Malignes Melanom Prognosefaktoren und neue Therapieansätze Wiebke Suttorp, Lisa Zimmer, Dirk Schadendorf

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1 ISSN ,- journal Journal des Westdeutschen Tumorzentrums WTZ Essen Angelika Eggert,WTZ-Direktorinbis zum 30. April 2013 und ihr Nachfolger Dirk Schadendorf Malignes Melanom Prognosefaktoren und neue Therapieansätze Wiebke Suttorp, Lisa Zimmer, Dirk Schadendorf Kurz und knapp: Arzneimittelporträt Brentuximab-Vedotin (Adcetris ), Alexander Carpinteiro Abirateron (Zytiga ), Jochen Heß Im Vergleich zu anderen Zentren verkauft sich das WTZ unter Wert Interview mit Dirk Schadendorf, neuer Direktor des Westdeutschen Tumorzentrums WTZ erneut als onkologisches Spitzenzentrum ausgezeichnet

2 Leseprobe Prüfen Sie die kostenlose Leseprobe unter und sichern Sie sich Ihr persönliches Exemplar bis zum 31. Juli 2013 zum Subskriptionspreis von 20,00 Euro ohne Berechnung von Versandkosten. Herausgegeben von Michael Untch Nadia Harbeck Christoph Thomssen Serban-Dan Costa Relevante Erkenntnisse zur Diagnostik und Therapie von Patientinnen mit Mammakarzinom Mit einem Geleitwort von Tanja Fehm Colloquium 2013 Colloquium 2013 Mit Colloquium Senologie 2013 eröffnet der LUKON Verlag jetzt seine "Edition Agileum": Alles, was wichtig ist in der Senologie, jährlich neu zusammengefasst. Mit Colloquium Senologie sind Sie immer an der Nahtstelle zur Forschung, und das zum Wohl Ihrer Patientinnen. v.l.n.r.: Prof. Dr. med. Michael Untch, Prof. Dr. med. Nadia Harbeck, Prof. Dr. med. Christoph Thomssen, Prof. Dr. med. Dr. h.c.serban-dan Costa Die Herausgeber sind seit mehr als zehn Jahren in der Leitlinienkommission der AGO tätig. Sie arbeiten maßgeblich mit an Studien der kooperativen deutschen Studiengruppen AGO B, GBG, WSG, NOGGO und SUCCESS. Diese Studien finden auf internationalen Kongressen große Beachtung und werden hochrangig publiziert. Colloquium Senologie 2013 ca. 320 Seiten, durchgängig vierfarbig mit zahlreichen Tabellen und Abbildungen ISBN Agileum Verlags GmbH, München Buchhandelspreis: 29,50 LUKON Verlag Edition Agileum Fon: Fax:

3 Liebe Leserin, lieber Leser, editorial 3 ziemlich geräuschlos hat es zum 1. Mai dieses Jahres im Westdeutschen Tumorzentrum einen Wechsel gegeben. Professorin Angelika Eggert, die erste WTZ-Direktorin nach der Anerkennung als onkologisches Spitzenzentrum durch die Deutsche Krebshilfe, hat die Amtsgeschäfte an ihren Nachfolger Professor Dirk Schadendorf übergeben. Ihrer Initiative und ihrem Engagement ist es wesentlich zu verdanken, dass das WTZ 2009 nicht nur onkologisches Spitzenzentrum, sondern im Jahr 2010 zusätzlich auch Mitglied im Deutschen Konsortium Translationale Krebsforschung geworden ist. Sichtbare Zeichen ihrer vielfältigen Aktivitäten sind nicht zuletzt auch die auf dem Campus des Universitätsklinikums Essen neu entstandenen Gebäude des WTZ. Wer weiß, vielleicht hätte sie sich zu einer Verlängerung ihrer Amtszeit überreden lassen, wenn da nicht noch ein anderer Wechsel ins Haus gestanden hätte: Zum 1. Juli 2013 folgt Angelika Eggert einem Ruf an die Charité nach Berlin und wird dort Direktorin der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie am Campus-Virchow-Klinikum. Wir gratulieren von ganzem Herzen und wünschen einen wirklich guten Start in der Hauptstadt. Den Kontakt mit ihr aufrechtzuerhalten wird nicht schwierig sein, denn schließlich ist auch das Tumorzentrum Berlin eines von bundesweit zwölf onkologischen Spitzenzentren und damit Teil des CCC-Netzwerks in Deutschland. Wie geht es nun weiter im WTZ? Ganz große Änderungen sind sicher nicht zu erwarten, aber konkrete Pläne für die kommenden drei Jahre existieren bereits. Bitte lesen Sie dazu das Interview auf Seite 14. Wir wünschen Ihnen eine anregende Lektüre und laden Sie ein, uns Rückmeldung zum WTZ-Journal oder zum WTZ insgesamt zu geben, am einfachsten per unter wtz@uk-essen.de. Ihre Dirk Schadendorf Andreas Hüttmann Geschäftsführender Redaktionsleiter des WTZ-Journals Direktor des WTZ Schwerpunkt Malignes Melanom Prognosefaktoren und neue Therapieansätze Dr. med. Wiebke Suttorp, Dr. med. Lisa Zimmer, Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf Einmal metastasiert, gehört das maligne Melanom zu den am schwierigsten zu therapierenden Tumor - entitäten. Erst in den letzten Jahren haben immunologische und molekulare Therapieansätze zu einer deut - lichen Verbesserung in Behandlung und Prognose geführt. Kurz und knapp Brentuximab-Vedotin (Adcetris ) Dr. med. Alexander Carpinteiro Abirateron (Zytiga ) Dr. med. Jochen Heß Panorama Johannes Schulte ist Kind-Philipp-Preisträger 2012 Zum dritten Mal geht die Auszeichnung an die Kinderklinik III Laufen für das Leben Einladung zum 11. Onkolauf am 21. September 2013 Interview Im Vergleich zu anderen großen onkologischen Zentren verkauft sich das WTZ unter Wert Interview mit Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf Der neue geschäftsführende Direktor skizziert seine Vorstellungen zur weiteren Entwicklung des Westdeutschen Tumorzentrums. WTZ erneut als onkologisches Spitzenzentrum ausgezeichnet Die Deutsche Krebshilfe fördert das WTZ für weitere drei Jahre. Impressum

