Tyrosinkinasen als Ziele neuer onkologischer Therapien Aussichten und Probleme

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Tyrosinkinasen als Ziele neuer onkologischer Therapien Aussichten und Probleme Carsten Müller-Tidow, Utz Krug, Uta Brunnberg, Wolfgang E. Berdel, Hubert Serve ZUSAMMENFASSUNG Einleitung: Tyrosinkinasen sind an der Pathogenese vieler maligner Erkrankungen beteiligt. Dies erklärt das große Interesse, die pharmakologische Hemmung von Tyrosinkinasen mittels monoklonaler Antikörper oder kleiner inhibitorischer Substanzen therapeutisch zu nutzen. Der Artikel gibt einen Überblick über die derzeit eingesetzten Tyrosinkinase-Inhibitoren und die Probleme, die sich mit der Entwicklung und dem Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren ergeben. Methoden: Der Artikel beruht auf einer selektiven Literaturaufarbeitung durch die Autoren bezüglich einer pathologischen Aktivierung von Tyrosinkinasen in malignen Erkrankungen sowie des Einsatzes, Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils von definierten Tyrosinkinase-Inhibitoren. Ergebnisse und Diskussion: Spezifische Inhibitoren der Enzymaktivität wurden für viele Tyrosinkinasen entwickelt. Diese sind dann wirksam, wenn der Tumor von der Aktivität der Tyrosinkinase abhängig ist. Tyrosinkinase-Inhibitoren zeigen Nebenwirkungsprofile, die sich von denen klassischer zytostatischer Substanzen deutlich unterscheiden und oft nicht vorhersagbar sind. Problematisch in der klinischen Testung von Tyrosinkinase-Inhibitoren ist die molekulare Heterogenität vieler maligner Erkrankungen, wodurch Tyrosinkinase-Inhibitoren oft nur in einer bestimmten, molekular definierten Untergruppe von Patienten wirksam sind. Dtsch Arztebl 2007; 104(19): A SUMMARY TYROSINE KINASES ARE THE TARGETS OF NEW TREATMENTS IN ONCOLOGY Introduction: Tyrosine kinases are involved in the pathogenesis of many malignancies. Their inhibition via monoclonal antibodies or small inhibitory molecules is therefore of great interest. This article reviews those tyrosine kinase inhibitors in clinical use, and the problems evolving from their development and use. Methods: Selective review of literature relating to the pathological activation of tyrosine kinases in malignant diseases and the indication, effect and toxicity profile of tyrosine kinase inhibitors. Results and discussion: Inhibitory components have been developed for many tyrosine kinases. These are effective when the tumor is addicted to the tyrosine kinase activity. In addition, tyrosine kinase inhibitors display different, and often unpredictable, toxicity profiles compared to classical cytostatic compounds. Many malignant diseases are heterogeneous at the molecular level. This raises problems in clinical studies with tyrosine kinase inhibitors since they are effective only in molecularly defined subgroups of patients. Dtsch Arztebl 2007; 104:(19) A Key words: tyrosine kinase, cancer therapy, inhibitor of cell signals, monoclonal antibody Schlüsselwörter: Tyrosinkinase, Krebstherapie, Signalübertragungshemmer, monoklonaler Antikörper Universitätsklinikum Münster, Medizinische Klinik und Poliklinik A, Münster: PD Dr. med. Müller-Tidow, Dr. med. Krug, Dr. med. Brunnberg, Prof. Dr. med. Berdel, Prof. Dr. med. Serve T yrosinkinasen sind Enzyme, die Substrate durch Übertragung einer Phosphatgruppe modifizieren. Im menschlichen Genom werden circa 90 Tyrosinkinasen kodiert, davon 58 als Rezeptor-Tyrosinkinasen auf Zelloberflächen (1). Die Signalübertragung einer Rezeptor-Tyrosinkinase zeigt schematisch Grafik 1. Die Aktivierung wird über die Bindung eines spezifischen Liganden vermittelt. Die folgende Signalübertragung führt zu Zellproliferation und Geweberegeneration, oder hemmt den programmierten Zelltod und trägt so zum Überleben der Zellen bei. Die übrigen Tyrosinkinasen sind zytoplasmatisch oder im Zellkern lokalisiert und werden ebenfalls im Rahmen eines Signaltransduktionsweges über Phosphorylierung aktiviert. Tyrosinkinasen spielen bei der Entstehung maligner Tumoren über verschiedene Wirkmechanismen eine Rolle: Im Rahmen einer balancierten Translokation kann es zur Fusion einer Tyrosinkinase mit einem Brückenprotein kommen, das eine Oligomerisation dieses Fusionsproteins mit dauerhafter Aktivierung bewirkt. Beispielhaft ist dieses in Grafik 2 für das BCR- ABL-Fusionsprotein bei der Philadelphia-Chromosompositiven chronischen myeloischen Leukämie dargestellt. Weiterhin kann eine Aktivierung durch aktivierende Mutationen ausgelöst werden. Ein Beispiel hierfür sind aktivierende Flt3-Mutationen. Hierbei wird durch Mutationen die Flt3-Rezeptor-Tyrosinkinase dauerhaft und Liganden-unabhängig aktiviert. A 1312 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft Mai 2007

