Hannover-Meeting 2008 State of the Art in der Hämatologie und Onkologie 2nd line systemische Therapie des metastasierten KRK

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1 Hannover-Meeting 2008 State of the Art in der Hämatologie und Onkologie 2nd line systemische Therapie des metastasierten KRK Dirk Arnold Onkologie und Hämatologie Martin-Luther-Universität Halle

2 Entwicklung der medikamentösen Therapie des kolorektalen Karzinoms FU +/- Biomodulation Therapiekonzepte palliative Ctx adjuvante Ctx neo-adjuvante Ctx Bolus vs. Inf. Irinotecan Oxaliplatin Capecitabin UFT/FA Cetuximab Bevacizumab Panitumumab

3 Entwicklung der medikamentösen Therapie des kolorektalen Karzinoms FU +/- Biomodulation Therapiekonzepte palliative Ctx adjuvante Ctx neo-adjuvante Ctx Bolus vs. Inf. Irinotecan Oxaliplatin Capecitabin UFT/FA Cetuximab Bevacizumab Panitumumab 2nd line

4 2nd Irinotecan nach 5-FU 5 / FS: Gesamtüberleben p = Irinotecan 0.4 BSC Cunningham et al., Lancet 1998

5 5-FU / FA 2nd line: : vs. 5-FU5 PD Irinotecan PD 5-FU / FA Irinotecan Oxaliplatin Irinotecan PFS Oxaliplatin TTP Rougier 1998, Rothenberg 2003

6 Phase III-Studien - 2nd line: Lebensqualität CPT-11 CPT p < BSC 5-FU ns Zeitpunkt der Messung (in Wochen) CPT-11 vs BSC signifikanter Unterschied zu Gunsten der tumorwirksamen Therapie CPT-11 vs 5-FU kein signifikanter Unterschied

7 Irinotecan in der 2nd line: Mono oder in Kombination? 1st line Progression 2nd line 3rd line Sequenz Inf. 5FU/FA Irinotecan Cap OX Inf. 5FU/FA Irinotecan ( m FOLFIRI ) Cap OX Inf. 5FU/FA Oxaliplatin ( m FOLFOX ) Cap Iri Kombination m FOLFIRI Cap OX m FOLFOX Cap IRI

8 Overall Survival A: B: C: D: E: Proportion At risk: Events A : 5-FU then CPT B: 5-FU then FOLFIRI C. FOLFIRI D: 5-FU then FOLFOX E: FOLFOX Months Total

9 Standardsequenz: FOLFOX FOLFIRI oder FOLFIRI FOLFOX? Arm A FOLFIRI Progress FOLFOX6 Progress Arm B FOLFOX6 Progress FOLFIRI Progress Tournigand et al. J Clin Oncol 2004

10 Sequentielle Therapie: FOLFIRI / FOLFOX Arm A Arm B FOLFIRI n = 109 FOLFOX n = 81 FOLFOX n = 111 FOLFIRI n = 69 p value ORR (CR) % 56 (3) (5) ORR + SD % Median TTP Mo Median Ges.Ü. Mo Jahresüberleben % Tournigand et al. J Clin Oncol 2004

11 FOLFOX / FOLFIRIF Studie: 1,2 Gesamtüberleben der Sequenz Survival Distribution Function 1 0,8 Median (Mo.) 0,6 FOLFIRI/FOLFOX ,4 FOLFOX/FOLFIRI , OS: Months p = 0.99 censored CapIri->CapOx CapOx->CapIri FOLFIRI -> FOLFOX FOLFOX -> FOLFIRI Monate

12 XELOX = 5FU/Ox AIO; Porschen et al., JCO 2007 NO16966; Cassidy et al., ASCO 2007 TTD; Diaz Rubio et al., JCO 2007 NO16967; 2nd line Rothenberg et al., ASCO 2007 France; Ducreux et al., ASCO 2007

13 Entwicklung der medikamentösen Therapie des kolorektalen Karzinoms FU +/- Biomodulation Therapiekonzepte palliative Ctx adjuvante Ctx neo-adjuvante Ctx Bolus vs. Inf. Irinotecan Oxaliplatin Capecitabin UFT/FA Cetuximab Bevacizumab Panitumumab 2nd line

