Ein Überblick ONKOTROP 11/2012

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1 Ein Überblick ONKOTROP 11/2012

2 Einteilung der cmpe Polycythaemia vera (PV) essentielle Thrombozythämie (ET) primäre Myelofibrose (PMF) chronische Eosinophilenleukämie Mastozytose Unklassifizierbare myeloproliferative Neoplasien (MPN-U)

3 Chronische myeloische Leukämie Wurde zu den cmpe gezählt Kann heute durch bcr-abl-mutations-bestimmung davon abgegrenzt werden Völlig andere Therapie (Glivec)

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5 Häufig oder selten? Inzidenz (= Anzahl der Neuerkrankungen) ist niedrig z.b. Polyzythämie 0,7/ / Jahr Zum Vergleich: Bronchuskarzinom 50/ / Jahr

6 Häufig oder selten? gute Langzeitprognose unter Therapie, daher In spezialisierten Einrichtungen häufig z.b. in hämatoonkologischen Ambulanzen Prävalenz (= Anzahl der Krankheitsträger) 30-40/ Wie Bronchuskarzinom

7 Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle

8 Auftreten einer Mutation Folge: Klonale Vermehrung einer oder mehrerer Zellreihen -Erythropoese -Leukopoese -Thrombopoese

9 JAK2 Mutation Bei 95% der Patienten mit PV und jeweils etwa 50% der Patienten mit ET und PMF nachweisbar Bisher noch unklar: Warum entstehen bei der gleichen Mutation unterschiedliche Krankheitsbilder? Warum kann eine PV, ET oder PMF auch ohne JAK2 Mutation auftreten? Welche anderen Mutationen spielen eine Rolle? Wahrscheinlich zuerst Vormutationen genetische Instabilität

10 Diagnostik bei V.a. cmpe Diagnostik: Ausschluss von reaktiven Blutbildveränderungen z.b. Leukozytose bei Infekt, Thrombozytose nach Blutung oder bei Eisenmangel etc. Knochenmarkspunktion: Zellausstrich und Knochenzylinder JAK2 Mutation ev. Bcr-abl Mutation zum Ausschluss einer CML wenn eine Leukozytose vorliegt Sono Abdomen: Splenomegalie?

11 Problem Die ersten 3 Erkrankungen können einander im Frühstadium sehr ähneln Zum Teil ist die richtige Diagnose erst im Verlauf möglich Zum Teil können sie ineinander übergehen z.b. ET Myelofibrose Häufige Gemeinsamkeiten: Vermehrung aller 3 Zellreihen am Anfang Basophilie Splenomegalie

12 Polyzythämia vera Typisch= Polyglobulie (Erythrozytose) mit Hb>18,5g/dl bei Männern, >16,5g/dl bei Frauen Andere Gründe für Polyglobulie müssen ausgeschlossen werden: Exsikkose Hypoxie durch kardiopulmonale Erkrankungen (zb schwere COPD) Erythropoetingabe Paraneoplastisches Syndrom Morbus Cushing

13 Klinische Erscheinung 3 Phasen der Erkrankung: 1)Asymptomatische Polyglobulie 2)Polyglobulie oft zusätzl Leukozytose u Thrombozytose Symptome: Pruritus (typisch bei Kontakt mit Wasser) Thrombembolien Blutungen Sehstörungen Hypertonie

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15 Leukozytose = wichtigster Prädiktor für das Thrombembolierisiko!

16 Klinische Erscheinung 3) spent phase, Knochenmarksversagen Übergang in sekundäre Myelofibrose Leukoerythroblastisches BB (Normoblasten,Myeloblasten) Panzytopenie Symptome: Arthralgien Knochenschmerzen B Symptomatik Oberbauchschmerzen

17 ACHTUNG! bei prämenopausalen Frauen kann Polyzythämia durch Menses maskiert sein junge Frauen mit hochnormalem Hb sind zumindest verdächtig Honey moon- Phase: Zwischen 2. und 3.Phase immer weniger Aderlässe nötig Patient u Arzt freuen sich ABER: schlechtes Zeichen! Knochenmarksversagen und Übergang in Myelofibrose

18 Prognose der PV Insgesamt gut Mittleres Überleben unter Therapie Jahre Ohne Therapie 2 Jahre! Akute Leukämie in 15% nach 20Jahren Übergang in Myelofibrose in 10% nach 20Jahren

19 Todesursachen Insulte Myokardinfarkte Knochenmarksinsuffizienz Blutungen Infektionen

20 Daher: Therapie auch bei asymptomatischen Patienten

21 Therapie Aderlässe: Zuerst wöchentlich, dann Abstände verlängern 300ml/ Aderlass Ziel-Hkt <45 (-47)% Vorteil: erhöht Leukämierisiko nicht Nachteil: erhöht u.u. die Thrombozyten PLUS Thrombo-ASS

22 Therapie Hydroxyurea= Litalir IND: Wenn keine Besserung unter Aderlässen, Zeichen der Progression mit Leukozytose, Thrombozytose Dosis:Initial 20mg/kg/d, dann Reduktion der Dosis auf meist 500mg tgl oder jeden 2.Tag V.a. bei älteren Patienten Zytostatikum, erhöht daher langfristig evtl Leukämierisiko

