch EGFR- Antikörper 1. Papulo-pustulöse follikuläre (akneiforme ) Exantheme 2. Nichtfollikuläre Exantheme 3. Reaktionen an den Hautanhangsgebilden

8 Akute EGFR-Follikulitis (akneiformer Hautausschlag) - eine papulopustuläre Reaktion tritt bei % der Patienten auf ( 3 Grade). - häufig im Gesicht, an der Brust und am Rücken mit Bevorzugung der s.g. seborrhoischen Partien (Stirn und Wangen, vordere und hintere Schweissrinne des Thorax) - sie entwickelt sich gewöhnlich in der Therapiewoche (akute Follikulitis) - Maximum: Therapiewoche mit Bildung flächiger Schuppenkruste (chronische xerotische Dermatitis) 8

9 Akute EGFR-Follikulitis (akneiformer Hautausschlag) - Frauen werden häufiger befallen als Männer - Assoziiert mit Pruritus und Druckempfindlichkeit - Schweregrad der kutanen NW korreliert in der Regel mit dem Ansprechen auf den Tumor! - Besserung im Verlaufe der Therapie möglich - Abklingen: 4 Wochen nach Therapieende

10 Grad 1 Akne/akneiformer Hautausschlag Behandlung nicht unbedingt erforderlich Quelle: Data on file, Amgen. 10

11 Grad 2 Akne/akneiformer Hautausschlag (< 50% der Körperoberfläche) Behandlung erforderlich Quelle: Data on file, Amgen. 11

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13 R.Gutzmer, Hautarzt

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15 Nichtfollikulärere Exantheme durch EGFR-Antikörpertherapie (4 Grade) Grad 1 - makulöser oder papulöser Ausschlag ohne weitere Symptome Grad 2 - makulöser oder papulöser Ausschlag oder Erythem mit Pruritus; <50% der Hautoberfläche Grad 3 - schwere generalisierte Erythrodermie oder Ausschlag mit Symptomen (Schmerzen, Juckreiz), > 50% Körperoberfläche Grad 4 - generalisierte exfoliative, ulzeröse oder bullöse Dermatitis

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18 Therapie der Hauttoxizität 18

19 Prävention der Hauttoxizität - Patient über mögliche NW aufklären - Hautpflege schon vor Beginn der Therapie beginnen (Basistherapie) - beim Wasche lauwarmes Wasser und milde Seifen verwenden - ph5 neutrale Bade-und Duschöle - konsequenter Sonnenschutz mittels Textilien oder Sonnenschutzmitteln (LSF 25) - Nägel und Nagelfalz täglich reinigen und anschließend eincremen - Onychomykosen sanieren - richtiges Schuhwerk - Gabe von Doxycylinpräparaten: Doxycyclin 100mg/d; Minocyclin 2x50 mg/d

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21 STEPP: Panitumumab + FOLFIRI oder Irinotecan (Phase 2 Studie bei mcrc, 2nd Line) Primärer Endpunkt: Unterschied in Inzidenz von Grad 2 Hautreaktionen Sekundäre Endpunkte: Sicherheit und Wirksamkeit vorbehandelte mcrc Patienten n=95 R A N D O M I Z E 1:1 Stratifizierung nach CT (Investigator Wahl) 6 Wochen Prophylakt. Hautbehandlung n = 48 Reaktive Hautbehandlung n = 47 Periode zur Bewertung d. Hautreaktionen QW von Wo 1-7 Prophylakt. Hautbehandlung Feuchtigkeitscreme Topisches Steroid (1% Hydrocortison) Doxycyclin (100 mg) Tumoransprechen Q8W oder Q9W Häufigkeit Täglich Täglich 2x Täglich Sonnenschutz (SF 15) Vor dem Verlassen des Hauses Lacouture M et al. ASCO GI 2009, Abstract #291

22 Inzidenz von Grad 2 Hautreaktionen im prophylaktischen vs. reaktiven Haut-behandlungsarm Prophylactic Skin Treatment (n = 48) Reactive Skin Treatment (n = 47) Patients with grade 2 or higher skin toxicity n (%) 14 (29) 29 (62) Odds Ratio (95% CL) 0.3 (0.1, 0.6) Grade 2 n % (95% CL) 23 (11, 35) 40 (26, 54) Grade 3 n 3 10 % (95% CL) 6 (0, 13) 21 (10, 33) Total panitumumab doses administered during the skin treatment period n Total panitumumab doses delayed during the skin treatment period n (%) 1 (1) 9 (6) Lacouture M et al. ASCO GI 2009, Abstract #291