14 Entwicklung der medikamentösen Therapie des kolorektalen Karzinoms FU +/- Biomodulation Therapiekonzepte palliative Ctx adjuvante Ctx neo-adjuvante Ctx Bolus vs. Inf. Irinotecan Oxaliplatin Capecitabin UFT/FA Cetuximab Bevacizumab Panitumumab 2nd line

15 Cetuximab bei Irinotecan-refrakt refraktärenren Patienten: : BOND Studie KRK progredient unter oder innerhalb von 3 Monaten nach Irinotecanbasierter Chemo RANDOMISATION Irinotecan + Cetuximab n=218 Cetuximab n=111 PD Irinotecan + Cetuximab Cunningham et al., NEJM 2004

16 Cetuximab in Irinotecan-pretreated MCRC pts. n RR RR + SD TTP (mos) OS (mos.) Cetuximab % 35% BOND trial Cetuximab + irinotecan %* 55% 4.1* 8.6 Cunningham et al. NEJM 2004 Cetuximab + irinotecan % 45% n.a 9.2 MABEL trial Wilke et al., ASCO 06

17 EPIC-Studie: 2nd line Irinotecan +/- Cetuximab,, n=1298 x-over nach Progression kein ÜL-Vorteil Eng et al., ASCO 2007 #4003

18 E3200-Studie: 2nd line FOLFOX +/- Bevacizumab,, n=796 A: FOLFOX + Beva. B: FOLFOX C: Bevacizumab kein x-over: signifikanter ÜL-Vorteil Giantonio et al.,,j Clin Oncol 2007

19 Wem nutzt diese intensivierte 2nd line? n PFS OS FOLFIRI + Cetuximab FOLFOX + Bevacizumab

20 Wem nutzt diese intensivierte 2nd line? n PFS OS RR RR & SD FOLFIRI + Cetuximab % 16% -23% 46% 61% RR-Erhöhung: hung: FOLFOX (Resektion) 4.7 symptomatische 559 Patienten? + Bevacizumab 7.3 PFS-Verlängerung: längere Symptomkontrolle? % 23% 45% 56% Überleben: Cetuximab: : kein Unterschied sequentiell vs. simultan Bevacizumab: : verbessert ÜL, wenn nicht in der 1st line gegeben

21 Anti- EGFR Antikörper: Gleiche Aktivität in jeder Therapielinie n % 3rd line RR RR & SD Cetuximab % 27% Cetuximab % 35% Cetuximab % 32% Panitumumab % 38% all % 27-38% Saltz et al., JCO 2004; Cunningham et al., NEJM 2004; Lenz et al., J Clin Oncol 06; Hecht et al., ASCO 06

22 Panitumumab bei 5FU/FS-, Irinotecan- und Oxaliplatin-refraktären ren Patienten Panitumumab (n = 231) PD Follow-up 1:1 Best Supportive Care (BSC) (n = 232) PD Optional Panitumumab- Crossover Follow-up 75% der Patienten unter BSC allein Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2007

23 EGFR-Antikörper: : Mono-Aktivität bei refraktären ren Patienten Cetuximab vs. BSC P < Months Jonker et al., AACR Panitumumab vs. BSC Log rank: p < Hazard ratio = 0,54 (95%-KI: 0,44, 0,66) Weeks Van Cutsem et al., JCO 2007

24 Der EGFR-Signalweg bildet die Eintrittspforte zu multiplen intrazellulären ren Signalkaskaden

25 Patienten mit auswertbarem KRAS-Status: Status: PFS aller Patienten 1,0 0,9 Ereignisse/ N (%) Median in Wo. Mittelwert in Wo. Anteil der progressionsfrei Überlebenden 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Pmab + BSC BSC allein 191/208 (92) 8,0 15,4 209/219 (95) 7,3 9,6 HR = 0,59 (95% KI: 0,48 0,72) 0,0 gefährdete Patienten Pmab + BSC BSC allein Wochen Amado R, et al. ECCO 2007, Abstract 0007; Präsentation abrufbar über