2 Eine weitere Möglichkeit der Aktivierung von Tyrosinkinasen in malignen Zellen besteht in der Überexpression, zum Beispiel durch Genamplifikation. Bei Karzinomen ist dieser Mechanismus für den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und die verwandten ERBB2/Her2/Neu und ERBB3 von großer Bedeutung (Tabelle 1). Darüber hinaus können Rezeptor- Tyrosinkinasen vermehrt aktiviert werden, indem die jeweiligen Liganden entweder in den Tumorzellen selber oder im umgebenden Stromagewebe überexprimiert werden. Mögliche pharmakologische Blockaden der Tyrosinkinase sind in den Grafiken 1 und 2 dargestellt. Hierzu gehören monoklonale Antikörper gegen Rezeptor-Tyrosinkinasen, Antikörper gegen Liganden und kleine, die ATP-Bindung hemmende Moleküle. Die folgenden Abschnitte geben einen Überblick über die aktuell klinisch eingesetzten Inhibitoren. Monoklonale Antikörper Monoklonale Antikörper gegen Rezeptor-Tyrosinkinasen sind gegen die extrazelluläre Ligandenbindungsstelle gerichtet und hemmen so die Bindung des Liganden an den jeweiligen Rezeptor (Grafik 1). Bei der ersten erfolgreichen Therapie, bei der eine Tyrosinkinase gehemmt wurde, behandelte man Patientinnen mit ERBB2-überexprimierendem Mammakarzinom mit dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab (2), der gegen diese Rezeptor-Tyrosinkinase gerichtet ist. Die Rationale dieser Therapie besteht darin, dass Mammakarzinome in circa 15 bis 30 % eine ERBB2-Überexpression aufweisen und dass eine solche Überexpression mit einer schlechten Prognose assoziiert ist (e1). Für Patientinnen mit metastasiertem ERBB2- überexprimierenden Mammakarzinom ist der Einsatz von Trastuzumab bereits zu einer Standardtherapie geworden und zeigt eine durchschnittliche Verlängerung des Gesamtüberlebens um 5 bis 10 Monate in Kombination mit einer Chemotherapie. Der Antikörper kann als Monotherapie sowie in Kombination mit Zytostatika verabreicht werden. Zur adjuvanten Therapie von Patientinnen mit ERBB2-überexprimierendem Mammakarzinom in Kombination mit beziehungsweise im Anschluss an eine zytostatische Therapie liegen zum Zeitpunkt dieses Artikels vorläufige Analysen vier großer und einer kleineren randomisierten Studie mit insgesamt Patientinnen vor (3). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1 bis 3 Jahren verlängerte sich das rezidivfreie Überleben in allen Gruppen signifikant. Die absolute Verbesserung des dreijährigen rezidivfreien Überlebens betrug in der gemeinsamen Auswertung der National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Studie B-31 und der North Central Cancer Treatment Group (NCC- TG) Studie N %. Insgesamt nahmen Patientinnen teil. In der Herceptin-Adjuvant-(HERA)Studie mit ausgewerteten Patientinnen verbesserte sich absolut das zweijährige rezidivfreie Überleben um 8,4 %. Daten zur Verbesserung des Gesamtüberlebens fehlen für diese Niedrigrisiko-Patientengruppe aufgrund der noch zu kurzen Nachbeobachtung. Trotzdem GRAFIK 1 Signaltransduktion von Rezeptor-Tyrosinkinasen. Nach Bindung eines spezifischen Liganden (Wachstumsfaktor, WF) erfolgt eine Dimerisation der Rezeptortyrosinkinase mit anschließender Aktivierung durch Autophosphorylierung von Tyrosinresten und Aktivierung von Substratproteinen durch Tyrosinphosphorylierung. Nachfolgende Signaltransduktionswege werden aktiviert (linker Teil). Monoklonale Antikörper, entweder gegen die extrazelluläre Domäne der Rezeptortyrosinkinase oder gegen den Liganden, verhindern die Ligandenbildung, wohingegen kleinmolekulare Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren (RTKI) über eine Bindung in der ATP-Bindungsstelle die Kinaseaktivität inhibieren (rechter Teil). ist davon auszugehen, dass die Langzeitergebnisse dieser Studien dazu führen, diese Substanz in der Standardtherapie der adjuvanten Therapie von Patientinnen mit ERBB2-überexprimierendem Mammakarzinom zu übernehmen. Für Trastuzumab, wie für die meisten spezifischen Therapien, gilt, dass klassische Zytostatika-assoziierte Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Haarausfall, selten sind. Demgegenüber muss bei Antikörpern mit allergischen Reaktionen gerechnet werden. Weiterhin greifen Antikörper gegen Rezeptor-Tyrosinkinasen in physiologische Signalübertragungswege ein, sodass auch mit unerwarteten Nebenwirkungen gerechnet werden muss. Bei Trastuzumab ist insbesondere die Kardiotoxizität in Form von Herzinsuffizienz und Rhythmusstörungen gefürchtet, die in Kombination mit Anthrazyklinen der beim Mammakarzinom wirksamsten klassischen Substanzgruppe bei bis zu 30 % auftreten (Tabelle 2). Deshalb sollte Trastuzumab außerhalb von klinischen Studien nicht mit Anthrazyklinen kombiniert werden. Trastuzumab scheint bei anderen Tumoren, die eine ERBB2-Überexpression zeigen, zum Beispiel bei Bronchialkarzinomen, nicht wirksam zu sein (e2 e4). Der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) wird bei zahlreichen Karzinomen ver- Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft Mai 2007 A 1313