23 Änderung des dermatologischen QoL Score (Baseline bis Wo 3 und Wo 7) Mean (SD) DLQI change from baseline to week 3 points Mean (SD) DLQI change from baseline to week 7 points Prophylactic Skin Treatment (n = 46) Reactive Skin Treatment (n = 44) 1.3 (2.6) 4.2 (5.8) 2.0 (2.8) 2.6 (4.4) DLQI, Dermatology Life Quality Index DLQI dermatologischer QoL Score: 10 Fragen zur dermatologischen QoL Ein höherer Wert zeigt eine schlechtere QoL. Patienten in der prophylaktischen Hautbehandlungsgruppe berichteten eine verbesserte QoL, besonders während Woche 2 bis 3, wenn die mittlere Zeit bis zur Erreichung der ersten Grad 2 Hautreaktionen in der reaktiven Haurtbehandlungsgruppe erfüllt war. Lacouture M et al. ASCO GI 2009, Abstract #291

24 Follikuläre AM-Reaktionen (praktisches Vorgehen) Diagnostik bei Pusteln - Abstrich: Demodexmilbe, Pityrosporum (Sprosspilz) - Abstrich: Bakterien (Staphylokokken) - keine Komedonen - DD: Akne vulgaris, Rosazea papulopustulosa Therapie - kein standardisiertes Vorgehen etabliert - es fehlen kontrollierte Therapiestudien

25 Therapie der follikulären und nichtfollikulären EGFR-Exantheme Hautpflege als Basistherapie (Lipide/Harnstoff) - Eucerin 5% urea Lipolotio/Salbe - Neutrogena Emulsion - La Roche Posay Emulsion (Lipikar) - Excipial U Lipolotio - Linola Fettcreme (Hände und Füße) - Dermatopbasisslbe - Gesicht: Reinigungsgel (z. B. Dermowas) Hydroderm Gesichtsfluid in ausreichenden Mengen verordnen (100 g für 10 Tage)

26 Therapie der follikulären und nichtfollikulären EGFR-Exantheme milder Verlauf(Grad1) topisch - Basispflege (z.b. Excipial U-Lipolotio, Optiderm-Frettcreme) - Metronidazolhaltige-Externa: Metrocreme; Metro-Lotion, Rosiced- Creme 2-3x/d - Demodexmilbe: Permethrin 5% z.b. Infectoscab 5%- Creme - Pityrosporum: topisch Ciclopirox z.b.batrafen-creme

27 Therapie der follikulären und nichtfollikulären EGFR-Exantheme Moderater Verlauf (Grad 2) topisch - Basispflege (z.b. Excipial U-Lipolotio, Optiderm-Frettcreme) - Metronidazolhaltige-Externa: Metrocreme; Metro-Lotion, Rosiced- Creme 2-3x/d - kortisonhaltige Externa (z.b. Dermatopsalbe, Fucicortcreme) - Calcineurininhibitoren (z. B. Protopicsalbe oder Elidelc)reme systemisch - Doxycyclin 100mg/d; Minocyclin 2x50 mg/d

28 Therapie der follikulären und nichtfollikulären EGFR-Exantheme Schwerer Verlauf (Grad 3 und 4) topisch - Basispflege (z.b. Excipial U-Lipolotio, Optiderm- Frettcreme) - Metronidazolhaltige-Externa: Metrocreme; Metro-Lotion, Rosiced- Creme 2-3x/d - kortisonhaltige Externa (z.b. Dermatopsalbe, Fucicortcreme) - Calcineurininhibitoren (z. B. Protopicsalbe oder Elidelc)reme

29 Therapie der follikulären und nichtfollikulären EGFR-Exantheme Schwerer Verlauf systemisch : - Doxycyclin 100mg/d; Minocyclin 2x50 mg/d - gezielte Antibiose bei Infektionen - Kortikosteroide 1-2 mg KG - Retinoide (z. B. Roaccutan) fraglich - Schmerztherapie z. B. Paracetamol, Ibuprofen - Antihistaminika bei Juckreiz z. B. AH3-N - bei generalisiertem Befall Cetuximab für 2 Wo. verschieben. Wiederaufnahme nur bei Rückgang auf Grad 2 unter Dosis- Reduktion (50%), dann schrittweise um 25% erhöhen