4 s c h w e r p u n k t Malignes Melanom Prognosefaktoren und neue Therapieansätze Wiebke Suttorp, Lisa Zimmer, Dirk Schadendorf Hauttumorzentrum, Klinik für Dermatologie, Universitätsklinik Duisburg-Essen Die Inzidenz des malignen Melanoms ist weltweit steigend (1). Die Heilungschancen sind in frühen Erkrankungs stadien gut. Einmal metastasiert, gehört das maligne Melanom jedoch zu den am schwierigsten zu therapierenden Tumorentitäten (2) mit einer medianen Gesamtüberlebensrate für Patienten im Stadium IV von sechs bis neun Monaten (3). Erst die in den letzten Jahren erzielten großen Fortschritte in der Entwicklung von immunologischen und molekularen Therapieansätzen haben zu einer deut lichen Verbesserung in Behandlung und Prognose des malignen Melanoms geführt. Etablierte Prognosefaktoren Die klinischen und histopathologischen Charakteristika, die für die Prognose von Melanom-Patienten entscheidend sind, werden seit über 30 Jahren untersucht (4). Gut etablierte Faktoren, die eine ungünstigere Prognose für primäre Melanome mit sich bringen, sind die Tumordicke nach Breslow: Die Prognose verschlechtert sich mit zunehmender Tumordicke; das Vorhandensein einer Ulzeration im histopathologischen Präparat; eine erhöhte Mitoserate (< 1/mm 2 versus 1/mm 2 ), die Lokalisation des Primarius: Melanome im Gesicht und am Stamm haben eine schlechtere Prognose als Melanome an den Extremitäten; männliches Geschlecht und das Patienten-Alter: Ältere Patienten haben eine schlechtere Prognose (5).

5 s c h w e r p u n k t Die Zehnjahres-Überlebensrate für Patienten mit einem Melanom, das weniger als 1 mm dick und nicht ulzeriert ist und darüber hinaus keine erhöhte Mitoserate aufweist (Stadium IA), beträgt 93 Prozent. Bei einem ulzerierten Primarius mit einer Tumordicke über 4 mm sinkt die Zehnjahres-Überlebensrate auf 39 Prozent (6). Anzahl der befallenen Lymphknoten sowie Ausdehnung der Metastasierung entscheidend In den letzten Jahren hat die Untersuchung der abfließenden Lymphknotenstationen mittels Sentinel-Lymphknotenexzision für die Prognose-Abschätzung an Bedeutung sehr gewonnen. Der Nachweis von Tumorzellen im Sentinel- Lymphknoten ist ein starker unabhän - giger Prognosefaktor, der zur Eingruppierung in das Stadium III führt (7). Der wichtigste prognostische Faktor für Patienten im Stadium III ist die Anzahl der befallenen Lymphknoten. Der zweitwichtigste Prognosefaktor ist die Ausdehnung der Lymphknoten-Metastasierung. Unterschieden wird zwischen Mikrometastasen, das heißt, die Metastasierung wird nur in der histologischen Untersuchung nachgewiesen, sowie Makrometastasen, also klinisch oder radiologisch nachweisbaren Metastasen. Das Vorliegen von Makrometastasen ist mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet. Auch die Ulzeration des Primärtumors ist ein unabhängiger negativer prognostischer Faktor für Patienten im Stadium III. Patienten mit Fernmetastasen schließlich haben generell eine ungünstige Prognose. Man kategorisiert die Patienten im Stadium IV als M1a: nicht regionale Haut-/Lymphknoten- oder Weichteilmetastasen, M1b: Lungenmetastasen und M1c: alle nicht pulmonalen viszeralen Metastasen. Die Einjahres-Überlebensrate beträgt 62 Prozent für M1a-Patienten, sinkt für M1b-Patienten auf 53 Prozent und beträgt für M1c-Patienten nur noch 33 Prozent (8; 7). Auf der molekular - biologischen Ebene geht das Vorliegen einer aktivierenden NRAS- oder BRAF- Mutation mit einer schlechteren Prognose einher (9; 10). Therapie des malignen Melanoms bisheriger Standard Die wichtigste Maßnahme zur Therapie des Melanoms ist die Exzision des Primarius mit einem leitliniengerechten Sicherheitsabstand. Auch bei Nachweis von Satelliten- und In-Transit-Metastasen sowie einer lymphogenen Metastasierung steht die komplette Resektion an erster Stelle, wenn dadurch Tumorfreiheit erreicht werden kann. Bei Auftreten von Fernmetastasen sollte ebenfalls die R0-Resektion angestrebt werden, wenn die Perspektive einer potenziell kurativen Situation vorliegt und die aus der Operation resultierende Morbidität vertretbar ist. Bei inoperablen regionären Metastasen und Fernmetastasen ist eine palliative Systemtherapie indiziert. Der Einsatz einer supportiven Therapie zur Aufrechterhaltung der Lebensqualität ist von entscheidender Bedeutung. Für die systemische Chemotherapie stehen mehrere Substanzen zur Verfügung. Das am häufigsten eingesetzte Chemotherapeutikum ist aufgrund seines günstigen Nebenwirkungsprofils DTIC (Dacarbazin). Ein objektives Ansprechen auf DTIC wird bei etwa zehn bis 15 Prozent der Patienten beschrieben, wobei nur einzelne Patienten dauerhaft ansprechen (11). DTIC ist das einzige in Deutschland zur Behandlung des malignen Melanoms zugelassene Chemotherapeutikum. Durch die Kombination von Zytostatika wie Carboplatin plus Paclitaxel lässt sich unter Inkaufnahme einer erhöhten Toxizität eine höhere Ansprechrate erzielen, jedoch wird hierdurch keine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens erreicht (12), sodass ein standardmäßiger Einsatz nicht zu empfehlen ist. Therapie des malignen Melanoms neue Ansätze Auf einen Durchbruch in der Melanomtherapie mussten Melanom-Patienten und ihre Ärzte jahrzehntelang warten. Erst die großen Fortschritte im molekularbiologischen und immunologischen Verständnis des Melanoms haben in den letzten Jahren die Entwicklung neuartiger Therapieansätze möglich gemacht. Im Jahr 2010 brach zumindest für einen Teil der Melanom-Patienten ein neues Zeitalter an: Mit Ipilimumab (Yervoy ) ließ sich zum ersten Mal seit über 20 Jahren ein Überlebensvorteil für bereits vortherapierte Patienten mit einem fortgeschrittenen malignen Melanom erreichen (13). Individualisierte Chemotherapie Ein neuer Ansatz in der Behandlung des malignen Melanoms besteht darin, Patienten beziehungsweise ihre Tumoren vor der eigentlichen Therapie einer Chemosensitivitätstestung zu unterziehen, um danach im Sinne eines individualisierten Therapiekonzeptes über die weitere Behandlung zu entscheiden. Im Rahmen einer Studie der Arbeits - gemeinschaft Dermatologischer Onkologen (ADO) wurde den Patienten prätherapeutisch Tumorgewebe zur Anzucht der Melanomzellen mit anschließender Chemosensitivitätstestung entnommen. Eine Phase-II-Studie von 2006 brachte positive Ergebnisse (14). Die Resultate einer bereits abgeschlossenen Phase-III- Studie stehen aktuell noch aus. Systemische Immuntherapien Bereits seit langer Zeit ist bekannt, dass das maligne Melanom ein außerordentlich immunogener Tumor ist. Allerdings erwiesen sich Versuche zur Stärkung der körpereigenen antitumoralen Immunität beispielsweise durch den Einsatz von rekombinantem Interleukin-2 als zu wenig wirksam (15). Ipilimumab wirkt bei etwa 20 Prozent der Patienten Die bereits erwähnte Neuentwicklung des monoklonalen Antikörpers Ipilimumab gegen das zytotoxische Lympho - 5

6 s c h w e r p u n k t 6 zytenantigen 4 (CTLA-4) führte zu einem ersten Durchbruch in der Melanom-Therapie. In der klinischen Zulassungsstudie war das Gesamtüberleben nach erfolgloser Erstlinientherapie statistisch signifikant verlängert (12). Bei etwa 20 Prozent der Patienten führt die Ipilimumab-Therapie zu einem Langzeitüberleben von mehr als drei Jahren im Stadium IV. Allerdings existieren bislang leider keine Marker, mit denen sich Therapie-Ansprechen beziehungsweise Autoimmun-Nebenwirkungen vorhersagen ließen. Ipilimumab ist unter dem Handels namen Yervoy in Deutschland seit August 2011 zur Zweitlinientherapie des malignen Melanoms zugelassen. Ipilimumab: Wirkungen und Nebenwirkungen Die Expression von CTLA-4 auf der Oberfläche aktivierter Lymphozyten dient der Induktion einer immunologischen Toleranz. Durch die Blockade von CTLA-4 wird somit ein hemmendes Signal der T-Zell-Aktivierung ausgeschaltet, was zu einer verstärkten antitumoralen T-Zellantwort führt (Abb. 1). Dieser Wirkungsmechanismus bringt es mit sich, dass die Ipilimumab-Wirkung im Vergleich zu einer klassischen Chemotherapie später einsetzt (16). tion der gegen den Tumor gerichteten Immunantwort. Durch eine Blockade dieser Interaktion, durch Einsatz eines Antikörpers gegen den PD-1-Rezeptor beziehungsweise den PD-1-Liganden, kommt es ähnlich wie bei Ipilimumab zu einer verstärkten Immunantwort (Abb. 1). Das Nebenwirkungsspektrum ähnelt dem von Ipilimumab, jedoch scheinen weniger schwerwiegende Nebenwirkungen aufzutreten. Eine unter Ipilimumab bisher nicht beschriebene Nebenwirkung, die in Einzelfällen bei Einsatz eines PD-1-Antagonisten beobachtet wurde, ist das Auftreten einer Pneumonitis (17, 18). Zielgerichtete Therapie bei Patienten mit Mutationen im MAP-Kinase-Signalweg Das vergangene Jahrzehnt ist gekennzeichnet durch große Fortschritte in der Identifizierung genetischer Aberrationen von Zellen des malignen Melanoms. Ins- mung des molekular biologischen Profils des Tumors und/oder seiner Metastasen, das dann die gezielte Therapie mit sogenannten small molecules ermöglicht (19; Abb. 2). BRAF-Inhibitoren Die Serin-Threonin-Kinase BRAF ist ein wichtiger Bestandteil der MAP-Kinase- Signalkaskade und ist am normalen Zellwachstum beteiligt. Aktivierende Tumormutationen des BRAF-Gens führen zu einer Überaktivierung der Signal - kaskade und somit zu einem überschießenden Zellwachstum. Mutationen des V600-B-Raf-Proteins wurden erstmalig 2002 nachgewiesen (20). Sie kommen in etwa 40 bis 50 Prozent aller Melanome vor (21). Für den oral einzunehmenden, selektiven BRAF-Inhibitor Vemurafenib, der 2010 zum ersten Mal im Rahmen einer klinischen Phase-I-Studie am Patienten Die Ipilimumab-Therapie kann, bedingt durch die gesteigerte Immunantwort, mit autoimmun verursachten unerwünschten Nebenwirkungen einher - gehen. Dazu gehören beispielsweise Autoimmunformen von Colitis, Hepatitis, Hypophysitis und Thyreoiditis. Die frühe Erkennung dieser autoimmunen Nebenwirkungen ist von großer Bedeutung, da sie unbehandelt zu lebensbedrohlichen Zuständen führen können. Die Therapie der Nebenwirkungen erfolgt, wenn nötig immunsuppressiv, in erster Linie mit Glukokortikoiden. Abbildung 1: Schematische Darstellung des Wirkungsmechanismus von Ipilimumab und PD-1-Inhibitoren PD-1-Inhibition Ein weiterer Ansatzpunkt zur Verstärkung der T-Zell-vermittelten Immun - antwort ist die Blockade der Interaktion zwischen dem sogenannten Programmed-death-1-Rezeptor (PD-1-Rezeptor) auf Melanomzellen und dem PD-1- Liganden. Normalerweise kommt es durch die Bindung des PD-1-Liganden an den PD-1-Rezeptor zu einer Reduk - besondere das molekularpathologische Verständnis verschiedener Mutationen des mitogen aktivierten Proteinkinase- Signalwegs (MAP-Kinase-Signalweg) bildete die Grundlage für die Entwicklung verschiedener zielgerichteter Therapien. Von klinischer Relevanz ist insbesondere der Nachweis einer BRAF-, NRAS- oder c-kit-mutation. Als Konsequenz für den klinischen Alltag ergibt sich die Bestim- zum Einsatz kam, konnten noch nie dagewesene Ansprechraten von etwa 70 Prozent nachgewiesen werden (22). Im Vergleich mit dem Standard-Chemo - therapeutikum Dacarbazin zeigte sich zudem eine Verlängerung des progres - sionsfreien Überlebens und eine Ver - längerung des Gesamtüberlebens (23). Diese ermutigenden Ergebnisse führten im Februar 2012 in Deutschland zur Zu-

7 s c h w e r p u n k t lassung von Vemurafenib. Zelboraf ist zugelassen für die Therapie des BRAFmutierten, nicht-resektablen metastasierten malignen Melanoms. Weitere BRAF-Inhibitoren wie zum Beispiel Dabrafenib befinden sich ebenfalls in der Pipeline. Mit der Zulassung von Dabrafenib ist Ende dieses Jahres zu rechnen. Die Therapie mit BRAF-Inhibitoren führt bei BRAF-mutierten Melanomen oftmals zu einem raschen Therapieansprechen mit einer deutlichen Reduktion der Tumormasse (Abb. 3). Allerdings kommt es nach durchschnittlich sechs Monaten zum Auftreten einer Resistenz. Bei mehr als 30 Prozent aller Patienten treten außerdem folgende Nebenwirkungen auf: Arthralgien, Exantheme, Alopezie, Fatigue, Photosensitivität, Nausea, Pruritus, Papillome und Plattenepithelkarzinome, häufig vom Keratoakanthom-Typ. Engmaschige dermatologische Kontrolluntersuchungen sind aufgrund dieses MEK-Inhibitoren, unter anderem Trametinib (Zulassung Anfang 2014 erwartet) und MEK162, zur Verfügung, die in klinischen Studien bereits ihre Wirksamkeit, insbesondere bei der Behandlung von BRAF-mutierten Melanomen, gezeigt haben. Bei etwa 20 Prozent der Melanom- Patienten sind NRAS-Mutationen nachweisbar. Eine zielgerichtete Therapie steht für diese Patientengruppe allerdings noch nicht zur Verfügung. Auf MEK162 sprechen NRAS-mutierte Melanome offensichtlich an, wie eine Phase- II-Studie Anfang 2013 belegte (24). Die Zulassung der Substanz steht aktuell aber noch aus. MEK-Inhibitoren haben typische unerwünschte Nebenwirkungen wie akne - iforme Hautausschläge, periphere Ödeme, Diarrhoen und einen Anstieg der Kreatinkinase. Dabrafenib (BRAF-Inhibitor) der Monotherapie deutlich überlegen (25). Interessanterweise kommt es unter der Kombinationstherapie auch zu einer Reduktion der meisten Nebenwirkungen. c-kit-inhibitoren Die Tyrosinkinase c-kit reguliert Proli - ferationsprozesse innerhalb der Zellen und ist in Melanomzellen normaler weise inaktiv. Die Zulassungsstudie der Firma Novartis zum c-kit-inhibitor Nilotinib zeigte, dass die Zahl der therapeutisch relevanten Mutationen in Melanom- Primärtumoren insbesondere aus dem Schleimhaut- und Akralbereich bei etwa 5 bis 7 Prozent liegen soll. Entsprechend gering ist die Subgruppe von Patienten, die von einer c-kit-inhibitor-therapie profitieren kann. In einer aktuellen chinesischen Studie werden mit dem c-kit-inhibitor Imatinib bei bestehender c-kit-mutation Ansprechraten von 23,3 Prozent erzielt (15). 7 Abbildung 2: Schematische Darstellung des MAP-Kinase-Signalwegs mit möglichen Angriffspunkten Nebenwirkungsprofils unter der Therapie unerlässlich. MEK-Inhibitoren MEK ist eine Kinase, welche in der MAP-Kinase-Kaskade unterhalb von BRAF lokalisiert ist und bei Vorliegen einer aktivierenden Mutation ebenfalls zu einer Aktivierung des Signalweges führt. Es stehen mittlerweile mehrere Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren Die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren, so das theoretische Konzept, soll die Resistenzentwicklung gegen die beiden Einzelsubstanzen hinauszögern, da sie an unterschiedlichen Stellen im MAP-Kinase-Weg wirken. In Phase-Iund -II-Studien erwies sich die Kombination von Trametinib (MEK-Inhibitor) und Adjuvante Therapie Die Frage, ob bei Patienten mit einem hohen Metastasierungs-Risiko eine adjuvante Therapie zu einer Verbesserung der Prognose führt, wurde in den letzten Jahrzehnten kontrovers diskutiert. Interferonalpha ist die erste Substanz, für die in randomisierten prospektiven Studien eine gewisse Verbesserung der Prognose gezeigt werden konnte (26). Interferonalpha ist in Deutschland deshalb zur adjuvanten Therapie des malignen Melanoms zugelassen. In der aktuellen Leit linie wird empfohlen, Patienten im AJCC-2009-Tumorstadium IIB/C und IIIA- C die Einleitung einer adjuvanten Inter - feron-therapie anzubieten. Für Patienten im AJCC-2009-Tumorstadium IIA ist diese Empfehlung weniger stark (12). Seit mehreren Jahrzehnten werden auch Vakzinationsstrategien zur Induktion einer spezifischen Immunantwort verfolgt. In den letzten 20 Jahren wurden mehrere Antigene der Melanom zelle identifiziert, darunter auch das Melanomantigen MAGE-A3, welches etwa 60 Prozent der Melanome exprimieren. Phase-II-Studien erbrachten Hinweise für eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (27).

8 s c h w e r p u n k t 8 Abbildung 3 a (links): CT-Thorax vor Vemurafenib-Therapie Abbildung 3 b (rechts): CT-Thorax acht Wochen nach Einleitung der Vemurafenib-Therapie Die Ergebnisse einer großen Phase-III- Studie stehen noch aus. Darüber hinaus erfolgen im Rahmen von Studien auch adjuvante Therapien mit dem Anti- CTLA4-Anti körper Ipilimumab. Mit Ergebnissen ist nicht vor 2014 zu rechnen. Nach der erfolgreichen Anwendung von BRAF- und MEK-Inhibitoren beim inoperablen metastasierten malignen Melanom wird aktuell im Rahmen von Studien überprüft, ob der Einsatz dieser Signaltransduktionshemmer das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei tumorfreien Patien- ten im Stadium III mit Nachweis einer BRAF-V600-Mutation verlängern kann. Fazit Früh erkannt und behandelt hat das maligne Melanom eine exzellente Prognose mit Heilungsraten von ungefähr 90 Prozent. Der Einsatz des CTLA-Antikörpers Ipilimumab beziehungsweise selektiver BRAF-Inhibitoren hat in der jüngeren Vergangenheit zu einem substanziellen Fortschritt in der palliativen Therapie situation des malignen Mela- noms geführt. Ähnlich wie bei vielen anderen zielgerichteten Onkologika stellt die Resistenzentwicklung jedoch ein großes Problem dar. In den nächsten Jahren ist mit der Zu - lassung weiterer neuer Substanzen zur Therapie des malignen Melanoms zu rechnen. Die Therapie sollte aus diesem Grunde präferentiell mit innovativen Therapieoptionen im Rahmen von klinischen Studien erfolgen. Literatur auf Anforderung: wtz-journal@lukon.de Alle Behandlungsprogramme im Überblick Programm 1: Tumorerkrankungen des Magen-Darm- Traktes (Westdeutsches Magen-Darm- Zentrum) Kontakt: Dr. S. Kasper Innere Klinik (Tumorforschung) Telefon: Mail: stefan.kasper@uk-essen.de Programm 2: Tumorerkrankungen der Lunge und der Thoraxorgane (Lungenkrebs zentrum am Westdeutschen Tumorzentrum) Kontakt: Dr. W. Eberhardt Innere Klinik (Tumorforschung) Telefon: Mail: wilfried.eberhardt@uk-essen.de Programm 3: Hämatologische Onkologie (Leukämien, Lymphome und Myelome) Kontakt: Prof. Dr. U. Dührsen Klinik für Hämatologie Telefon: Mail: ulrich.duehrsen@uk-essen.de Programm 4: Gynäkologische Tumoren Kontakt: Prof. Dr. R. Kimmig, Klinik für Frauenheilkunde und Geburts hilfe Telefon: Mail: rainer.kimmig@uk-essen.de Programm 5: Neuroonkologie Kontakt: Prof. Dr. U. Sure Klinik für Neuro chirurgie Telefon: Mail: ulrich.sure@uk-essen.de Programm 6: Urologische Tumoren Kontakt: Prof. Dr. Dr. h. c. H. Rübben Klinik für Urologie Telefon: Mail: herbert.ruebben@uk-essen.de Programm 7: Pädiatrische Hämatologie/Onkologie Kontakt: Prof. Dr. A. Eggert Zentrum für Kinder und Jugendmedizin, Klinik für Kinderheilkunde III Telefon: Mail: angelika.eggert@uk-essen.de Programm 8: Hauttumoren Kontakt: Prof. Dr. D. Schadendorf Klinik für Dermatologie Telefon: Mail: dirk.schadendorf@uk-essen.de Programm 9: Endokrine Tumoren Kontakt: Prof. Dr. Dr. D. Führer-Sakel Klinik für Endokrinologie und Zentrallabor, Bereich Forschung und Lehre Telefon: Mail: dagmar.fuehrer@uk-essen.de Programm 10: Kopf-/Hals-Tumoren Kontakt: Prof. Dr. S. Lang Klinik für HNO-Heilkunde Telefon: Mail: stephan.lang@uk-essen.de Programm 11: Augentumoren Kontakt: Prof. Dr. N. Bornfeld Zentrum für Augenheilkunde, Erkrankungen des hinteren Augenabschnitts Telefon: Mail: norbert.bornfeld@uk-essen.de Programm 12: Knochen- und Weichteiltumoren Kontakt: Prof. Dr. G. Taeger Klinik für Unfallchirurgie Telefon: Mail: georg.taeger@uk-essen.de sarkom@uk-essen.de Programm 13: Knochenmarktransplantation Kontakt: Prof. Dr. D. W. Beelen Klinik für Knochenmark trans plantation Telefon: Mail: dietrich.beelen@uk-essen.de Programm 14: Tumorerkrankungen des älteren Patienten, Geriatrische Onkologie Kontakt: Dr. W. Eberhardt Innere Klinik (Tumorforschung) Telefon: Mail: wilfried.eberhardt@uk-essen.de Programm 15: Primäre Tumoren der Leber (Lebertumor-Centrum am WTZ) Kontakt: Prof. Dr. J. Schlaak Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Telefon: Mail: joerg.schlaak@uk-essen.de

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10 k u r z u n d k n a p p 10 und kurz knapp In dieser Rubrik stellen wir Ihnen regelmäßig wichtige Neuzulassungen aus Hämatologie und Onkologie vor. In dieser Ausgabe porträtieren Experten des Westdeutschen Tumorzentrums das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab-Vedotin sowie den Cyp17A1-Inhibitor Abirateron. Brentuximab-Vedotin (Adcetris ) Seit dem 25. Oktober 2012 ist das Antikörper-Wirkstoff- Konjugat Brentuximab-Vedotin in Europa als Adcetris zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Hodgkin und zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem großzellig anaplas - tischem Lymphom (salcl) zugelassen. Seit Dezember 2012 ist das Präparat in Deutschland verfügbar. An den Anti-CD30-Antikörper und das kovalent daran gebundene Monomethyl-Auristatin E sind große Erwartungen geknüpft. Dr. Alexander Carpinteiro von der Klinik für Hämatologie im Westdeutschen Tumorzentrum beantwortet Fragen zum Präparat. 1. Wie wirkt Brentuximab-Vedotin? Bei Brentuximab-Vedotin handelt es sich um ein Antikörper- Wirkstoff-Konjugat, bei dem ein Anti-CD30-Antikörper kovalent an drei bis fünf Moleküle des Spindelgifts Monomethyl - auristatin E gekoppelt ist. Es gibt einige Lymphomarten, insbesondere beim M. Hodgkin oder beim großzellig anaplastischen T-Zell Lymphom, wo die Lymphomzellen das CD30 auf der Zell oberfläche tragen. Brentuximab-Vedotin wirkt, indem das Anti körper-wirkstoff-konjugat an das CD30 der Lymphomzelle (z.b. Hodgkin oder großzellig anaplastisches T-Zell-Lymphom) bindet. Im Anschluss wird es internalisiert und in den Lyso - somen der Lymphomzelle spalten Enzyme, sogenannte Proteasen, das gekoppelte Spindelgift ab. Dieses wird in der Zelle freigesetzt und kann nun seine Wirkung entfalten und letztendlich die Lymphomzelle von innen abtöten. 2. Wie groß ist der zu erwartende Nutzen für Patienten? Speziell bei bisher schwer behandelbaren Patienten stellt diese Substanz eine neue und sehr vielversprechende Therapieoption dar. In einer Phase-II-Studie lag die Ansprechrate bei Patienten mit rezidivierten Hodgkin-Lymphomen nach autologer Stammzell-Transplantation bei 75 Prozent mit einer Komplettremissions-Rate (CR-Rate) von 34 Prozent. Die mittlere Remissionsdauer lag bei 20,5 Monaten (Younes et al, JCO 2012). Beim rezidivierten großzellig anaplastischen T-Zell Lymphom, welches sich durch einen sehr aggressiven Verlauf auszeichnet, lag die Ansprechrate sogar bei 86 Prozent mit einer CR- Rate von 57 Prozent (Pro et al, JCO 2012). 3. Gibt es Patientengruppen, bei denen das Präparat besonders gut wirkt? Grundsätzlich ist die Substanz nur bei CD30-positiven Lymphomen wirksam, daher sollte zunächst der Immunophänotyp des Lymphoms bestimmt werden. Beim anaplastischen und peripheren T-Zell-Lymphom steht eine randomisierte Studie in Kombination mit einem modifizierten CHOP-Regime kurz vor der Aktivierung. 4. Was müssen verabreichende Ärzte besonders beachten? Die zugelassene Dosis von Brentuximab-Vedotin beträgt 1,8 mg/m 2 alle 3 Wochen über 30 Minuten. Da es sich um eine gezielte Chemotherapie handelt, ist die Verträglichkeit relativ gut, die Hämatotoxizität ist mit einer Neutropenierate von 19 Prozent entsprechend moderat. 5. Welche unerwünschten Nebenwirkungen sind zu erwarten? Insbesondere ist auf eine Polyneuropathie zu achten, die in den Phase-II-Studien bei etwa 40 Prozent lag (Grad 3: 8%) und zum Therapieabbruch führen kann. 6.Wie lange muss das Präparat angewandt werden? In den bisher vorliegenden Monotherapie-Studien waren bis zu 16 Zyklen möglich, im Mittel wurden acht bis zehn Gaben verabreicht. In den beiden oben erwähnten Studien zeigte sich in den allermeisten Fällen ein rasches Ansprechen nach wenigen Kursen. Die optimale Dauer der Therapie ist aktuell noch nicht bekannt. Entsprechend des Therapiekonzepts sollte zunächst bei Auftreten von Nebenwirkungen die Dosis reduziert oder das Dosisintervall verlängert werden. Die Balance zwischen Tumorkontrolle und Nebenwirkungen muss jedoch noch definiert werden. Zugelassen sind derzeit bis zu 16 Kurse Brentuximab-Vedotin bei rezidiviertem/refraktärem CD30 positivem M. Hodgkin beziehungsweise T-Zell Lymphomen. 7. Wie hoch sind die Therapiekosten? Nach Berechnung des IQWIG liegen die Therapiekosten pro Patient bei Euro für acht Zyklen. Zusammenfassende Kurzbewertung Brentuximab-Vedotin bietet eine deutliche Verbesserung der Therapiemöglichkeiten bei den bisher nur schwer behandelbaren rezidivierten Hodgkin- und großzellig anaplastischen T-Zell Lymphomen. Aktuelle Studien prüfen den Einsatz in der Primärtherapie in Kombination mit Chemotherapie.