3 GRAFIK 2 stärkt exprimiert (4). EGFR-Überexpression korreliert bei vielen Tumorerkrankungen mit einer schlechten Prognose (4). Der gegen diesen Rezeptor gerichtete Antikörper Cetuximab ist zur Kombinationstherapie mit Irinotecan bei Patienten mit metastasiertem, EGFR-überexprimierenden Kolonkarzinom nach Versagen einer Irinotecan-haltigen Chemotherapie zugelassen. In der randomisierten Phase-3-Studie von Cunningham et al. (5) zeigte sich eine Ansprechrate von 22,9 % sowie eine durchschnittliche Überlebenszeit von 8,4 Monaten im Kombinationsarm. Zum Studiendesign muss allerdings kritisch angemerkt werden, dass die Probanden gegen einen Arm mit einer Cetuximab-Monotherapie verglichen wurden und somit keine sicheren Aussagen zur Verlängerung des Überlebens durch diese Substanz möglich sind. Circa 80 % aller Patienten unter einer Cetuximab-Therapie entwickeln eine Akne. Weitere unerwünschte Nebenwirkungen unter einer Therapie mit Cetuximab sind wie bei anderen Antikörpertherapien auch allergische Reaktionen inklusive Bronchospasmen sowie in circa 5 % abdominale Schmerzen (Tabelle 2). Das Ansprechen von Cetuximab korreliert mit dem Auftreten einer Akne, nicht jedoch mit dem Ausmaß oder dem Vorhandensein einer EGFR-Expression. Deshalb ist die Beschränkung der Zulassung nur für Patienten mit EGFR-überexprimierenden Tumoren nicht nachvollziehbar. Weitere Indikationen für Cetuximab befinden sich in der klinischen Prüfung, so zum Beispiel bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), Pankreaskarzinom, Zervixkarzinom, multiplem Myelom, metastasiertem Mammakarzinom, Kopf-Hals-Tumoren (hierfür in den USA bereits zugelassen), Ösophagus- und Magenkarzinomen, Glioblastoma multiforme, hepatozellulärem Karzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut und Weichteilsarkomen. Die Aktivität einer Rezeptor-Tyrosinkinase kann auch durch Neutralisierung des Liganden gehemmt werden (Grafik 1). Für den vascular endothelial growth factor (VEGF) konnte in vielen Studien eine direkte Korrelation zwischen Serumkonzentration und Tumorstadium und/oder zur Prognose der Erkrankung bei verschiedenen Tumoren nachgewiesen werden (6). VEGF stimuliert über die Aktivierung der VEGF-Rezeptorfamilie die Neoangiogenese von Tumorgefäßen und trägt somit zur Versorgung von Tumorgewebe bei. Der neutralisierende Antikörper gegen VEGF, Bevacizumab, ist zur Behandlung von Patienten mit metastasierten kolorektalen Tumoren in Kombination mit einer Erstlinienchemotherapie zugelassen. Er führt bei Kombination mit einer Irinotecan-haltigen Chemotherapie zu einer Verlängerung der Überlebenszeit von 15,6 auf 20,3 Monate (7). Zusätzlich haben randomisierte Phase-2- und/oder Phase-3-Studien ergeben, dass Bevacizumab das progressionsfreie Überleben von Patienten mit metastasierten Nierenkarzinomen von 2,5 auf 4,9 Monate (8) sowie das Gesamtüberleben von Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), außer Plattenepithelkarzinomen, um 2 Monate verlängert (9). Bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom verlängerte die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu einer Erstlinientherapie mit Paclitaxel das progressionsfreie Überleben von 6,1 auf 11 Monate (10). Hauptnebenwirkungen von Bevacizumab sind ein arterieller Hypertonus sowie zum Teil tödlich verlaufende Hämoptysen bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Lunge. Deshalb wurden Patienten mit Plattenepithelkarzinomen in Studien zur Behandlung von NSCLC-Patienten mit Bevacizumab ausgeschlossen (Tabelle 2). Signaltransduktion von BCR-ABL. a) Durch die balancierte Translokation t(9;22) wird das Fusionsprotein BCR-ABL gebildet. b) In diesem Fusionsprotein findet über die Dimerisationsdomäne (DD) eine Dimerisation mit einem anderen BCR-ABL-Fusionsprotein statt. Dadurch wird die ABL-Kinase aktiviert, phosphoryliert Substratproteine und nachfolgende Signaltransduktionsproteine (linker Teil). Wie kleinmolekulare Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren bindet Imatinib an der ATP-Bindungsstelle der ABL-Domäne, wodurch die Phosphorylierung der Substratproteine aktiv verhindert wird (rechter Teil). Durch Sekundärmutationen in der ATP- Bindungsstelle kann die Bindung von Imatinib an der ATP-Bindungsstelle von BCR-ABL inhibiert werden