ASCO 2012 FAZIT. Jürgen Wolf Klinik I für Innere Medizin Centrum für Integrierte Onkologie, Uniklinik Köln

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1 ASCO 2012 FAZIT Jürgen Wolf Klinik I für Innere Medizin Centrum für Integrierte Onkologie, Uniklinik Köln

2 ASCO 2012: collaborating to conquer cancer This is a fantastic era for innovation, and one of the things we wanted to do when planning the program was to link clinical care to that great science. Harold Burstein Cancer Education Committee Chair ASCO Annual Meeting 2012

3 Das molekulare Verständnis von Krebs schreitet stetig voran (Abhängigkeit, Vulnerabilität)

4 Die Zahl der bekannten driver mutations nimmt zu Adenokarzinom der Lunge HER2 PIK3CA BRAF ALK EGFR MET RET ROS unknown Plattenepithelkarzinom der Lunge KRASmut DDR2mut PIK3CAmut PTENloss unknown PTENmut KRAS FGFR1amp

5 Die Zahl der bekannten driver mutations nimmt zu Adenokarzinom der Lunge HER2 PIK3CA BRAF ALK EGFR MET RET ROS unknown Plattenepithelkarzinom der Lunge KRASmut DDR2mut PIK3CAmut PTENloss unknown PTENmut KRAS FGFR1amp Malignes Melanom CTNNB1 KIT GNA11 GNAQ NRAS BRAF unknown

6 Die Zahl der bekannten driver mutations nimmt zu Adenokarzinom der Lunge HER2 PIK3CA BRAF ALK EGFR MET RET ROS unknown Plattenepithelkarzinom der Lunge KRASmut DDR2mut PIK3CAmut PTENloss unknown PTENmut KRAS FGFR1amp Malignes Melanom CTNNB1 GNA11 GNAQ KIT Kolonkarzinom BRAF PIK3CA NRAS NRAS BRAF unknown KRAS unknown

7 The landscape of driver mutations in breast cancer 40 driver mutations PJ Stephens et al. Nature 000, 1-5 (2012) doi: /nature11017

8 Molekulares Verständnis führt zu wirksamer Therapie

9 Neue personalisierte Therapieansätze Indikation Marker Therapie Studien- design Abstr. EGFR mut Afatinib als 3. EGFR-TKI Ph III (vs. Cis/Pem) Yang, 7500 RAS mut Selumetinib (MEK-Inhibitor) Ph II (+ Docetaxel) Janne, 7503 Lunge ROS transl Crizotinib Ph I Shaw, 7508 RET transl Sunitinib, Vandetanib Studien in Vorb. Capelletti, 7510

10 Neue personalisierte Therapieansätze Indikation Marker Therapie Studien- design Abstr. EGFR mut Afatinib als 3. EGFR-TKI Ph III (vs. Cis/Pem) Yang, 7500 RAS mut Selumetinib (MEK-Inhibitor) Ph II (+ Docetaxel) Janne, 7503 Lunge ROS transl Crizotinib Ph I Shaw, 7508 RET transl Sunitinib, Vandetanib Studien in Vorb. Capelletti, 7510 Melanom BRAF mut Vemurafenib (BRAF-Inh.) Ph III (vs. DTIC) Chapman, 8502 Dabrafenib (BRAF-Inhib.) Ph III (vs. DTIC) Hauschild, LBA 8500

11 Neue personalisierte Therapieansätze Indikation Marker Therapie Studien- design Abstr. EGFR mut Afatinib als 3. EGFR-TKI Ph III (vs. Cis/Pem) Yang, 7500 RAS mut Selumetinib (MEK-Inhibitor) Ph II (+ Docetaxel) Janne, 7503 Lunge ROS transl Crizotinib Ph I Shaw, 7508 RET transl Sunitinib, Vandetanib Studien in Vorb. Capelletti, 7510 Melanom BRAF mut Vemurafenib (BRAF-Inh.) Ph III (vs. DTIC) Chapman, 8502 Dabrafenib (BRAF-Inhib.) Ph III (vs. DTIC) Hauschild, LBA 8500 Mammakarzinom HER2 amp T-DM1 Ph III (vs. Cape + Lapatinib) > Trastuz.+Taxan Blackwell, LBA1

12 Eine zentrale Herausforderung ist das Verständnis und damit die Überwindung von Resistenz

13 Molekulare Resistenzmechanismen Beispiel NSCLC Aktivierende ALK-Fusion (3%) Doebele # 7504 aktivierende EGFR- Mutation (12%) Sequist, Sci Transl Med 2011

14 Zunehmend gezielt wirksame Ansätze gegen Resistenz Indikation Marker Therapie Studien- design Abstr. Lunge EGFR mut Afatinib + Cetuximab ph I nach Erlotinib / Gefitinib ASCO 2011 ALK fusion LDK378 ph I nach Crizotinib Mehra, 3007

15 Zunehmend gezielt wirksame Ansätze gegen Resistenz Indikation Marker Therapie Studien- design Abstr. Lunge EGFR mut Afatinib + Cetuximab ph I nach Erlotinib / Gefitinib ASCO 2011 ALK fusion LDK378 ph I nach Crizotinib Mehra, 3007 Melanom BRAF mut Trametinib (MEK-Inhib.) Ph III vs. DTIC 1 st line Robert, LBA 8509 Dabrafenib (BRAF-Inh.) + Trametinib (MEK-Inh.) Ph I/II 1 st line Weber, 8510