26 PFS von Patienten mit KRAS-Mutation 1,0 Anteil der progressionsfrei Überlebenden 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Pmab + BSC BSC allein Ereignisse/ N (%) Median in Wo. 76/84 (90) 7,4 9,9 95/100 (95) 7,3 10,2 HR = 0,99 (95% KI: 0,73 1,36) Mittelwert in Wo. 0,1 gefährdete Patienten Pmab + BSC BSC allein 0, Wochen Amado R, et al. ECCO 2007, Abstract 0007; Präsentation abrufbar über

27 PFS von Patienten mit KRAS-Wildtyp Anteil der progressionsfrei Überlebenden 1, , , , , , , , , ,1 0.1 Pmab + BSC BSC allein Ereignisse /n (%) Median in Wo. Mittelwert in Wo. 115/124 (93) 12,3 19,0 114/119 (96) 7,3 9,3 HR = 0,45 (95% KI: 0,34 0,59) Stratifizierter Log-rank-Test, p < 0,0001 0, gefährdete Patienten Wochen Pmab + BSC BSC allein Amado R, et al. ECCO 2007, Abstract 0007; Präsentation zugänglich über

28 Unterschiedliche Effektivität t nach KRAS-Status: Status: Theranostik ca. 40% ca. 60% ALLE Patienten der Patienten

29 EGFR Antikörper: Indikation und Fragen Panitumumab*: Monotherapie zur Behandlung des metastasierten, EGFR+ KRK mit nicht-mutiertem (Wildtyp-)KRAS-Gen, bei Patienten, bei denen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecanhaltige Chemotherapieregime versagt haben. Cetuximab: Kombinationstherapie mit Irinotecan zur Behandlung des metastasierten EGFR+ KRK bei Patienten, bei denen eine Irinotecan-haltige Chemotherapie versagt hat. Ist auch die Wirkung von Cetuximab KRAS-Status abhängig? Gilt dies auch für die Kombination mit Chemotherapie? Gilt dies auch bei Patienten, die noch nicht auf alle Chemotherapien refraktär sind (d.h. für frühere Linien)? *Vectibix, Fachinformation 2007

30 AIO KRK 0107 / AKS: Randomisierte 2nd line - Studie randomisierte Phase II Vortherapie: FU/ Irinotecan +/- Bevacizumab Reg K-ras WT R XELOX XELOX / Panitumumab q3w K-ras mut XELOX 25 Zentren Start Q2/2008

31 Zweit- und Drittlinientherapie: Zusammenfassung und Fragen Patienten sollten im Regelfall eine 2nd und 3rd Line Therapie erhalten. Effektive 2nd und 3rd line Therapien tragen wesentlich (50% bis 70%) zur der Verbesserung des Gesamtüberlebens bei und verbessern die Lebensqualität Die Wahl der 1st line bestimmt die Folgetherapien.

32 Zweit- und Drittlinientherapie: Zusammenfassung und Fragen Patienten sollten im Regelfall eine 2nd und 3rd Line Therapie erhalten. Effektive 2nd und 3rd line Therapien tragen wesentlich (50% bis 70%) zur der Verbesserung des Gesamtüberlebens bei und verbessern die Lebensqualität Die Wahl der 1st line bestimmt die Folgetherapien. bei modernen 1st line Sequenztherapien? nach Bevacizumab und Cetuximab?

33 Sequenztherapien: Optionen für f r die 2nd line PD 5-FU/FA Medikament A 5-FU/FA Medikament B Monate PFS

34 Sequenztherapien: Optionen für f r die 2nd line geplante Unterbrechung oder Toxizität PD 5-FU/FA Medikament A 5-FU/FA Medikament B Monate PFS

35 Sequenztherapien: Optionen für f r die 2nd line geplante Unterbrechung oder Toxizität Reinduktion PD PD 5-FU/FA Medikament A 5-FU/FA Medikament A 5-FU/FA Medikament B Monate PFS Time to failure of strategy

36 Re-Induktion von pausierten Medikamenten: OPTIMOX-Studien nach: RR RR + SD 5-FU Erhaltungstherapie ohne Progression 24% 79% OPTIMOX1 Progression 7% 13% 50% 56% OPTIMOX1 OPTIMOX2 Pause Progression 31% 55% OPTIMOX2 Zuerst Reinduktion oder erst andere Therapie (und Reinduktion später)?

37 Zweitlinientherapie nach 1st-line mit Bevacizumab (oder Cetuximab) Aktivität nicht in Studien beschrieben - aber es gibt keinen Grund, vom üblichen Schema abzugehen Frage: was soll über die Linie weitergeführt werden?

38 Phase III Studie AIO 0504: Treatment beyond progression AIO 0504: Rolle von Bevacizumab nach Versagen von Bevacizumab Phase III, n=572 1 XELOX oder FOLFOX plus Bevacizumab N=148 eingeschlossen Safety ASCO GI 2 : XELIRI oder FU-Iri RErweiterung Gesamtüberleben 2 : XELIRI oder FU-Iri plus Bevacizumab 1 XELIRI oder FU-Iri plus Bevacizumab R 2 : XELOX oder FOLFOX 2 : XELOX oder FOLFOX plus Bevacizumab

39 Zweit- und Drittlinientherapie: Zusammenfassung Patienten sollten im Regelfall eine 2nd und 3rd Line Therapie erhalten. Effektive 2nd und 3rd Line Therapien tragen wesentlich (50% bis 70%) zu der Verbesserung des Gesamtüberlebens bei und verbessern die Lebensqualität Die Wahl der 1st line bestimmt die Folgetherapien. Die Intensität der 2nd-line-Therapie (vorwiegend hinsichtlich Ansprechrate) sollte an die klinische Situation angepasst werden.

40 Und eigentlich gibt s keine Linien mehr bis 90 er Jahre 5-FU -> > 5-FU5 Mitomycin C Kombinationsära FOLFOX-> > FOLFIRI FOLFIRI -> > FOLFOX heute RR crossover 4-10% EGFR mono 12% Oxaliplatin reind. 9-30% Irino/Cetuxi 23% FOLFOX/Beva 23% Irino/Cet/Beva 40%

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42 Bevacizumab: Fortführung trotz Progress? Median follow-up time 19.6 mo Evaluable Patients (N=1953) 1 st Progression* (n=1445) No treatment No (n=181) Post-PD treatment (n=253) CT/Biologics No (n=486) BBP (n=531) BV and CT/Biologics BBP (n=778) (n=642) BBP=bevacizumab beyond 1 st PD Grothey et al. ASCO 2007

43 Bevacizumab: Fortführung trotz Progress? A B A) Survival Beyond 1 st PD B) Overall Survival Grothey et al. ASCO 2007

44 Weitere Studien zur Bedeutung von KRAS als Biomarker für eine EGF-R Antikörpertherapie Objective Response N (%) Reference Treatment (panitumumab or cetuximab) No of patients (WT:MT) MT WT A. Liévre, et al. (AACR Proceedings, 2007) cmab ± CT 76 (49:27) 0 (0) 24 (49) S. Benvenuti, et al. (Cancer Res, 2007) pmab or cmab or cmab + CT 48 (32:16) 1 (6) 10 (31) W. De Roock, et al. (ASCO Proceedings, 2007) cmab or cmab + irinotecan 113 (67:46) 0 (0) 27 (40) D. Finocchiaro, et al. (ASCO Proceedings, 2007) cmab ± CT 81 (49:32) 2 (6) 13 (26) F. Di Fiore, et al. (Br J Cancer, 2007) cmab + CT 59 (43:16) 0 (0) 12 (28) S. Khambata-Ford, et al. (J Clin Oncol, 2007) cmab 80 (50:30) 0 (0) 5 (10)

45 Intergroup 9741 Studie: Initial Dy et al. JCO 2007

46 Maximum Percent Decrease in Target Lesions Final Analysis, KRAS Evaluable Group Pmab + BSC BSC Alone % Change % Change PR (0%) Mutant SD (12%) PD (70%) Patient PR (0%) SD (8%) PD (60%) Patient % Change % Change Wild-Type PR (17%) SD (34%) PD (36%) Patient PR (0%) SD (12%) PD (75%) Patient

47 Intergroup N9741 Einfluss der CR auf das Gesamtüberleben Dy et al. JCO 2007