SOP. differenziertes Schilddrüsenkarzinom

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1 SOP Empfehlung zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge SOP Release-Informationen Ersatz für Version: 2.0 vom Autoren: Federführender Autor: Prof. Dr. M. Dietlein, Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, UK Köln Prof. Dr. H.-J. Biersack, Klinik für Nuklearmedizin, UK Bonn Dr. S. Ezziddin, Klinik für Nuklearmedizin, UK Bonn Dr. M. Faust, Klinik IV für Innere Medizin, UK Köln Dr. J. Gärtner, Zentrum für Palliativmedizin, UK Köln PD Dr. C. Kobe, Klinik für Nuklearmedizin, UK Köln PD Dr. A. Koscielny, Klinik ind Poliklinik für Allgemein-,Viszeral- und Tumorchirurgie, UK Bonn Prof. Dr. M. Kocher, Klinik für Strahlentherapie, UK Köln PD Dr. R. Metzger, Klinik für Allgemein-. Viszeral- und Tumorchirurgie, UK Köln Frau PD Dr. M. Ortmann, Institut für Pathologie, UK Köln PD Dr. S. Preuss, Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, UK Köln Prof. Dr. M. Schmidt, Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin (Köln) Prof. Dr. W. Schröder, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie, UK Köln Prof. Dr. Jürgen Wolf, Klinik I für Innere Medizin, UK Köln Erstellt am: Erstellt von: IOP Schilddrüsenkarzinom im CIO Geprüft am:

2 Geprüft von: Barbara Starbatty Freigegeben am: Freigegeben von: Prof. Dr. Markus Dietlein

3 Inhaltsverzeichnis 1. Zweck und Ziel 2 2. Begriffe/Abkürzungen 2 3. Überblick Erstkontakt Risikobewertung Psychoonkologie Stadieneinteilung/ Pathologie Risikoklassifikation Karzinome Therapie Operative Therapie Radioiodtherapie Hormontherapie Nachsorge Progress/ Rezidiv Ansprechpartner und Adressen Literatur und nützliche Links Aktuelle Studien Appendix Indikationen_kurativ_Tyreoidektomie.pdf Nebenwirkungen der Radioiodtherapie 53

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5 1. Zweck und Ziel Als SOPs (Standard Operating Procedures) bezeichnet das CIO Qualitätsmanagement Zentrums-Adaptierte Leitlinien, basierend auf publizierten Leitlinien nationaler und internationaler Fachgesellschaften sowie aktueller Publikationen. Die SOPs werden im Konsensverfahren durch die Interdisziplinäre Onkologische Projektgruppe (IOP) Schilddrüsenkarzinom erstellt, in der Vertreter aller Disziplinen, die an der Betreuung von Patienten mit Schilddrüsenkarzinom beteiligt sind, vertreten sind. Die SOP stellt somit den Evidenz-basierten Konsens bezüglich der im CIO durchgeführten Diagnostik, Behandlung und Nachsorge beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom dar. Die vorliegende SOP basiert auf Guidelines der European Thyroid Association (ETA) (Pacini et al. 2006), der American Thyroid Association (ATA) (Cooper et al. 2009) und der European Society of Medical Oncology (ESMO) (Pacini et al. 2009) sowie der Verfahrensanweisungen der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN) (Dietlein et al. 2007) und der European Association of Nuclear Medicine (EANM) (Luster et al. 2008). 2. Begriffe/Abkürzungen 131I, radioaktives Iod, Radioiod, 95% Betastrahlung (wichtig für die Therapie), 5% Gammastrahlung (wichtig zur Diagnostik, Gammakamera), physikalische Halbwertszeit 8 Tage, Applikation in der Regel als Kapsel rhtsh, rekombinantes humanes TSH, zugelassen zur ablativen Radioiodtherapie in den Stadien pt1-4 N0-1 M0, zur 131I-Ganzkörperszintigraphie einschließlich Thyreoglobulin-Messung sowie zur ambulanten Thyreoglobulin- Messung Tg, Thyreoglobulin, normalerweise bei Gesunden ein Transporteiweiß für Schilddrüsenhormone, wird nach Thyreoidektomie und ablativer Radioiodtherapie zum Tumormarker 3. Überblick Jährlich erkranken in Deutschland etwa Personen an Schilddrüsenkrebs. Weltweit hat die Neuerkrankung an einem Schilddrüsenkarzinom in den letzten 30 bis 40 Jahren deutlich zugenommen. Für Deutschland lassen sich verlässliche Inzidenzzahlen vor allem aus den Krebsregistern der ehemaligen DDR und des Saarlands ableiten. Hiernach hat sich im Zeitraum von 1970 bis 1995 bei den Männern wie bei den Frauen eine Verdopplung der Inzidenz ergeben (3,1 pro Männer und 6,3 pro Frauen), wobei dieser Trend in den letzten Jahren wieder abflacht (Reiners 2006). Sehr viel häufiger finden sich kleine, so genannte okkulte Schilddrüsenkarzinome mit einem Durchmesser bis 1 cm bei Autopsie-Untersuchungen der Schilddrüse oder als Zufallsbefund nach Resektion einer Knotenstruma. Je nach Intensität der feingeweblichen Aufarbeitung werden die Prävalenzen für derartige klinisch nicht manifeste Mikrokarzinome mit 5 bis 36% angegeben. Diese Mikrokarzinome sind ab dem frühen Erwachsenenalter in gleicher Häufigkeit nachweisbar wie in den darauffolgenden Altersgruppen. Die weltweit festzustellende Zunahme der Inzidenz des Schilddrüsenkarzinoms scheint zumindest zum Teil durch eine verbesserte Diagnostik bedingt zu sein. Seite 2 von 53

6 Papilläre und follikuläre Schilddrüsenkarzinome treten im Allgemeinen sporadisch auf; familiäre Häufungen werden aber in etwa 2-6% der Fälle beschrieben (Körber et al. 2000). Gesicherter ätiologischer Faktor für die Entstehung eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ist die Einwirkung ionisierender Strahlen, weshalb Patienten mit Schilddrüsenknoten gezielt nach früheren Bestrahlungen der Kopf-Hals-Region zu befragen sind. Seite 3 von 53

7 3.1. Erstkontakt Seite 4 von 53

8 Erläuterungen zum Ablauf 1 Anamnese, körperl. Unters., Labor Notwendige Untersuchungen Anamnese und klinische Untersuchung Sonographie Hals Schilddrüsenfunktionsparameter (TSH, ft4, ft3) Schilddrüsenszintigraphie Stimmbandbeweglichkeit Serumkalzium Im Einzelfall nützliche Untersuchungen Feinnadelpunktion Calcitonin im Serum, CEA, Thyreoglobulin,Parathormon im Serum Abklärung MEN (Multiple endokrine Neoplasie) II-Syndrom Magnetresonanztomographie (MRT) oder CT ohne Kontrastmittel, starre oder flexible Tracheoskopie mit Probebiopsie bei Verdacht auf organüberschreitendes Wachstum Diagnostik zum Ausschluss von Fernmetastasen Tc-99m MIBI Schilddrüsenszintigraphie incl. SPECT 2 Szintigraphie Es gibt keine klinischen Frühzeichen für ein. Da sonographisch bei etwa jedem 4. Einwohner in Deutschland ein Schilddrüsenknoten über 1 cm Durchmesser nachweisbar ist, bedarf die Indikationsstellung zur Feinnadelpunktion einer Präselektion von verdächtigen Schilddrüsenknoten. Für eine solche Vorauswahl eignet sich die Szintigraphie; der kalte Knoten geht mit einer Malignomwahrscheinlichkeit um 4% einher. 3 Feinnadelpunktion Die Feinnadelpunktion bietet eine Unterscheidung zwischen benignen und malignen kalten Knoten der Schilddrüse mit einer Sensitivität um etwa 85% und erlaubt unter Umständen auch bereits eine spezifische Tumorklassifikation (z.b. papilläres Karzinom). Die Feinnadelpunktion ist geeignet, die Rate an Zweiteingriffen und Komplettierungsoperationen zu verringern. Ein negativer Befund schließt ein Karzinom nicht aus. Dies gilt insbesondere für follikuläre Tumoren (follikuläres Adenom versus follikuläres Karzinom), deren Dignität zytologisch nicht bestimmbar ist. Aus diesem Grund beschränkt sich die zytologische Diagnostik hierbei auf die Feststellung einer follikulären Neoplasie, ein Befund, der in aller Regel die operative Abklärung zur Konsequenz hat. Anmerkung: Bei kalten Knoten und negativer Feinnadelpunktion bietet die Feinnadelpunktion nicht die Sicherheit des Malignomausschlusses und es kann daher trotzdem eine OP indiziert sein (z.b. frühere Bestrahlung der Halsregion, kalter Knoten bei Patienten Seite 5 von 53

9 3.2. Risikobewertung Seite 6 von 53

10 3.3. Psychoonkologie Seite 7 von 53

11 Erläuterungen zum Ablauf 1 LebensWert e.v. - Psychoonkologie, Leben mit Krebs, Köln - Fachtherapeutische Krisenintervention - psychologische Gesprächsangebote - psychotherapeutische Interventionen - Bewegungs/Sport-, Kunst- und Musik-Therapie - weitere, ergänzende Angebote. Stationäre (Liaisonbetreuung) und ambulante therapeutische Begleitung als sektorenübergreifende Versorgung für alle Krebspatienten und deren Angehörige. Vorstandsvorsitzender: Prof. Dr. med. Michael Hallek Tel / Fax: lebenswert@uk-koeln.de Home: 2 Krebsberatungsstelle des Tumorzentrum Bonn e.v. Telefonische Beratung/Krisenintervention Psychoonkologische Einzel-, Paar- und Familienberatung (z. B. bei Ängsten, Kommunikationsstörungen, Problemen im Umgang mit Partner, Kindern, Sexualität, Hoffnungslosigkeit, Auseinandersetzung mit Sterben und Tod, Neuorientierung) Gruppenangebote zur Gesundheitsförderung (Entspannung / Bewegung) Allgemeine Information zur medizinischen Versorgung, zu sozialen Leistungen, Literatur/ Broschüren, Adressen Vermittlung in psychotherapeutische Behandlung, zu Selbsthilfe- und Sportgruppen, zu sozialen und palliativen Diensten Stationäre Beratung in Kooperation mit zwei Bonner Krankenhäusern und als Erstkontakt im Brustzentrum des UKB. Beratungszeiten: Mo - Do Uhr Tel: , Fax: Home: 3 Zentrum für Palliativmedizin, Dr.-Mildred-Scheel-Haus, Köln Das Zentrum für Palliativmedizin stellt ein umfassendes, Sektoren übergreifendes palliativmedizinisches Versorgungskonzept zur Verfügung,u.a. - multiprofessionelle Palliativversorgung - psychologisches Gesprächsangebot für Patienten und deren Angehörige - systemische Unterstützung - psychotherapeutische Interventionen - Entspannungsverfahren Seite 8 von 53

12 - Krisenintervention - Kunsttherapie - Psychoedukation Schwer betroffene Patienten können auf der Palliativstation oder im häuslichen Umfeld durch das multiprofessionelle Team der spezialisierten ambulanten Palliativversorgung (SAPV) betreut werden. Ausserdem werden im Sinne des Konzeptes der frühen Integration von Palliativmedizin Patienten in früheren Krankheitsphasen in anderen Abteilungen mitbetreut (stationär: Palliativmedizinischer Konsildienst, ambulant: Medizinisches Versorgungszentrum). Tel.: 0221 / (Case Managenment) (Sekretariat); Fax: Homepage: www. palliativzentrum.uk-koeln.de/ 4 Klinik für Palliativmedizin der Uniklinik Bonn Die Klinik für Palliativmedizin bietet eine Betreuung von Patienten in anderen Abteilungen des Klinikums (Konsiliardienst) und ambulant an. Das Angebot der Patientenversorgung wird laufend weiter ausgebaut. Eine Palliatvstation wird im Frühjahr 2012 eröffnet. Anmeldung Sprechstunde: Tel. 0228/ Fax 0228/ Klinikseelsorge Köln Gesprächspartner in Krisensituationen im Rahmen der Krankheitsbewältigung; spirituelle Begleitung erkrankter Patienten und deren Angehörigen, Sakramente und Rituale: Kommunion, Abendmahl, Krankensalbung, Segnungsund Verabschiedungsfeiern, Patientenverfügung. römisch-katholisch: Tel.: 0221 / , Funk: 1855 evangelisch: Tel: 0221 / , Funk Seelsorge-Sprechstunde und Sprechstunde zu Patientenverfügung und Vorsorgevollmacht regelmäßig im Haus LebensWert: montags von 9:30 Uhr bis 10:30 Uhr; Tel / Notrufbereitschaft über die Pforte außerhalb der normalen Dienstzeiten; Tel: / Klinikseelsorge Bonn Katholische Klinikseelsorge Telefon: Fax: Seite 9 von 53

13 in dringenden Fällen (Vermittlung durch Klinikpersonal) immer erreichbar über Funk Notdienst nachts und an Wochenenden innerbetrieblich über die Telefonzentrale 99 Evangelische Klinikseelsorge Telefon: Fax: klinikseelsorge@ukb.uni-bonn.de Notdienst nachts und an Wochenenden innerbetrieblich über die Telefonzentrale 99 Büro: Haus der Klinikseelsorge, Sigmund-Freud-Str.25, Bonn Sprechstunden nach Vereinbarung 7 Klinik und Poliklinik für Psychosomatik und Psychotherapie, Köln Fachärztliche Einrichtung zur Behandlung krankheitswertiger psychischer Symptome (z.b. Depression, Angststörungen, Essstörungen, funktionelle Störungen): Ambulante Diagnostik, Differentialindikation und Psychotherapieplatzvermittlung ggf. Kriseninterventionen - Konsil- Liaison Dienst für Uni Klinik - Stationäre psychosomatisch-psychotherapeutische Komplexbehandlung. Tel / Fax: Home: 8 Klinik und Poliklinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Bonn Diagnostik und Behandlung psychischer und psychosomatischer Erkrankungen (z.b. Essstörungen, Schmerzstörungen, funktionelle Störungen, Angststörungen, Depressionen). Psychoonkologische Beratung und Behandlung bei psychischen Problemen, die im Rahmen einer Krebserkrankung auftreten können. Psychosomatischer und psychoonkologischer Konsiliardienst innerhalb der Uniklinik Bonn. Stationäre psychosomatisch-psychotherapeutische Komplexbehandlung. Termine nach Vereinbarung Tel: , Fax: Home: Seite 10 von 53

14 9 KISS Köln, Selbsthilfe-Kontaktstelle Umfassende Informationen zu verschiedensten Selbsthilfegruppen in Köln. Träger: Paritätischer Wohlfahrtsverband, Kreisgruppe Köln. Tel: 0221 / ; Fax: -42; kiss@koeln.paritaet-nrw.org; Home: Türkischsprachige Information und Beratung: Tel: 0221 / Tumorinitiative Bonn e.v. Ansprechpartner Herr Lukowski Tel / Praxis Internistischer Onkologie und Hämatologie, pioh Psychoonkologische Gespräche (Mit.nachmittags und Do.vormittags), Termine nach Vereinbarung; Mal-Gruppe (Di., 14:00 18:00 Uhr); Kölner Str. 9, Frechen; Tel: / ; Fax: -25; info@pioh-frechen.de 12 Lymphom-Patientenselbsthilfe Bonn/ Rhein Sieg Ansprechpartner Herr Tafel Tel. 0228/ MVZ der Uniklinik Köln Fachbereich Psychotherapie: Ärztlicher Psychotherapeut mit psychoonkologischem Schwerpunkt: Ambulante Psychotherapie von psychischen Störungen, die im Zusammenhang mit Krebserkrankungen auftreten. Inhaltlich und organisatorisch enge Zusammenarbeit mit dem Haus LebensWert, kurze Wartezeiten. Auch psychopharmakologische Begleittherapie möglich. Tel.: 0221 / Home: 14 Leukämie-Initiative Bonn e.v. "Nicht was wir erleben, sondern wie wir empfinden, was wir erleben, macht unser Schicksal aus." Marie von Ebner-Eschenbach Unterstützende Gesprächsangebote, personenzentrierte Interventionen, Angehörigenbetreuung, sozialpädagogische Beratung, Begleitung und Krisenintervention für Patienten und Angehörige, Kunst- und Bewegungstherapie. Stationäre und ambulante therapeutische Begleitung für Patienten mit Erkrankungen des lymphatischen und blutbildenden Systems Seite 11 von 53