30 Empfohlenes Vorgehen zur Dosierung von EGFR-AK bei Hautreaktionen Grad 3 oder nicht tolerierbar Vorübergehendes Aussetzen bis zur Besserung der Hautreaktionen ( Grad 2) Besserung der Hautreaktionen Grad 2 Keine Besserung der Hautreaktionen, weiterhin > Grad 2 Wiederaufnahme von EGFR-AK mit 50 % der ursprünglichen Dosis Auslassen von 1-2 EGFR- AK-Applikationen Hautreaktionen Grad 2 Erhöhung der Dosierung in 25 % Schritten bis zur empfohlenen Dosis Erneut Hautreaktionen > Grad 2 Endgültiges Absetzen Rückbildung der Hautreaktionen Grad 2 Erhöhung derdosierung in 25 % Schritten bis zur empfohlenen Dosis Keine Rückbildung der Hautreaktionen Endgültiges Absetzen Vectibix Fachinformation, August 2008.

31 Trockene Haut und Juckreiz in Verbindung mit EGFR- Antikörpern - tritt 1 bis 2 Monaten nach der Behandlung auf - Eine Xerose liegt bei ungefähr 35% der Patienten vor - Mögliche Komplikationen durch bakterielle und virale Superinfektionen Therapie: - Hautpflege mit harstoffhaltigen u/o polidocanolhaltigen rückfettenden Externa * Excipial U-Lipolotion * ph5 Eucerin Lotion * Linola-Fettsalbe * Dermatop-Basissalbe * Optiderm-Fettcreme * ALLERGIKA Lipolotio urea (500 ml 19,95 ) * Polidocanol Creme (Optiderm Creme) (500 g 59,40 ) in ausreichenden Mengen verordnen, 100g für 10 Tage) - Rückfettende Ölbäder 1-2mal/Woche - keine übertriebene Körperhygiene. 31

32 Lichtempfindlichkeit/Erytheme in Verbindung mit EGFR-Antikörpern - Lichtempfindlichkeit wird bei Gabe von EGFR-Antikörpern beobachtet - Breitspektrum (Zink, Titan) enthaltende Sonnenschutzcremes sollten verwendet werden z.b. MicroSonne 30 (Titandioxid) - Daylong extrem geht auch - Patienten sollten eine direkte Sonnenexposition vermeiden und schützende Kleidung tragen Quelle: Luu M, et al. Photoderm Photoimmunol Photomed. 2007;23:

33 Grad 2 Lichtempfindlichkeit/Erythem Schmerzhaftes Erythem Quelle: Data on file, Amgen. 33

34 Andere EGFR Inhibitor-bedingte Reaktionen Nagelveränderungen Fissuren Haarveränderungen Alopezie an Kopf und Bart Verstärkter Haarwuchs im Gesicht und an den Wimpern Quelle: Galimont-Collen AF, et al. Eur J Cancer. 2007;43:

35 Nagelveränderungen in Verbindung mit EGFR-Antikörpern - Eine Nagelbettentzündung (Paronychie) tritt bei 12% bis 40% der Patienten unter einer EGFR-Antikörper- Therapie auf - Beginn 4 bis 8 Wochen nach Behandlung - Kann mit Druckempfindlichkeit einhergehen - Superinfektionen können auftreten (bakteriell, mykotisch) - bei Ausfluss sollte Kultur angelegt werden Quelle: Fox LP. J Am Acad Dermatol. 2007;56:

36 Grad 2 Nagelveränderungen Partieller oder vollständiger Nagelverlust; Nagelbett-Schmerzen Quelle: Data on file, Amgen. 36

37 Grad 3 Nagelveränderungen Das tägliche Lebens beeinträchtigend Quelle: Mit freundlicher Genehmigung von Mitchell EP, et al. Oncology. 2007;21(11 suppl 5): , CMPMedica. Grad 4 Reaktionen per Definition der NCI CTCAE Version 3.0 nicht vorhanden 37

38 Behandlung von Paronychien Nagelfalz** Täglich antiseptische Bäder oder Cremes: Chloramine oder Polyvidon-Jod Superinfektionen der Nagelfalze oder Füße lokal z.b. Fucicort-Crème, Decoderm-tri Creme Systemisch AB u/o Antimykotika Silbernitrat bei pyogenen Granulomen *Meinung von Experten der Universität Leuven. Die Behandlung EGFR Inhibitor-bedingter Hautreaktionen basiert auf persönlichen Erfahrungsberichten sowie Einzelberichten oder Fallberichten kleiner Gruppen; eine Empfehlung aufgrund von kontrollierten Studien fehlt. **Vermeiden Sie an den Füßen enge Schuhe. Quelle: Segaert S, et al. Oncology. 2007;21(11 suppl 5): , CMPMedica. 38