23 Therapie Interferon: IND: v.a. bei jüngeren Patienten Dosis: 3x pro Woche 3-6 Mio IE s.c. Erfasst die Ursachen wahrscheinlich besser als Litalir Ideal bei Verträglichkeit NW: grippale Symptome Cave: in 20% kein Ansprechen Derzeit Studien mit PegINF (1x pro Woche)

24 Essentielle Thrombozytämie Unter den cmpe am häufigsten, Median etwas früher mit Typisch= Thrombozytose, oft >1 Mio/ µl Andere Gründe Thrombozytose müssen ausgeschlossen werden: Reaktiv bei chronischen Infektionen Blutverlust Nach Traumen, Operationen, Splenektomie

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26 Klinische Erscheinung Anfangs asymptomatisch Dann Thrombembolische Ereignisse: häufiger arteriell als venös Blutungsereignisse in 20%: die Thrombozyten sind in der Funktion eingeschränkt Schwindel, Kopfschmerzen

27 Todesursachen Blutungen Thrombembolische Ereignisse z.t. an atypischen Lokalisationen : Mesenterialembolie, Pfortaderthrombose,Sinusvenenthrombose Sekundäre akute Leukämie in 10% der Fälle Prognose: meist gut mittlere Überlebenszeit Jahre Aufgrund der oft normalen Lebenserwartung besonders gute Nutzen-Risikoabwägung wichtig!

28 Therapie ASS bei Mikrozirkulationsstörungen Zytoreduktion bei high risk, wenn Thrombos>1,5 Mio Bei <6o Anagrelide oder INF >Hydroxyurea Bei >6o Litalir (Hydroxyurea)>Anagrelid>INF In Ausnahmen Milzradiatio bei symptomatischer Splenomegalie

29 Therapie

30 Risikofaktoren Alter >60 Thrombembolische Ereignisse Thrombozyten >1,5 Mio/µl

31 Therapie Anagrelide (Thromboreductin) IND: essentielle Thrombozytämie, in Ö in first line zugelassen NW: Kopfschmerz, Diarrhoe Dosis: 0,5-2mg /d initial, Erhaltung 1-4mg/d Cave: erhöhtes Blutungsrisiko in Kombi mit ASS

32 Primäre Myelofibrose Probleme: Gerade in der Frühphase Abgrenzung zu den anderen Formen schwierig bis unmöglich PV und ET können manchmal im Verlauf in eine SEKUNDÄRE Myelofibrose übergehen Myelofibroseähnliche Krankheitsbilder können auftreten bei MDS, akuter Leukämie M7, Haarzellleukämie etc

33 ET oder frühe PMF? Unterscheidung oft schwer Frühe PMF manifestiert sich als Thrombozytose ( false ET ) Exakte Diagnose wichtig, da sich die Prognose und evtl auch die Therapie unterscheiden

34 Unterscheidung anhand von zytologischen u histologischen Kriterien Bei der PMF: Etwas niedrigerer Hb LDH höher Leukos etwas höher Milz größer Im Knochenmark: ET: hirschgeweihartige Zellkerne der Megakaryozyten PMF: wolkenartige Kerne Megakaryos in Gruppen stehend, zt Retikulinfasern

35 Relative survival in ET versus early-prefibrotic PMF according to WHO diagnosis in the Vienna cohort. Thiele J et al. Blood 2011;117: by American Society of Hematology

36 im Verlauf die PMF das wahre Gesicht Knochenmarksfibrose bis hin zum Knochenmarksversagen mit Panzytopenie Extramedulläre Blutbildung in Milz und Leber Normoblasten im Blutbild Deutliche Splenomegalie oft symptomatisch

37 Klinik der fortgeschrittenen PMF B-Symptomatik Druck im Oberbauch bei Splenomegalie In der Frühphase mit Leukozytose +/- Polyglobulie+/- Thrombozytose Thrombembolien In der Spätphase Zeichen der KM-Insuffizienz: Blutungen Infektionen Anämiesymptome: Dyspnoe, Schwindel, Fatigue

38 Todesursachen Thrombembolien Infekte Sekundäre akute Leukämie : innerhalb von 10Jahren in 10-20% Mittlere Überlebenszeit: Bei low risk 10Jahre, bei high risk 2,5 Jahre Schlechtere Prognose als PV und (echte) ET Patienten

39 Therapie

40 Andere Optionen Milzbestrahlung Interferon In Studien: Thalidomid, Revlimid NEU: Jak2 Inhibitoren (Ruxolitinib) Supportive Therapie: Transfusionen Infektprophylaxe

41 Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation Bei Patienten <60 mit hohem Risiko Bisher einzige Chance zur Heilung ABER: transplantationsassoziiert Mortalität von bis zu 20%

42 Ausblick JAK2-Inhibitoren Ruxolitinib (Jakavi) zugelassen bei primärer Myelofibrose oder Myelofibrose nach ET/PV mit erhöhtem Risiko (COMFORT Studie) Wirkung: signifikanten Verkleinerung der Milz Verbesserung der Krankheitssymptome

43 ZUSAMMENFASSUNG PV, ET und PMF : zum Teil überlappende Krankheitsbilder trotzdem exakte Differenzierung nötig, da unterschiedliche Prognose Änderungen des Blutbildes im Verlauf erneute Knochenmarkspunktion Bei low risk-patienten Übertherapie vermeiden