16 Zunehmend gezielt wirksame Ansätze gegen Resistenz Indikation Marker Therapie Studien- design Abstr. Lunge EGFR mut Afatinib + Cetuximab ph I nach Erlotinib / Gefitinib ASCO 2011 ALK fusion LDK378 ph I nach Crizotinib Mehra, 3007 Melanom BRAF mut Trametinib (MEK-Inhib.) Ph III vs. DTIC 1 st line Robert, LBA 8509 Dabrafenib (BRAF-Inh.) + Trametinib (MEK-Inh.) Ph I/II 1 st line Weber, 8510 GIST C-KIT (PDGFRalfa) Regorafenib Ph III nach Imatinib + Sunitinib Demetri, LBA Masitinib Ph II nach Imatinib Adenis, 10007

17 Auch nicht personalisierte Ansätze müssen optimiert werden

18 Met. NSCLS und PS 2: besseres ÜL und bessere Symptomkontrolle mit Platindoublette ECOG PS 2: Ambulatory and capable of all selfcare but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50% of waking hours Lilenbaum et al., #7506 Differenzierung zwischen Tumor bedingter AZ-Verschlechterung und schwerer Komorbidität

19 Der Einsatz der neuen Substanzen ohne präzise biologische Rationale bringt marginale oder keine Fortschritte

20 Einsatz neuer Substanzen in unselektionierten Patientengruppen Indikation Studie Ergebnis Abstr. Met. Magen Ph III 1 st line: EOC + Panitumumab vs. EOC OS n.s. Waddell, LBA 4000

21 Einsatz neuer Substanzen in unselektionierten Patientengruppen Indikation Studie Ergebnis Abstr. Met. Magen Ph III 1 st line: EOC + Panitumumab vs. EOC OS n.s. Waddell, LBA 4000 Met. KRK Ph III: Bevacizumab beyond progression OS 11.2 vs 9.8 HR 0.81 Ph III: Regorafenib vs. Placebo OS 6.4 vs 5.0 HR 0.77 Ph III: Bevacizumab + Erlotinib - Erhaltung OS vs HR 0.73 Arnold, CRA3503 Van Cutsem 3502 Tournigand LBA 3500

22 Einsatz neuer Substanzen in unselektionierten Patientengruppen Indikation Studie Ergebnis Abstr. Met. Magen Ph III 1 st line: EOC + Panitumumab vs. EOC OS n.s. Waddell, LBA 4000 Met. KRK Ph III: Bevacizumab beyond progression OS 11.2 vs 9.8 HR 0.81 Ph III: Regorafenib vs. Placebo OS 6.4 vs 5.0 HR 0.77 Ph III: Bevacizumab + Erlotinib - Erhaltung OS vs HR 0.73 Arnold, CRA3503 Van Cutsem 3502 Tournigand LBA 3500 CCC Ph II: GemOx + Cetuximab vs. GemOx OS n.s. Malka, 4032 Ph II: Sorafenib + Erlotinib 59% Grad III/IV Tox. Anthony, 4113

23 Die Vielzahl der therapeutisch relevanten genetischen Aberrationen erfordert eine molekulare Multiplex-Diagnostik

24 CIO Genome Scanner v HER2 PIK3CA BRAF ALK MET RET ROS Next Generation Sequencing Illumina HiSeq + MiSeq EGFR Cancer Hot Spot Primer Library 42 genes 5,271 known mutations Pre-tailed Illumina amplicons KRAS ABL1 CTNNB1 HRAS MLH1 PTEN TP53 APC EGFR IKBKB MSH2 RB1 VHL BRAF ERBB2 JAK2 NF1 RET BRCA1 FBXW7 JAK3 NF2 RUNX1 BRCA2 FGFR1 KIT NOTCH1 SMAD4 CDH1 FGFR2 KRAS NRAS SMO CDKN2A FGFR3 MAP2K4 PDGFRA SRC CSF1R FLT3 MET PIK3CA STK11 unknown Active for lung in July 2012 at the CIO Ion Torrent PGM

25 Die Implementierung personalisierter Therapie in der Breite der Versorgung macht neue Formen der Versorgung notwendig

26 Excellent survival of patients with EGFR mutations Log rank: p=0.003 EGFR and ALK significant prognostic predictor in multivariate analysis Stage IIIb/IV 75% of all EGFR mutated patients received erlotinib or gefitinib 50% (11/22) EML4-ALK pos. pts. received crizotinib Median OS of EGFR-mut pts: 47.5 mo Zander et al., ASCO press conference

27 Resümee: aktuelle Entwicklung Zunehmend biologisch rationale Therapien basierend auf molekularem Verständnis von Abhängigkeit und Vulnerabilität Zunehmende Aufsplitterung der alten Entitäten in genetisch definierte Subgruppen Hohe Ansprechraten, längere Dauer im Vergleich zur Chemo, aber unabänderlich gefolgt vom Progress Zunehmendes Verständnis der molekularen Resistenzmechanismen und therapeutische Überwindung

28 Resümee: Konsequenzen Zunehmende frühe proof of concept Studien mit wenigen Patienten und sehr frühen Go/No go Entscheidungen Schnelle Entwicklung von Multiplex-Tests zur Abdeckung vieler (aller?) molekularen Marker notwendig Neue Kooperationsstrukturen zur Implementierung in die Breite notwendig Zunehmend bessere Prognose von Patienten in molekular definierten Subgruppen

29 Informationen zu klinischen Studien und Kontakt über die Lotsen: Vielen Dank für die Aufmerksamkeit und die Mitarbeit