39 Fissuren und Pulpitis sicca keine Graduierung Quelle: Mit freundlicher Genehmigung von Roe E, et al. J Am Acad Dermatol. 2006;55: , Elsevier Ltd. 39

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41 Therapie der Fissuren - Starkes Glukokortikoid in fettiger Grundlage (z.b Ecural-Fettsalbe) evt. Unter Okklusivverband über Nacht - Glukokordikoid in Kombination mit Salcylsäure (z.b. Elosalic-Salbe) - Überklebe der Fissuren mit Pflasterstreifen oder Hydokolloidfolie - Ätzen der Fissuren mit Höllenstift - Creme-PUVA-Therapie als Versuch

42 Grad 1 Haarausfall/Alopezie (Kopf oder Körper) Ausdünnung oder stellenweise Quelle: Mit freundlicher Genehmigung von Lacouture ME, et al. Br J Dermatol. 2006;155: , Wiley-Blackwell Publishing Ltd. 42

43 Keine Graduierung Trichomegalie Quelle: Mit freundlicher Genehmigung von Lacouture ME, et al. Br J Dermatol. 2006;155: , Wiley-Blackwell Publishing Ltd. 43

44 Zusammenfassung kutaner Nebenwirkungen durch EGFR-Antikörpertherapie 1. Follikuläre akneiforme Exantheme in % der Fälle -akute Follikulitis1 bis 3 Wochen nach Therapiebeginn -chronische xerotische Dermatitis und Pruritus 3-5 Wochen nach dem Exanthem (5-35%) 2. Nichtfollikulären Exantheme (unterschiedlichster Morphe und Ausbreitung in 45-60% der Fälle) 3. Grad 3 und 4 in 1-17 % der Fälle 4. Xerosis, Pruritus, Brennen, Erythem und Sonnenlichtüberempfindlichkeit am ganzen Körper 1-2 Mon. nach Therapiebeginn in 4-35 % der Fälle

45 5. Fissuren und Rhagaden an Fingern, Palmae und Plantae 2-4 Monate nach Beginn der Therapie (6-12%). Beschwerden persistieren über Monate nach der Therapie 6. Haarausfall an der Kopfhaut und Haarwachstumsstörungen im Gesicht mehr als 6 Wochen nach Therapiebeginn(5-6%). 7. Nagelbettentzündungen an Händen und Füßen mehr als 8 Wochen nach Therapiebeginn (6-12%)

46 Zusammenfassung der dermatologischen Therapie kutaner Nebenwirkungen durch EGFR- Antikörpertherapie(1) Therapie - Der Schweregrad der Hautveränderungen scheint mit dem Ansprechen der Tumortherapie zu korrelieren. - Das völlige Absetze von Cetuximab sollte deshalb vermieden werden - Der Patient muss über die zu erwartenden Nebenwirkungen an der Haut und dem damit verbundenen therapeutischen Zusammenhang rechtzeitig aufgeklärt werden - Die Basistherapie beginnt bereits mit der Prävention (Hautpflege, Nagelpflege, Sonnenschutz, Doxycyclin)

47 Zusammenfassung der dermatologischen Therapie kutaner Nebenwirkungen durch EGFR- Antikörpertherapie(2) - Die Therapie der toxischen Hautveränderungen ist rein symptomatisch, je nach Akuität, Morphe und Schweregrad - Stufenschema bei den akneiformen Exanthemen - Die Zusammenarbeit mit einem erfahrenen Dermatologen ist anzustreben - Leitlinien zur Behandlung der kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Antikörpertherapie gibt es bisher nicht

48 Stufenschema bei akneiformem Exanthem Systemisch Isotretinoin Steroide Topisch Steroid Calcineurininhibitor Retinoid? Systemisch Doxy- / Minocyclin Topisch Steroid Calcineurininhibitor Retinoid? Systemisch Doxy- / Minocyclin Basispflege Topisch Metronidazol Basispflege Topisch Metronidazol Basispflege Topisch Metronidazol Mild Moderat Schwer

49 Stufenschema bei Hauttrockenheit / Juckzreiz Topisch: Steroide Systemisch: Antihistaminika Intensive Hautpflege Polidocanol Creme Intensive Hautpflege Polidocanol Creme Mild Moderat / Schwer

50 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit