Metastasiertes kolorektales Karzinom Palliative Chemotherapie. Luzern,

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1 Metastasiertes kolorektales Karzinom Palliative Chemotherapie Luzern,

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3 Frau D. C., 1964 Architektin, Mutter von 2 Söhnen Müdigkeit, Gewichtsverlust (6kg), Oberbauchschmerzen Koloskopie: Sigmakarzinom nicht stenosierend Adenokarzinom G2

4 Frau D. C., Koloskopie: Sigmakarzinom nicht stenosierend Adenokarzinom G2 Staging-CT: multiple Lungen- und Lebermetastasen

5 Frau D. C., 1964 Vorstellung Tumorboard: Sigmakarzinom Synchron in Leber und Lunge metastasierend Nicht stenosierend Keine Komorbiditäten Fragen?

6 Frau D. C., 1964 Vorstellung Tumorboard: Sigmakarzinom Synchron in Leber und Lunge metastasierend Nicht stenosierend Keine Komorbiditäten Fragen: Therapieziel? Optionen? Prozedere?

7 Therapieziel Kurativ Primärtumor und Metastasen resektabel Palliativ Nicht-resektable Situation Asymptomatisch Symptomatisch: Primärtumor? Metastasen? Survival und QoL RR, Survival sowie QoL

8 Wahl der 1 st line Therapie? Ihre Wahl der 1 st line Therapie bei Frau D. Einsatz einer Monotherapie? Einsatz einer Kombinationstherapie?

9 Wahl der 1 st line Therapie Früher: FU alleine med.os Monate Heute: 3 aktive Substanzen FU, CPT-11, Oxali med.os > 20 Monate

10 all of 3 Review von 11 Phase III Studien (>5000Pat.) % mit 2 nd line % mit allen 3 Substanzen Signifikante Korrelation mit OS (p=0.0008) Grothey A J Clin Oncol 2005;23:

11 Symptomatische Patientin Sequentielle Therapie? 100% 1st line ca.40% ohne 2nd line Ca.60% 2nd line ca.40% ohne 3rd line Ca.40% 3rd line Profit von all of 3

12 1 st Line Chemotherapie Phase III Studien Overall Survival a de Gramont A J Clin Oncol 2000, b Douillard JY Lancet 2000, c Saltz L N Engl J Med 2000, d Goldberg RM J Clin Oncol 2004, e Sanoff HK ASCO 2007, Tournigand C J Clin Oncol 2004

13 1 st line single agent versus combination untreated mcrc (n=420) A: LV5FU2 B: FOLFOX4 Arm RR (%) PFS (mo) OS (mo) A B 50** 9.0** 16.2 (n.s.) **p=0.001 De Gramont A J Clin Oncol 2000

14 1 st line single agent versus combination untreated mcrc (n=387) A: LV5FU2 B: FOLFIRI Arm RR (%) PFS (mo) OS (mo) A B 49** 6.7** 17.4* **p=0.001, *p=0.031 Douillard JY Lancet 2000

15 1 st Line Chemotherapie Phase III Studien Overall Survival a de Gramont A J Clin Oncol 2000, b Douillard JY Lancet 2000, c Saltz L N Engl J Med 2000, d Goldberg RM J Clin Oncol 2004, e Sanoff HK ASCO 2007, Tournigand C J Clin Oncol 2004

16 1 st and 2 nd line combination A: FOLFIRI FOLFOX untreated mcrc (n=220) B: FOLFOX FOLFIRI Arm RR (%) PFS 1 st PFS 2 nd OS (mo) A B * 20.6 *p=0.001 Tournigand C J Clin Oncol 2004

17 1st line Chemotherapie Toxizität Doublets mit besserem Ansprechen FOLFIRI = FOLFOX Toxizität als Entscheidungskriterium Irinotecan Oxaliplatin Alopezie 30-60% kumulative Neurotoxizität 20-35% Diarrhoe 10-15% Myelotoxizität 10-50% Myelotoxizität 20-25% Hepatotoxizität 5-10%

18 Therapiedauer Wie lange behandeln Sie einen Patienten? bis zur Progression? bis zur Toxizitätsgrenze? Alternativen?

19 OPTIMOX Studien OPTIMOX1 a Maintenance therapy n = 620 FOLFOX7 FOLFOX4 until progression LV5FU2 FOLFOX7 OPTIMOX2 b Chemotherapy-free interval n = 202 FOLFOX7 FOLFOX7 LV5FU2 FOLFOX7 FOLFOX7 a Tournigand C J Clin Oncol 2006, b Chibaudel B J Clin Oncol 2009

20 OPTIMOX 1 - OS HR 0.93, p=0.49 Tournigand C J Clin Ooncol 2006

21 OPTIMOX 1 - Toxizität A No.of patients who received each cycle B % with grade 3 or 4 toxicity C % with neurologic grade 3 toxicity Tournigand C J Clin Ooncol 2006

22 OPTIMOX 2 - OS HR 0.88, p=0.42 Chibaudel B J Clin Oncol 2009

23 OPTIMOX Studie / Therapie Endpunkt PFS (mo) OS (mo) ORR (%) OPTIMOX1 Folfox4 cont Folfox7 - maintenance OPTIMOX2 Folfox7 - maintenance Folfox7 - stop and go weniger Toxizität mit intermittierender Oxaliplatintherapie Maintenance > stop and go a Tournigand C J Clin Oncol 2006, b Chibaudel B J Clin Oncol 2009

24 MRC COIN randomised phase 3 trial Arm A (n=815) FU or capecitabine Oxaliplatin Continuous therapy until progression, toxicity or patient choice Arm B (n=815) Advanced colorectal cancer Fit for chemotherapy Measurable disease FU or capecitabine Oxaliplatin Cetuximab Cont. therapy + cet until progression, toxicity or patient choice Second-line therapy Arm C (n=815) FU / cape FU / cape FU / cape Oxaliplatin Oxaliplatin Oxaliplatin Intermittent therapy for 12 weeks, restart on progression Adams RA Lancet Oncol 2011

25 MRC COIN randomised phase 3 trial ITT analysis per protocol OS 2-yr OS OS 2-yr OS continuous % % intermittent % % HR G3-4 toxicities HFS Neuropathy continuous intermittent 4% 2% 27% 5% p <0.001 non-inferiority für eine intermittierende Therapie nicht bestätigt (80% Vertrauensbereich > festgelegter Nicht-Unterlegenheitsbereich) Adams RA Lancet Oncol 2011

26 CONcePT randomised phase 3 trial Arm A (n=69) Oxaliplatin FU /LV Bevacizumab Continuous therapy until progression, toxicity or patient choice Arm B (n=70) Oxaliplatin Oxaliplatin Oxaliplatin FU /LV PFS TTF Ox cont. 7.3 mo 4.2 mo Ox intermitt. 12 mo 5.6 mo p=0.044 p=0.025 Bevacizumab Intermittent oxaliplatin: 4 mo on / 4 mo off Benefit einer Erhaltungstherapie mit FU/LV + Beva Grothey A ASCO 2008 Abstr.4010

27 GISCAD randomised phase 3 trial Arm A (n=167) Irinotecan FU /LV Continuous therapy until progression, toxicity or patient choice PFS OS Continuous 6 mo 17 mo Arm B (n=170) Irinotecan Irinotecan Irinotecan FU /LV FU /LV Intermittent Folfiri: 2 mo on / 2 mo off FU /LV Intermittent 6 mo 18 mo HR "Stop and go" Therapie ist eine Option Labianca R Ann Oncol 2011

28 MACRO randomised phase 3 trial Arm A (n=239) Xelox Bevacizumab Continuous therapy until progression or toxicity Arm A Arm B HR mpfs 10.4 mo 9.7 mo 1.11 Arm B (n=241) Xelox Bevacizumab Xelox+Beva x6; Beva-Maintenance mos 23.4 mo 21.7 mo 1.04 ORR % p=.51 M1resection 10% 8.3% p=.51 Beva-Maintenance not inferior Diaz-Rubio E, Oncologist 2012

29 Maintenance Therapie Zusammenfassung OPTIMOX2, MRC COIN, NO16966 kompletter Stop der Therapie ist potentiell negativ OPTIMOX1, CONcePT, MACRO Oxaliplatin kann unterbrochen und re-induziert werden Oxaliplatin freie Maintenance sinnvoll Toxizität

30 Maintenance ongoing trials AIO Induktion mit FU/Cape, Oxali, Beva (24 Wochen) Arm A: FU/cape + Beva Maintenance Arm B: Beva Maintenance Arm C: No maintenance CAIRO 3 Induktion mit Xelox + Beva (18 Wochen) Arm A: Cape + Beva Maintenance Arm B: No maintenance SAKK 41/06 Induktion mit FU, Oxali/Iri, Beva (16-24 Wochen) Arm A: Beva Maintenance Arm B: No maintenance MACRO-2 (KRASwt) Induktion mit mfolfox6 + Cetuximab (16 Wochen) Arm A: mfolfox6+cet Maintenance Arm B: Cetuximab Maintenance

31 Targeted agents Antikörpertherapien anti-vegf Bevacizumab (Avastin ) humanisierter monoklonaler Antikörper anti-egfr Cetuximab (Erbitux ) chimärer monoklonaler Antikörper Panitumumab (Vectibix ) humaner monoklonaler Antikörper

32 Bevacizumab 1 st line Therapie mit Irinotecan Studie Chemo N RR PFS (m) OS (m) Bevacizumab nein ja nein ja nein ja AVF IFL % 45% * * BICC-C 2 FOLFIRI mifl CapIri % 43% 39% 58% 53% * BEAT 3 FOLFIRI Hurwitz H N Engl J Med 2004, 2 Fuchs CS J Clin Oncol Van Cutsem E Ann Oncol 2009

33 Bevacizumab 1 st line Therapie mit Oxaliplatin Studie Chemo N RR PFS (m) OS (m) Bevacizumab nein ja nein ja nein ja TREE 1 NO BEAT 3 FOLFOX bfol CapeOx FOLFOX XELOX FOLFOX XELOX % 20% 27% 52% 39% 46% % 47% Hochster HS J Clin Oncol 2008, 2 Saltz LB J Clin Oncol Van Cutsem E Ann Oncol 2009

34 Bevacizumab 1 st line Therapie mit Fluoropyrimidinen Studie Chemo N RR PFS (m) OS (m) Bevacizumab nein ja nein ja nein ja Ph.II 1 FU/LV % 26% MAX 2 Cape Cape/Mito % - 38% 46% Kabbinavar F J Clin Oncol 2005, 2 Tebbutt NC J Clin Oncol 2010

35 1st line Bevacizumab bei mcrc OS

36 Bevacizumab Nebenwirkungen AE's Grad 3 und 4 (%) Referenz Hypertonie Blutung ate Perforation Wundheilung Proteinurie Beva nein ja nein ja nein ja nein ja nein ja nein ja NO (n=1401) BRiTE 2 (n=1953) BEAT 3 (n=1914) <1 <1 <1 <1 0 < Saltz LB J Clin Oncol 2008, 2 Kozloff M Oncologist 2009, 3 Van Cutsem E Ann Oncol 2009

37 CRYSTAL Studie Trial design FOLFIRI First-line mcrc, unresectable (n=1198) R FOLFIRI + Cetuximab Primary Endpoint PFS Secondary endpoints included OS, ORR and safety Study sample Additional tumour samples analysed retrospectively (n=1063 in total) Van Cutsem E N Engl J Med 2009

38 CRYSTAL Studie Resultate PFS 8.0 vs. 8.8 mo OS 18.6 vs mo HR 0.85, p= HR 0.93, p=0.31 Van Cutsem E N Engl J Med 2009

39 CRYSTAL Studie Resultate KRAS wt PFS 8.7 vs. 9.9 mo OS 21.0 vs mo HR 0.68, p=0.017 HR 0.84, p=0.22 Van Cutsem E N Engl J Med 2009

40 Van Cutsem E ASCO 2008 Abstr.2 CRYSTAL Studie PFS nach KRAS Status

41 Pathway oder Network Signaling? Friedman A Cell 2007

42 Pathway oder Network Signaling? Friedman A Cell 2007

43 Anti-EGFR-Antikörper KRAS wt - Population Studie Therapie Overall survival Progession free survival Response rate 1st line N mo HR mo HR % p CRYSTAL 1 Cet+Folfiri v v v 40 <.001 OPUS 2 Cet+Folfox v v v COIN 3 Cet+Xelox/Folfox v v v PRIME 4 Pan+Folfox v v v nd line Peeters 5 Pan+Folfiri v v v 10 <.001 Salvage therapy CO.17 6 Cet v v v 0 <.001 Amado 7 Pan v v v 0 < Van Cutsem E J Clin Oncol 2011, 2 Bokemeyer C JCO 2009, 3 Maughan T JCO 2010, 4 Douillard J J Clin Oncol 2010, 5 Peeters M J Clin Oncol 2010, 6 Jonker D N Engl J Med Amado R J Clin Oncol 2008

44 anti-vegf oder anti-egfr in der 1st Line (KRAS wt) PEAK Studie (Ph.II) Rekrutierung seit 2009 FIRE-3 (Ph.III) Rekrutierung seit 2007 CALGB-C80405 (Ph.III) Rekrutierung seit 2005

45 Kombination anti-egfr und anti-vegf

46 BOND-2 Phase II Studie Iri-refractory mcrc no Beva / no Cet (n=83) A: Cet - Beva - Iri (CBI) B: Cet - Beva (CB) Arm RR (%) TTP (mo) OS (mo) CBI CB Saltz LB J Clin Oncol 2007

47 Saltz LB J Clin Oncol 2007 BOND-2 Phase II Studie

48 CAIRO2 Phase III Studie A: Cape - Oxali - Beva (CB) untreated mcrc (n=755) B: Cape - Oxali - Beva + Cet (CBC) Arm RR (%) PFS (mo) OS (mo) SAE s G 3/4 CB * % CBC %** *p=0.01; **p=0.006 Tol J N Engl J Med 2009

49 *p=0.01 Tol J N Engl J Med 2009 CAIRO2 Phase III Studie

50 PACCE Phase III Studie RR % PFS mo OS mo KRAS wt mt wt mt wt mt Untreated mcrc (n=1053) Ox-CT based (n=823) Iri-CT based (n=230) Beva (n=410) Pan+Beva (n=413) Beva (n=115) Pan+Beva (n=115) NE 17.8 Hecht JR J Clin Oncol 2009

51 Hecht JR J Clin Oncol 2009 PACCE Phase III Studie

52 PACCE Phase III Studie Kombination von anti-egfr und anti-vegf: 1. Verkürztes PFS und OS 2. QoL negativ beeinträchtigt 3. Ausserhalb von Studien nicht empfohlen Hecht JR J Clin Oncol 2009

53 Neue Substanzen Aflibercept Regorafenib neues japanisches FU

54 Aflibercept (VEGF trap) VELOUR phase 3 study mcrc 2 nd line (n=1226) A: FOLFIRI + Aflibercept nach FU+Oxali +/- Beva B: FOLFIRI + Placebo Arm RR (%) PFS (mo) OS (mo) A * 13.5** B *HR 0.76, p=.00007; **HR 0.82, p=.0032 Tabernero J ESMO 2011, Abstr.LBA5

55 CORRECT study design mcrc after standard therapy R A N D O M I Z A T I O N 2 : 1 Regorafenib + BSC 160 mg orally once daily 3 weeks on, 1 week off Placebo + BSC 3 weeks on, 1 week off Primary Endpoint: OS 90% power to detect 33.3% increase (HR=0.75), with 1-sided overall =0.025 Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III 2:1 randomization Global trial: 16 countries, 114 active centers 1,052 patients screened, 760 patients randomized within 10 months

56 Overall survival (primary endpoint) Survival distribution function Placebo N=255 Regorafenib N=505 Regorafenib Median 6.4 mos 5.0 mos 95% CI Hazard ratio: 0.77 (95% CI: ) 1-sided p-value: Days from randomization Placebo Primary endpoint met prespecified stopping criteria at interim analysis (1-sided p< at approximately 74% of events required for final analysis)

57 TAS-102 Phase II Studie refractory mcrc Ox, Iri, FU 90% Beva, 50% Cet (n=170) A: TAS-102 B: BSC Arm DCR (%) OS (mo) A B Yamazaki JSMO 2011, Abstr.10428

58 metastasiertes Kolonkarzinom Fall 2

59 Herr B. R., 1936 bekannte Colitis ulcerosa Routinekontrolle November 2010 stenosierendes Sigmakarzinom Adenokarzinom G3

60 Herr B. R., 1936 bekannte Colitis ulcerosa Routinekontrolle November 2010 stenosierendes Sigmakarzinom Adenokarzinom G3 Staging disseminierte Lebermetastasen Proktokolektomie und terminale Ileostomie

61 Herr B. R., 1936 Vorstellung Tumorboard: Kolonkarzinom Synchron hepatisch metastasierend Primärtumor reserziert Fragen: Therapieziel? Optionen? Prozedere?

62 Therapieziel Kurativ Primärtumor und Metastasen resektabel Palliativ Nicht-resektable Situation Asymptomatisch Symptomatisch: Primärtumor? Metastasen? Survival und QoL

63 watch and wait? NORDIC 2 advanced CRC asymptomatic n=183 A: initial chemotherapy MFL B: primary expectancy Arm OS (mo) 1yOS A 14* 55%* B 9 38% *p<0.02, **p=0.03 NORDIC Group J Clin Oncol 1992

64 1 st Line Chemotherapie Kombination oder Sequenz FOCUS 1 n=2135 CAIRO 2 n=820 Arm A B C A B 1 st line F F F-Ox od. F-Iri Cape Xeliri 2 nd line Iri F-Ox od. F-Iri F-Iri od. F-Ox Iri Xelox 3 rd line Xelox med.os * ** RR (%) v *p=0.02, HR for non-inferiority 1.06; **p= Seymour MT Lancet 2007, 2 Koopman M Lancet 2007

65 1 st Line Chemotherapie Kombination oder Sequenz FOCUS CAIRO 1 Seymour MT Lancet 2007, 2 Koopman M Lancet 2007

66 1 st Line Chemotherapie Kombination oder Sequenz Nebenwirkungen 1st line AE FOCUS 1 CAIRO 2 Grad 3/4 sequentiell Kombination sequentiell Kombination Neutropenie 9% 19-28% 1% 7% Nausea / Vomiting 4% 10% 8% 18% Neuropathie 1% 10% 2% 3% Lethargy 13% 20% - - Diarrhoe 6% 12% 11% 26% 1 Seymour MT Lancet 2007, 2 Koopman M Lancet 2007

67 1 st Line Chemotherapie Kombination oder Sequenz Nebenwirkungen 1st line AE FOCUS 1 CAIRO 2 Grad 3/4 sequentiell Kombination sequentiell Kombination Neutropenie 9% 19-28% 1% 7% Nausea / Vomiting 4% 10% 8% 18% Für einen Grossteil der Patienten: vergleichbares OS weniger initiale Toxizität aber geringe RR mit sequentieller Therapie Neuropathie 1% 10% 2% 3% Lethargy 13% 20% - - Diarrhoe 6% 12% 11% 26% 1 Seymour MT Lancet 2007, 2 Koopman M Lancet 2007

68 1 st Line Chemotherapie Kombination oder Sequenz LIFE 1 n=725 Arm A B HR 1 st line FUcont. FOLFOX 2 nd line any IRI-based PFS * OS *p < Cunningham D Ann Oncol 2009

69 1 st Line Chemotherapie Kombination oder Sequenz FFCD n=410 Arm A B 1 st line LV5FU2 FOLFOX6 2 nd line FOLFOX6 FOLFIRI 3 rd line FOLFIRI any 1 st line PFS 2 nd line PFS * 10.3 OS *p= Ducreux A Lancet Oncol 2011

70 1 st Line Chemotherapie Kombination oder Sequenz Studie %>70y % WHO PS 2 FOCUS 64 8 CAIRO 63 4 LIFE FFCD Therapie all of 3 RR (%) OS (mo) Combination Sequential Combination Sequential Combination Sequential Combination Sequential 33% 19% 53% 36% 41% NA 73% 55%

71 1 st Line Chemotherapie Kombination oder Sequenz primäre Kombinationstherapie: + höhere Remissionsraten (RR) + längeres PFS = Gesammtüberleben - vermehrte Toxizität Kombination sinnvoll bei: - potentiell kurativer Resektion - tumorbedingten Symptomen oder - schlechten Prognosefaktoren