11 k u r z u n d k n a p p Abirateron (Zytiga ) Indikationserweiterung Am 25. Januar dieses Jahres hat die European Medicines Agency (EMA) Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (CRPC) nach Versagen einer Androgen-Entzugstherapie (AD) zugelassen, und zwar auch dann, wenn die Patienten unter keinen oder nur milden Symptomen leiden und eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist. Bereits seit September 2011 ist das Präparat zur Behandlung bei derselben Patientengruppe zugelassen, allerdings erst nach Progression der Erkrankung nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie. Dr. Jochen Heß von der Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie und Uroonko - logie im Universitätsklinikum Essen beantwortet Fragen zum Präparat. 1. Wie wirkt Abirateron? Das Prodrug Abirateronacetat mit dem aktiven Wirkstoff Abirateron repräsentiert als steroidaler Androgenbiosynthese-Inhibitor eine neue Wirkstoffklasse. Abirateron blockiert als selektiver Cytochrom-P450-(CYP17A1)-Inhibitor sowohl die 17-α-Hydroxylase als auch die C17,20-Lyase und damit zwei Schlüsselreaktionen der Androgenbiosynthese. Dadurch werden nicht nur die testikuläre und adrenale Androgensynthese, sondern auch der intratumorale Syntheseweg irreversibel gehemmt. Die für das Tumorwachstum essenziellen Androgene werden nicht mehr synthetisiert. 2. Wie groß ist der zu erwartende Nutzen für Patienten? In der ersten Zulassungsstudie bei Männern mit metastasiertem kastrationsrefraktärem Prostatakarzinom, welche unter Chemotherapie mit Docetaxel progredient waren, kam es bereits in der Interimsanalyse zu einer deutlichen und statistisch signifikanten Reduktion des Sterberisikos um 35 Prozent, sodass die Studie vorzeitig entblindet wurde. Der Einsatz von Abirateron konnte in dieser Studie das mediane Gesamtüberleben deutlich von 11,2 auf 15,8 Monate verlängern (p<0.0001). Bezogen auf die sekundären Endpunkte (Zeit bis PSA-Progression, progressionsfreies Überleben, PSA-Response-Rate) schnitten die Patienten der Abirateron-Gruppe signifikant besser ab. Das progressionsfreie Überleben betrug 5,6 versus 3,6 Monate (p<0.001). Ebenso konnte die Zeit bis zum Auftreten von skelettbezogenen Ereignissen unter Abirateron deutlich verlängert werden (9,9 versus 4,9 Monate; p<0.0001), darüber hinaus verbesserten sich die Schmerzen der Patienten. 3. Gibt es Patientengruppen, bei denen das Präparat besonders gut wirkt? Grundsätzlich ist Abirateron indiziert für Männer mit metastasiertem kastrationsrefraktärem Prostatakarzinom mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf (ECOG-Performance-Status 2). Die Einschätzung erfolgt klinisch. 4. Was müssen verabreichende Ärzte besonders beachten? Das Enzym CYP17A1 wandelt Pregnenolon in 17-Hydroxypregnenolon, eine Vorstufe des Cortisol um. Ein Cortisolmangel kann mit Schwächegefühl, Übelkeit und Erbrechen, Gewichtsverlust und Hypoglykämie einhergehen. Eine dauerhafte Substitutionstherapie mit niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon (10 mg) ist unter der Therapie mit Abirateron deshalb essenziell. Das Weglassen dieser Begleitmedikation kann in eine schwere Addison-Krise mit Vigilanzstörung, Dehydratation, Fieber und den oben genannten Symptomen münden. Eine bestehende medikamentöse Kastration (LHRH-Agonist beziehungsweise Antagonist) sollte weitergeführt werden. In der Anfangszeit der Therapie ist es wichtig, die Serumspiegel der Lebertransaminasen und Elektrolyte (vor allem Kalium) sowie den Blutdruck zu kontrollieren. Falls Toxizitäten Grad 3 auftreten, sollte die Behandlung bis zum Abklingen auf Grad 1 oder 0 unterbrochen werden. 5. Welche unerwünschten Nebenwirkungen sind zu erwarten? In den Zulassungsstudien und in der bisherigen klinischen Beobachtung fallen vor allem Mineralkortikoid-assoziierte Nebenwirkungen auf: Flüssigkeitsretention (Abirateron 30,5 Prozent versus Plazebo 22,3 Prozent), Hypokaliämie (17,1 Prozent versus 8,4 Prozent), Hypertension (9,7 Prozent versus 7,9 Prozent). Aber auch kardiale (13,3 Prozent versus 10,4 Prozent) beziehungsweise Leberfunktionsstörungen (10,4 Prozent versus 8,1 Prozent) kommen vor. 6. Wie lange muss das Präparat angewandt werden? Das Präparat wird bis zu einem Progress der Erkrankung oder bis zum Auftreten von Nebenwirkungen eingenommen. 