und so ein Resistenzmechanismus entstehen (nicht dargestellt). Kleine inhibitorische Substanzen Neben der Entwicklung von therapeutisch wirksamen monoklonalen Antikörpern sind spezifische Inhibitoren von Tyrosinkinase-Domänen verfügbar. Der Prototyp dieser Inhibitoren ist das Medikament Imatinib, das mit hoher Spezifität in der ATP-Bindungsstelle der Tyrosinkinase abl sowie der Rezeptor-Tyrosinkinasen c-kit und PDGFRbeta bindet (11). Dies führt zu einer Inhibition der Tyrosinkinase-Aktivität. Erstes Beispiel einer malignen Erkrankung, die erfolgreich nach diesem Prinzip behandelt werden kann, ist die chronische myeloische Leukämie (CML). Bei der CML stellt die A 1314 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft Mai 2007

4 TABELLE 1 Zielstrukturen der Tyrosinkinasen bei bösartigen Erkrankungen Tyrosinkinase Erkrankung Aktivierungs- gezielte Therapie mechanismus ABL (9q34) BCR-ABL ALL, AML, CML t(9;22) Imatinib, Dasatinib NUP 214-ABL T-ALL episomale Fusion und Amplifikation Imatinib ALK (2p23) NPM-ALK ALCL t(2;5) TPM3-ALK, ALCL, IMT t(1;2) TPM4-ALK ATIC-ALK ALCL inv(2) CARS-ALK IMT t(2;11;2) CLTC-ALK ALCL, IMT t(2;17) ARG (1q25) TEL-ARG AML t(1;12) Imatinib EGFR (7p12) NSCLC, CRC, Mamma- L858R, L861Q, G719C, G719S, Cetuximab (nur Überexpression), Ca., GBM Überexpression, Deletion Gefitinib, Erlotinib ERBB3 (12q13) Weichteilsarkom Überexpression FGFR1 (8p11) ZNF198-FGFR1 EMS t(8;13) PKC412, PD FOP-FGFR1 EMS t(6;8) CEP110-FGFR1 EMS t(8;9) HERVK-FGFR1 EMS t(8;19) BCR-FGFR1 acml t(8;22) FGFR3 (4p16) Plasmozytom Überexpression mit t(4;14); K650E PD , SU5402 TEL-FGFR3 T Lymphom t(4;12) DP , Su5402 FLT3 (13q12) AML interne Tandemduplikation in der PKC412, MLN518, CEP-701, juxtamembranösen Region; D835X; SU5416 Überexpression c-fms (5q33) MDS, AML L301F/S; Y969C HER2 (17q21) Mamma-Ca., NSCLC Überexpression, aktivierende Trastuzumab, Pertuzumab (nur Mutation Überexpression) JAK2 (9p24) cmps V617F TEL-JAK2 AML, ALL t(9;12) BCR-JAK2 acml t(9;22) c-kit (4q11) AML, GIST, Seminom, aktivierende Mutationen, Imatinib (nicht für D816X), Sarkome, SM Überexpression SU5416, PKC412 c-met (7q31) muskuloskelettale Überexpression, Expression einer Tumoren, SCLC, RPC trunkierten Variante, aktivierende Mutation TPR-MET Magen-Ca. t(1;7) NTRK1 (1q23) PTC, Neuroblastom TPM3-NTRK1 t(1;1) TRP-NTKR1 PTC t(1;1) TFG-NTKR1 t(1;3) NTRK3 (15q25) TEL-NTRK3 AML, CFS, MBN, SJM t(12;15) PDGFRα (4q12) GBM, Osteosarkom, Überexpression, aktivierende PAIS, GIST Mutation, Deletion Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft Mai 2007 A 1315

5 TABELLE 1 Fortsetzung Zielstrukturen der Tyrosinkinasen bei bösartigen Erkrankungen PDGFRβ (5q33) Tyrosinkinase Erkrankung Aktivierungs- gezielte Therapie mechanismus FIP1L1-PDGFRα HES, GIST interstitielle Deletion (4q12) Imatinib BCR-PDGFRα acml t(4;22) Imatinib COLIα1 DFSP t(17;22) Imatinib TEL-PDGFRβ CMML t(5;12) Imatinib HIP1-PDGFRβ CMML t(5;7) Imatinib Rabaptin5- PDGFRβ CMML t(5;17) Imatinib H4-PDGFRβ acml t(5;10) Imatinib CEV14-PDGFRβ AML t(5;14) Imatinib RET (10q11) MEN-2A, MEN-2b, aktivierende Mutation FMTC ROS (6q22) SYK (9q22) RET-PTC1 PTC inv(10) ZD6474 RET-PTC2 PTC t(10;17) ZD6474 RET-PTC3 PTC inv(10) ZD6474 FIG-ROS GBM, Astrozytom del(6) TEL-SYK MDS t(9;12) VEGFR RCC, NSCLC, Mamma- VEGF-Überexpression Bevacizumab, Sunitinib Ca., Prostata-Ca., CRC alpha (Tabelle 2). Dies und die deutlich höhere Toxizität der allogenen Knochenmarks- beziehungsweise Stammzelltransplantation hat dazu geführt, dass Imatinib heute der Standard der Erstbehandlung der CML in der chronischen Phase ist. Allerdings kann wohl bei der Mehrzahl der Patienten der maligne Klon nicht eradiziert werden. Darüber hinaus entstehen Resistenzen gegen Imatinib, unter anderem durch Punktmutationen der Tyrosinkinase-Domäne von bcr-abl (13). Die Mutationen bewirken, dass Imatinib nicht mehr im aktiven Zentrum binden kann und unwirksam wird. Seit Juni 2006 ist in den USA mit Dasatinib ein weiterer Tyrosinkinase-Inhibitor zugelassen, der gegen die meisten beobachteten Punktmutationen aktiv ist (14). Die Zulassung dieser Substanz in Europa steht allerdings noch aus. Imatinib hemmt nicht nur die abl-tyrosinkinase, sondern auch die Rezeptor-Tyrosinkinasen PDGFR (alpha und beta) und c-kit (11). Der Einsatz von Imatinib hat sich daher auch bei hämatologischen Erkrankungen als erfolgreich erwiesen, die mit einer balancierten Translokation für PDGFRbeta (zum Beispiel TelaCML, atpyische CML; ALCL, anaplastisch großzelliges Non-Hodgkin-Lymphom; ALL, akute lymphatische Leukämie; AML, akute myeloische Leukämie; CFS, kongenitales infantiles Fibrosarkom; CML, chronische myeloische Leukämie; CMML, chronische myelomonozytäre Leukämie; cmps, chronische myeloproliferative Syndrome; CRC, kolorektales Karzinom; DFSP, Dermatofibrosarcoma protuberans; EMS, 8p11 myeloproliferatives Syndrom; FMTC, familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom; GBM, Glioblastoma multiforme; GIST, gastrointestinaler Stromatumor; HES, hypereosinophiles Syndrom; IMT, inflammatorischer myofibroblastischer Tumor; MBN, mesoblastisches Nephrom; MDS, myelodysplastisches Syndrom; MEN, multiple endokrine Neoplasie; NSCLC, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom; PAIS, Leiomyosarkom der Arteria pulmonalis; PTC, papilläres Schilddrüsenkarzinom; RCC, Nierenzellkarzinom; RPC, papilläres Nierenkarzinom; SJM, sekretorisches juveniles Mammakarzinom; SCLC, kleinzelliges Bronchialkarzinom; SM, systemische Mastozytose dauerhafte Aktivität der Abl-Tyrosinkinase des BCR- ABL-Fusionsproteins den ursächlichen transformierenden Mechanismus dar (Grafik 2). Hier erreichen mehr als 95 % der Patienten in der chronischen Phase unter Imatinib eine komplette hämatologische und häufig (circa 75 %) auch komplette zytogenetische Remissionen (12). Nebenwirkungen von Imatinib sind (um 50 %) Ödeme, vor allem Lidödeme, Übelkeit und Muskelkrämpfe sowie häufig (10 bis < 50 %) Myalgien und Arthralgien, abdominale Schmerzen, Gynäkomastie, Hautausschlag, Durchfälle und Gewichtszunahme. Weiterhin entwickelten circa 0,1 bis 1 % der CML-Patienten eine Herzinsuffizienz, insbesondere bei vorbestehenden Begleitkrankheiten wie Hypertonie, Diabetes mellitus oder koronarer Herzkrankheit (e5). Als hämatologische Haupttoxizität tritt in circa 10 % aller Patienten eine höhergradige Neutropenie auf. Die nichthämatologischen Toxizitäten sind allerdings größtenteils gering ausgeprägt, und damit schneidet Imatinib sowohl im Hinblick auf Effektivität und Nebenwirkungen deutlich günstiger ab als die bisherige konventionelle Standardtherapie mit Interferon A 1316 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft Mai 2007

6 TABELLE 2 Nebenwirkungen der Tyrosinkinase-Inhibitoren Substanz Bevacizumab Cetuximab Erlotinib Gefitinib Imatinib Nebenwirkungen (Häufigkeit) Hämorrhagien* 1 (20 40 %), Hypertonie (9* 2 27* 2 %), inkl. hypertensive Enzephalopathie, Diarrhöen (8* 2 %), arterielle Thromboembolien (2* 2 %), venöse Thrombosen (2* 2 %), gastrointestinale Perforation (2 6 %), reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom, Wundheilungsstörungen* 3 Exanthem (80 %), Hypomagnesiämie (48 %), Schmerzen inkl. abdominaler Schmerzen (ca. 40 %), Infusionsreaktion, Fieber (ca. 40 %), Obstipation (30 %), Übelkeit/Erbrechen (20 30 %), Anorexie (20 %), Infektionen (10 %), Konjunktivitis (5 %) Exanthem (75 %), Diarrhöen (54 %), Anorexie (52 %), Dyspnoe (41 %), Übelkeit/Erbrechen (33 %), Infektionen (24 %), Stomatitis (17 %), Konjunktivitis, Keratoconjunctivitis sicca (12 %), Abdominalschmerzen (11 %), interstitielle Pneumonitis (0,6 0,8 %) Exanthem (45 62 %), Diarrhöen (40 57 %), Übelkeit (12 %), Anorexie (7 %), interstitielle Pneumonitis (1 %) Übelkeit/Erbrechen (50 60 %), Ödeme, Gewichtszunahme (ca. 50 %), Muskelkrämpfe/Myalgien (ca. 50 %), Diarrhöen (25 %), Hautausschlag (25 %), Gynäkomastie (ca. 20 %), chronische Ermüdung (15 %), abdominale Schmerzen (14 %), Myelosuppression (10 15 %), Kopfschmerzen (11 %), Herzinsuffizienz (0,1 1 %), Leberversagen* 4 (Einzelfälle), Tumoreinblutung (sehr selten, nur GIST), Hypothyreose (nur bei Patienten nach Thyreoidektomie unter Substitution) Sorafenib Hypophosphatämie (45 %), Hautausschlag (43 %), Diarrhöen (38 %), chronische Erschöpfung (37 %), Alopezie (25 %), Leukopenie (23 %), Hand-Fuß-Syndrom (19 %), Hypertonie (17 %), Übelkeit/Erbrechen (16 %), Blutungen (15 %), Myokardinfarkt (3 %) Sunitinib Müdigkeit (48 %), Diarrhöen (39 %), Übelkeit/Erbrechen (35 %), Hautverfärbung (29 %), Geschmacksstörungen (28 %), Stomatitis (27 %), Hypertonie (22 %), Anorexie (21 %), Hand- Fuß-Syndrom (17 %), Exanthem (17 %), Myelosuppression (10 15 %), Thoraxschmerz (11 %), Obstipation (10 %), Tumorblutung (2 % der GIST-Tumoren) Trastuzumab Schmerzen (Kopf-, Bauch- oder Rückenschmerzen) (47 %), Übelkeit/Erbrechen (5 33 %), Fieber, Schüttelfrost (5 30 %), Diarrhöen (7 25 %), Herzinsuffizienz (7 21* 5 %), pulmonale Reaktionen inkl. Dyspnoe, Bronchospasmus, Pleuraerguss, Pneumonitis, ARDS* 6 (8 22 %), Infektionen (20 %), Hautausschlag (3 18 %), Leukopenie (3 18* 2 %), Parästhesien (6 11* 2 %), Tachyarrhythmia absoluta (5 8* 2 %), Hypersensitivitätsreaktion (3 6* 2 %) * 1 überwiegend Epistaxis, z. T. tödliche Lungenblutungen, daher keine Anwendung bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lunge * 2 Exzesstoxizität im Vergleich zur Kontrollgruppe (nur Chemotherapie) * 3 kein größerer chirurgischer Eingriff 28 Tage vor bis 28 Tage nach einer Therapie mit Bevacizumab * 4 keine Kombination mit Paracetamol * 5 sorgfältige Überwachung der Herzfunktion, keine Kombination mit Anthrazyklinen * 6 keine Verabreichung von Trastuzumab bei Patientinnen mit Ruhedyspnoe ARDS, acute respiratory distress syndrome PDGFRbeta) oder Abl einhergehen (Tabelle 1), sowie bei Patienten mit gastrointestinalen Stromazelltumoren (GIST), die in circa 80 % eine Mutation der Rezeptor-Tyrosinkinase c-kit und in weiteren 5 bis 10 % Mutationen von PDGFRalpha aufweisen (15). Vor Einführung von Imatinib gab es für diese Patienten keine gute pharmakologische Therapieoption. Unter Imatinib erreichen 50 % eine komplette oder partielle Remission und 33 % eine zum Teil lang anhaltende Krankheitsstabilität. Nach dem Erfolg von Imatinib wurden zahlreiche andere Tyrosinkinase-Inhibitoren klinisch getestet und zum Teil eingeführt. Bei Patienten mit NSCLC wurden die EGFR-Inhibitoren Gefitinib und Erlotinib für die Zweitlinientherapie getestet, hier ist die Wirksamkeit allerdings begrenzt. Für Erlotinib, jedoch nicht für Gefitinib, konnte in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie ein kleiner signifikanter Überlebensvorteil von 2 Monaten bezogen auf alle Patienten nachgewiesen werden (16). Ein kleiner Teil der Tumoren (< 10 % in Europa, 30 % in Asien) spricht aber sehr gut auf Gefitinib und Erlotinib an. Dieser Anteil ist größer bei Frauen, Nichtrauchern, Patienten mit Adenokarzinomen und Asiaten. Das Ansprechen auf Gefitinib korreliert mit dem Nachweis für aktivierende Mutationen in der Tyrosinkinase-Domäne des EGF-Rezeptors. Die Ansprechrate bei Patienten, deren Tumoren diese Mutationen aufweisen, liegt bei über 60 % (17). Wie bei dem EGFR-Antikörper Cetuximab treten auch hier bei den meisten Patienten Akne-artige Hautveränderungen auf sowie bei circa 50 % Diarrhöen (Tabelle 2). Eine seltene aber gefürchtete Komplikation mit einer Letalität von circa 30 % bei einer EGFR-blockierenden Therapie ist die interstitielle Pneumonitis mit einer Inzidenz von circa 1 % unter der Therapie mit Gefitinib (18). Unter Erlotinib und Cetuximab ist eine interstitielle Pneumonitis deutlich seltener. Auch für die Rezeptor-Tyrosinkinasen der VEGF- Rezeptorfamilie wurden Inhibitoren der Tyrosinkinase- Domäne mit unterschiedlicher Spezifität entwickelt. Das Indolderivat SU11248 (Sunitinib) inhibiert alle VEGF-Rezeptor-Subtypen und PDGF-Rezeptoren (e6). In einer randomisierten Studie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom wurde kürzlich die Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft Mai 2007 A 1317

7 Überlegenheit von Sunitinib über die bisherige Standardtherapie mit Interferon bezüglich der objektiven Ansprechrate (31 versus 6 %) und des progressionsfreien Überlebens (11 versus 5 Monate) demonstriert (19). Patienten mit Imatinib-resistenten gastrointestinalen Stromatumoren lebten länger, sodass eine Zulassung für diese Indikation in den USA erfolgte (20). Typische Nebenwirkungen von Sunitinib sind Diarrhöen, Stomatitis und Geschmacksveränderungen (Tabelle 2). Der oral applizierbare Multi-Kinaseinhibitor Sorafenib (BAY ) wurde ursprünglich als Inhibitor des Signaltransduktionsmoleküles Raf-1 entwickelt. Das Molekül inhibiert auch Subtypen der VEGF-Rezeptorfamilie, den PDGF-Rezeptor, Flt3 und c-kit (e7). Sorafenib ist für die Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom zugelassen, weil in einer randomisierten Phase-3-Studie eine Verdoppelung der progressionsfreien Überlebenszeit gegenüber Placebo von 12 auf 24 Monate erreicht wurde (21). Die häufigsten Nebenwirkungen von Sorafenib in dieser Studie waren Hautausschlag, ein Hand-Fuß-Syndrom und chronische Erschöpfung (Tabelle 2). Besonders interessant scheint die Möglichkeit zu sein, unterschiedliche Rezeptor-Tyrosinkinasen durch eine Kombination zu inhibieren. Hier gibt es bereits erste Phase-1- und -2-Studien mit Erlotinib und Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen refraktären NSCLC (22) und Nierenzellkarzinomen (23). Der kombinierte Einsatz der Wirkstoffe kann zum Beispiel einen Resistenzmechanismus, der bei der EGFR-Inhibition mit einer gesteigerten Aktivität des VEGF-Signaltransduktionsweges beantwortet wird, wirksam umgehen. Aufgrund des verstärkten Eingriffs in die physiologischen Signaltransduktionswege kann eine solche Kombination allerdings auch eine überadditive und unerwartete Toxizität bewirken. Probleme und Ausblick Die Besonderheiten der maßgeschneiderten Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren erfordern ein sorgfältiges Studiendesign, das