Neue Substanzklassen in der Onkologie. (Tyrosin)Kinase-Inhibitoren

Transkript

1 Neue Substanzklassen in der Onkologie (Tyrosin)Kinase-Inhibitoren Thomas Kindler 26 September 2012

2 Tumortherapie Chirurgie Strahlentherapie Chemotherapie small molecules - Inhibitoren Kinase-Inhibitoren Proteasomen-I. Histon-Deacetylase-I. u.a. Hormontherapie Vakzinierung Zytokine Antikörper 2

3 (Rezeptor)-Tyrosinkinase Ligand Ligand RTK ATP ADP P TKI MAP Kinase Signalweg Ras Raf PI3 AKT PI3/AKT- Kinase Kinasen Inhibition Apoptose Zellproliferation 3

4 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) Entwicklung von TKIs am Beispiel der CML Ansprechen, Nebenwirkungen und Resistenz Ökonomische Aspekte CML eine Modellerkrankung für andere Tumorentitäten? Ausblick 4

5 Die Erkrankung chronische myeloische Leukämie (CML) CML normales BB 5

6 Die Erkrankung chronische myeloische Leukämie (CML) Symptome: Unspezifisch, wie Leistungsabfall, Schwäche, Müdigkeit (61%) Gewichtsverlust (21%) Abdominalbeschwerden (30%) Splenomegalie (72%) Fieber (6%), Nachtschweiß Extramedulläre Manifestationen (Chlorom) (7%) Klinik: Leukozytose, meist >30.000/µl mit Linksverschiebung Thrombozytose Anteil unreifer Vorstufen im PB > 15% (ab Metamyelozyt) Basophilie hyperzelluläres Knochenmark mit Hyperplasie der Myelopoese Splenomegalie 6

7 Die Erkrankung chronische myeloische Leukämie (CML) Verlauf der Erkrankung: Chronische Phase: Gut kontrollierbar Wenig Symptome Dauer ca. 3 5 Jahre Akzelerationsphase Übergangsphase in eine akute Leukämie Dauer wenige Monate Blastenkrise Manifeste akute Leukämie Mittlere Überlebenszeit: 3-4 Monate Therapieoptionen der CML: Hydroxyurea Interferon alpha Allogene SZT Hehlmann R. et al., Leukemia

8 Molekular Mechanismen der Leukämogenese der Nachweis des Philadelphia-Chromosoms 1960, Nowell & Hungerford: Nachweis einer rekurrenten chromosomalen Veränderung in CML-Zellen 1973, Janet Rowley: Identifikation der reziproken Translokation t(9;22) 8

9 Molekular Mechanismen der Leukämogenese 1984, Grosveld et al.: Detektion der Fusionspartner BCR und ABL 1990, Daley et al.: Entwicklung eines Tiermodells Nachweis der Kausalität Blutbild B/A Milz - Kontrolle Milz - B/A 9

10 Entwicklung von TKIs am Beispiel der CML Charakterisierung der pathogenetischen Zusammenhänge machte 1996 die Entwicklung eines spezifischen Inhibitors möglich: Imatinib mesylate (Glivec ) 10

11 Entwicklung von TKIs am Beispiel der CML Bedeutung für die Therapie der CML: CML Studiengruppe 11

12 TKIs die Lösung in der Krebstherapie? 12

13 TKIs die Lösung in der Krebstherapie? Nur noch 62,7% nach 5 Jahren unter Glivec- Therapie! de Lavallade, JCO

14 TKIs und Resistenzen am Bsp. der CML 10 15% der Patienten besitzen primäre oder entwickeln sekundäre Resistenzen 14

15 TKIs und Nebenwirkungen am Bsp. der CML 15

16 TKIs und Nebenwirkungen am Bsp. der CML CML ist eine Erkrankung des alten Menschen Geschätzte CML-Fälle pro Jahr/ BRD 16

17 TKIs und Nebenwirkungen am Bsp. der CML

18 TKIs die Lösung in der Krebstherapie? Die Entwicklung von BCR-ABL-Inhibitoren hat die Therapie der CML verändert und zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens geführt TKI s sind daher derzeit das Mittel der Wahl! Die Entwicklung von second-line-inhibitoren ermöglicht eine Therapie bei Vorliegen von Resistenzen Bei Nebenwirkungen können Inhibitoren gewechselt werden 18