7. Wie hoch sind die Therapiekosten? Abirateron wird nur in einer Packungsgröße von 120 Tabletten à 250 mg vertrieben und reicht bei einer täglichen Dosis von 1000 mg für 30 Tage aus. Mit knapp 5500 pro Packung ergeben sich Jahres-Therapiekosten von etwa Dabei sind Kosten für die Begleitmedikation (Prednison/ Prednisolon) noch nicht berücksichtigt. Zusammenfassende Kurzbewertung Abirateron plus Prednison verbessert gegenüber Placebo plus Prednison statistisch signifikant das progressionsfreie und das Gesamtüberleben von Patienten mit einem metastasierten, kastrationsrefraktären Prostatakarzinom, und zwar auch bei asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf. Das Nebenwirkungsprofil ist als günstig zu beurteilen. Die Behandlung mit Abirateron zögert die Notwendigkeit einer Chemotherapie signifikant hinaus. Die Therapiekosten erscheinen im Vergleich zur im klinischen Setting vorangehenden medikamentösen Kastration oder maximalen Androgenblockade (5000 bis 7500 ) sehr hoch. Andererseits liegen die Jahrestherapiekosten beispielsweise für Sunitinib, das zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms eingesetzt wird, bei etwa

12 p a n o r a m a 12 Johannes Schulte ist Kind-Philipp-Preisträger 2012 Für seine Forschungen zu Ursachen und Therapiemöglichkeiten des kindlichen Neuroblastoms ist Johannes Schulte von der Kinderklinik III im Universitätsklinikum Essen Ende Mai mit dem Kind- Philipp-Preis 2012 ausgezeichnet worden. Nach Angelika Eggert (2000) und Alexander Schramm (2005) ist Johannes Schulte bereits der dritte Kind- Philipp-Preisträger aus der Kinderklinik III. Der Forschergruppe ist es gelungen, die krebsauslösende Wirkung des Gens Lin28b bei der Neuroblastom-Entstehung aufzuklären. Außerdem konnten die Forscher in einem Teil der Neuroblastome Mutationen nachweisen, die das sogenannte ALK-Protein aktivieren und ihrerseits Tumoren verursachen. Mit ihren Experimenten zeigten die Wissenschaftler um Johannes Schulte, dass Lin28b und ALK tatsächlich Neuroblastome auslösen können und gleichzeitig geeignete Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Neuroblastomtherapie darstellen. Die Vorbereitungen zur Entwicklung entsprechender Therapiekonzepte laufen auf Hochtouren. Der Kind-Philipp-Preis ist die höchste deutsche Auszeichnung für Grundlagenarbeiten zur Erforschung von Leukämie und Krebs im Kindesalter und mit Euro dotiert. Seit 1972 ist er mehr als 30 Mal verliehen worden. Die Kind-Philipp- Stiftung wurde im Jahr 1972 von einem Mönchengladbacher Unternehmer gegründet, dessen damals 14-jähriger Sohn Philipp an Leukämie verstorben ist. Unser Motto für 2013 heißt wieder: Laufen für das Leben Einladung zum elften Onkolauf am 21. September 2013 Was 2003 im Rahmen eines Kongresses für Radioonkologie und Strahlentherapie als kleiner karitativer Lauf begann, ist mittler - weile eine Institution: der alljährlich durchgeführte Onkolauf zugunsten der Essener Krebsberatungsstelle. Am Samstag, den 21. September zwischen Uhr und Uhr werden die Teilnehmer für das Leben laufen. Dieses Motto ist Programm: Jeder Walker und Läufer fördert mit jedem zurückgelegten Kilometer nicht nur die eigene Fitness und Gesundheit, sondern unterstützt zugleich jene Menschen, denen die Krebsberatung Essen bei der Bewältigung ihrer schweren Krankheit zur Seite steht. Zwischen Uhr und Uhr sind im Grugapark Nordic Walker, Vorschulkinder, Schüler, Familienstaffeln und Firmengruppen unterwegs, um ihren Beitrag für eine bessere Betreuung von Betroffenen, Angehörigen und Freunden zu leisten. Auch das Westdeutsche Tumorzentrum wird mit einer eigenen Gruppe an den Start gehen. Anmeldemöglichkeiten und weitere Infos gibt es unter Informationen zur Krebsberatungsstelle in Essen finden sich unter Anzeige Die Strecke des Hauptlaufs im Grugapark Essen. Professor Dr. med. Andreas Schalhorn (Hrsg.) Unter Mitwirkung von Dr. med. Pia Heußner und Dr. med. Joachim von Pawel Mit Lungenkrebs leben Ein medizinisches Hörbuch für Betroffene, Angehörige und Freunde Mit Lungenkrebs leben Ein medizinisches Hörbuch für Betroffene, Angehörige und Freunde 2010 by LUKON Verlagsgesellschaft mbh München Medizinisches Hörbuch Mit Lungenkrebs leben Herausgegeben von Prof. Dr. med. Andreas Schalhorn Die Reaktion ist einfach, dass man Angst hat, dass man einfach keinen Halt mehr hat, dass einem der Boden weg gezogen wird Ehefrau eines Lungenkrebspatienten Für Betroffene, Angehörige und Freunde. 14 Informations einheiten mit verständlichen Inhalten zu Krankheit und Behandlungsmöglichkeiten zur Bewältigung der Angst zu finanziellen und sozialen Fragen Gesamtspieldauer: 47 Minuten, Preis: 24,50 ISBN: LUKON-Verlag, München