mit klassischen Konzepten nur schwer in Einklang zu bringen ist (24, 25). So konnte aufgrund der geringen Toxizität in Phase-1-Studien bei Imatinib keine maximal tolerable Dosis (MTD) ermittelt werden; hier bietet sich die Ermittlung der optimalen biologischen Dosis (OBD) der Substanz durch Untersuchungen zur In-vivo-Hemmung der Zieltyrosinkinase, zum Beispiel in Gewebeproben, an (24, 25). In Phase-2- und Phase-3-Studien sollte der Einsatz des Medikaments idealerweise auf die Patientenpopulation beschränkt werden, bei der der Tumor von der Aktivität des Zielmoleküls abhängig ist. Die enttäuschenden Ergebnisse der EGFR-Inhibition bei EGFR-überexprimierenden Tumoren zeigen, dass aus einer Überexpression nicht gefolgert werden kann, dass das Tumorwachstum von dem Enzym abhängig ist (25). Sofern genetisch definierte Untergruppen bekannt sind, betreffen diese oft nur einen kleinen Prozentsatz von Patienten. Hieraus ergeben sich zwei weitere Probleme: Die Beschränkung der möglichen Indikation einer neuen Substanz auf eine kleine Subpopulation mit einer definierten genetischen Läsion macht aufgrund der hohen Entwicklungs- und Zulassungskosten die Forschung zunächst finanziell uninteressant und widerspricht den Interessen der pharmazeutischen Industrie, eine Zulassung für möglichst große, unselektionierte Patientenkollektive zu erlangen. Weiterhin wird die Rekrutierung von Patienten mit seltenen spezifischen genetischen Läsionen in einer ausreichenden Anzahl multizentrische, internationale Studien erfordern. Die Entwicklung verläuft in Richtung maßgeschneiderter Therapieansätze, die eine bessere Kenntnis der Tumorbiologie als auch eine engere Zusammenarbeit zwischen interdisziplinären Teams einschließlich Molekularbiologen voraussetzt. Die Erfolge von Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Therapie von Patienten mit balancierten Translokationen beziehungsweise Mutationen in der Tyrosinkinase-Domäne sind sehr ermutigend. Die Biologie von Tumorerkrankungen erfordert es, neue Wege zur effektiven Verzahnung von molekularer Diagnostik- und Therapieentwicklung zu gehen. Das Ziel einer maßgeschneiderten, nebenwirkungsarmen, wirksameren medikamentösen Tumortherapie rückt durch Tyrosinkinase-Inhibitoren ein Stück näher. Interessenkonflikt Prof. Serve hat Unterstützung für Studien von der Bayer AG erhalten. PD Müller- Tidow wurde bei der Forschung von Novartis unterstützt. Prof. Berdel erhielt Unterstützung für Studien und Forschung, Vortrags- und Beraterhonorare von AstraZeneca, Merck-Deutschland, Bayer, Pfizer, Novartis, Roche/Genentech und Amgen. Dr. Krug und Dr. Brunnberg erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Robinson DR, Wu YM, Lin SF: The protein tyrosine kinase family of the human genome. Oncogene 2000; 19: Emens LA, Davidson NE: Trastuzumab in breast cancer. Oncology (Williston Park) 2004; 18: ; discussion 31 2, Baselga J, Perez EA, Pienkowski T, Bell R: Adjuvant trastuzumab: a milestone in the treatment of HER-2-positive early breast cancer. Oncologist 2006; 11(Suppl 1): Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, Normanno N: Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 1995; 19): Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al.: Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: Poon RT, Fan ST, Wong J: Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients. 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8 10. Miller KD: E2100: a phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel/bevacizumab for metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2003; 3: Buchdunger E, Cioffi CL, Law N, et al.: Abl protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signal transduction mediated by c-kit and platelet-derived growth factor receptors. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295: O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al.: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348): Shah NP, Sawyers CL: Mechanisms of resistance to STI571 in Philadelphia chromosome-associated leukemias. Oncogene 2003; 22: Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al.: Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2006; 354: Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC: Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2004; 22: Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al.: Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: Chan SK, Gullick WJ, Hill ME: Mutations of the epidermal growth factor receptor in non-small cell lung cancer search and destroy. Eur J Cancer 2006; 42: Sandler AB: Nondermatologic adverse events associated with anti- EGFR therapy. Oncology (Williston