19 TKIs die Lösung in der Krebstherapie? Allerdings: derzeit ist keine Heilung möglich! Dies macht eine lebenslange Therapie erforderlich Langzeit-Nebenwirkungen? Sozioökonomische Aspekte Belastungen für das Gesundheitssystem 19

20 Sozioökonomische Aspekte Therapie-Jahreskosten: Glivec: Nilotinib: Dasatinib:

21 CML eine Modellerkrankung? Die CML ist eine monokausale und seltene Tumorerkrankung Lässt sich die beobachtete Effektivität auf andere Tumorentitäten übertragen? 21

22 Derzeit zugelassene TKIs TKI Handels name Imatinib Glivec Novartis CML/ ALL/ HES/ GIST Hersteller Indikation Kinase Häufigkeit Zulassung Nilotinib Tasigna Novartis CML BCR-ABL, KIT/, PDGFR Dasatinib Sprycel BMS CML/ ALL BCR-ABL, src- Kinasen Bosutinib? Pfizer CML BCR-ABL, src- Kinasen Erlotinib Tarceva Roche NSCLC/ Pankreas-CA Gefitinib Iressa Astra Zeneca Lapatinib Tyverb GlaxoSmith Kline NSCLC mit Mutation Sorafinib Nexavar Bayer Nierenzell-Ca/ Leberzell-Ca Sunitinib Sutent Pfizer Nierenzell-Ca/ GIST BCR-ABL, KIT 95% CML; 30% ALL 2001 (Ende Patentschutz 2015) 95% CML; 30% ALL 2007 Fist line: % CML; 30% ALL 2006 Fiste line: % CML Second line: 2012 EGFR % 2005 EGFR % 2009 Mamma-Ca ERBB2 25% HER2- Überexpression 2008 VEGFR2,3 n.a VEGFR, KIT, PDGFR n.a Vermurafenib Zelboraf Melanom BRAF V % 2012 Ruxolitinib Jakavi Novartis Myelofibrose JAK2-V617F n.a

23 Gefitinib und NSCLC Gefitinib (Iressa ) Zulassung für EGFR mut NSCLC Verlängerung des progressionsfreien Überlebens: 5,4 auf 10,8 Monate Kein Effekt auf OS Maemondo M. et al., NEJM

24 Gefitinib und NSCLC Maemondo M. et al., NEJM

25 Gefitinib und NSCLC Hand-Fuß-Syndrom Seberrhoisches Ekzem 25

26 Vemurafenib und Malignes Melanom Vemurafenib (Zelboraf ) BRAF-Inhibitor Zulassung für fortgeschrittenes malignes Melanom OS nach 6 Monaten: 84% vs. 64% Ansprechrate: 48% vs. 5% Champmann PB et., NEJM

27 Vemurafenib und Malignes Melanom Verändertes Nebenwirkungsprofil Champmann PB et., NEJM

28 Sorafinib und Nierenzell-Ca Sorafinib (Nexavar ) VEGFR-Inhibitor Zulassung für fortgeschrittenes Nierenzell-Ca PFS: 2,8 vs. 5,5 Monate OS: 15,9 vs. 19,3 Monate (n.s.) Escudier B et., NEJM

29 Sorafinib und Nierenzell-Ca 29

30 Ausblick Kombinationstherapien AML: CT + Midostaurin ALL: CT + Dasatinib Colon-Ca: CT + Valatinib Ovarial-Ca: CT + Gefitinib u.v.a. Frühe Tumorstadien Kombination von TKI s NSCLC: Gefitinib + Olaparib MM: Bortezomib + Tipifarnib Fortgeschrittene Tumore: Vemurafenib + Sorafenib Sequentielle Therapie (z.b. in Erhaltung) 30

31 Zusammenfassung TKI s hemmen mehr oder wenig spezifisch eine Tumorrelevante Zielstruktur Klärung der molekularen Mechanismen essentiell Therapie macht nur bei nachgewiesenem Biomarker Sinn personalisierte Medizin? Exzellente Effektivität bei einfachen Tumorerkrankungen (z.b. CML) Auch Effektivität bei soliden Tumoren (Verlängerung PFS und OS), aber andere Therapieziele? Resistenzentwicklung häufig die Ursache für Therapieversagen Unterschiedliche Nebenwirkungsprofile im Vgl. zu Chemotherapie TKI s sind teuer sozio-ökonomischer Aspekt! 31