Park) 2006; 20(5 Suppl 2): Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al.: Phase III randomized trial of sunitinib malate (SU11248) versus interferon-alfa (IFN-a) as first-line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mrcc). J Clin Oncol 2006; ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 24(18S): abstract LBA New targeted therapy for rare stomach, kidney cancers. FDA Consum 2006; 40: Escudier B, Szczylik C, Eisen T, et al.: Randomized phase III trial of the Raf kinase and VEGFR inhibitor sorafenib (BAY ) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 2005; ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 23(16S): abstract Herbst RS, Johnson DH, Mininberg E, et al.: Phase I/II trial evaluating the anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody bevacizumab in combination with the HER-1/epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib for patients with recurrent non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23: Hainsworth JD, Sosman JA, Spigel DR, Edwards DL, Baughman C, Greco A: Treatment of metastatic renal cell carcinoma with a combination of bevacizumab and erlotinib. J Clin Oncol 2005; 23: Krause DS, Van Etten RA: Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med 2005; 353: Arteaga CL, Baselga J: Tyrosine kinase inhibitors: why does the current process of clinical development not apply to them? Cancer Cell 2004; 5: Anschrift für die Verfasser PD Dr. med. Carsten Müller-Tidow Medizinische Klinik A Hämatologie und Onkologie Universitätsklinikum Münster Albert-Schweitzer-Straße Münster muellerc@uni-muenster.de Mit e gekennzeichnete The English version of this article is available REFERIERT Calciumkanal- oder Alphablocker bei Nierenkolik Eine Nierenkolik ist ein schmerzhaftes Ereignis; wenn es gelingt, die Steinpassage durch den Ureter medikamentös zu beschleunigen, kann man eventuell eine Operation vermeiden. In einer Metaanalyse werteten die Autoren alle bis 2005 erschienenen Publikationen aus, bei denen in randomisierten kontrollierten Studien Calciumantagonisten oder Alphablocker eingesetzt wurden. In neun ausgewerteten Studien mit 692 Patienten konnte durch die Gabe eines Calciumantagonisten oder Alphablockers eine spontane Steinpassage erzielt werden (RR = 1,65), das heißt, 65 % mehr Steine gingen infolge der medikamentösen Begleittherapie ab, als wenn man auf diese Medikamente verzichtete. Die genauen Werte betrugen für Alphablocker 1,54, für Calciumkanalblocker plus Steroide 1,90. Bei einer NNT (Number needed to treat) von 4 sollte deshalb bei jeder Nierenkolik ein medikamentöser Behandlungsversuch unternommen werden, um die spontane Steinpassage zu erleichtern. w Hollingworth JM, MA Rogers, SR Kaufman et al.: Medical therapy to facilitate stone passage: a meta-analysis.lancet 2006; 368: Dr. J. M. Hollingworth, Department of Urology, Ann Arbor Veterans Affairs Health Services Research & Development Center of Excellence, Ann Arbor, MI, USA Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft Mai 2007 A 1319

9 LITERATURVERZEICHNIS HEFT 19/2007, ZU: ÜBERSICHTSARBEIT Tyrosinkinasen als Ziele neuer onkologischer Therapien Aussichten und Probleme Carsten Müller-Tidow, Utz Krug, Uta Brunnberg, Wolfgang E. Berdel, Hubert Serve LITERATUR INTERNET e1. Borg A, Tandon AK, Sigurdsson H, et al.: HER-2/neu amplification predicts poor survival in node-positive breast cancer. Cancer Res 1990; 50: e2. Bookman MA, Darcy KM, Clarke-Pearson D, Boothby RA, Horowitz IR: Evaluation of monoclonal humanized anti-her2 antibody, trastuzumab, in patients with recurrent or refractory ovarian or primary peritoneal carcinoma with overexpression of HER2: a phase II trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 2003; 21: e3. Hirsch FR, Langer CJ: The role of HER2/neu expression and trastuzumab in non-small cell lung cancer. Semin Oncol 2004; 31(1 Suppl 1): e4. Ziada A, Barqawi A, Glode LM, et al.: The use of trastuzumab in the treatment of hormone refractory prostate cancer; phase II trial. Prostate 2004; 60: e5. Kerkela R, Grazette L, Yacobi R, et al.: Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med 2006;12: e6. Sun L, Liang C, Shirazian S, et al.: Discovery of 5-[5-fluoro-2-oxo- 1,2- dihydroindol-(3z)-ylidenemethyl]-2,4- dimethyl-1h-pyrrole-3- carboxylic acid (2-diethylaminoethyl)amide, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial and platelet-derived growth factor receptor tyrosine kinase. J Med Chem 2003; 46: e7. Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al.: BAY exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res 2004; 64: Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft Mai 2007 A 1