15 Vorstandsvorsitzende: Katja S. Martini Tel./Fax: mobil Wolfgang Winter-Peter Leukaemie-Initiative-Bonn@t-online.de Home: Leukaemie-Initiative-Bonn.de 15 Gynäkologische Psychosomatik, Universitätsfrauenklinik Bonn Fachärztliche und psychoonkologisch / psychotherapeutische Beratung und Kurzzeitpsychotherapie von Frauen mit gynäkologischer Krebserkrankung im stationären und ambulanten Setting. Einzelgespräche / Beratung, diagnostische Einordnung der psychischen Reaktion, Psychoonkologische Kurzzeitpsychotherapie, Krisenintervention, Entspannungsverfahren, Psychopharmakotherapie bei Bedarf, Klärung des weiteren psychotherapeutischen Behandlungsbedarfs mit der Patientin, Hilfe beim Übergang in die ambulante Psychotherapie Termine nach Vereinbarung Tel: , Fax: Home: 16 Sozialdienst der Uniklinik Köln und Bonn Die Sozialberatung berät und unterstützt in Angelegenheiten der medizinischen Rehabilitation und der Nachsorge. Auch die Beratung und Unterstützung in psychosoz., sozialen und wirtschaftlichen Fragen, die im Zusammenhang mit Ihrem Aufenthalt in der Uniklinik stehen, gehören zu unseren Aufgaben. Wir organisieren die Leistungen, welche zur optimalen Weiterversorgung notwendig sind. Köln: Sozialberatung für stationäre Patienten: Tel.: 0221 / , oder Sozial-Sprechstunde für ambulanten Patienten im Haus LebensWert: Mo. und Mit. 15:30 16:30 Uhr, Tel: 0221 / ; Info unter: Bonn: Sozialberatung für stationäre Patienten: Tel.: 0228 / Ansprechpartner: Hr. Gottschalk Seite 12 von 53

16 3.4. Stadieneinteilung/ Pathologie Seite 13 von 53

17 3.5. Risikoklassifikation Karzinome Seite 14 von 53

18 3.6. Therapie Seite 15 von 53

19 Operative Therapie Seite 16 von 53

20 Erläuterungen zum Ablauf 1 Stadieneinteilung/ Pathologie WHO-Klassifikation Die WHO-Klassifikation der malignen Schilddrüsentumoren stammt aus dem Jahr Hierbei besitzen die papillären und die minimal-invasiven follikulären Karzinome die günstigste Prognose, unter anderem da im Falle der Metastasierung häufig die Möglichkeit einer Radioiod (131I)-Therapie gegeben ist. Die Schnellschnittuntersuchung wird in der Regel bei papillären Karzinomen (Ausnahme follikuläre Variante) sowie bei gering differenzierten und anaplastischen Karzinomen bereits intraoperativ zu einem abschließenden Ergebnis führen. Die intraoperative Dignitätsbeurteilung von gekapselten follikulären Neoplasien hängt vom (zufälligen) Nachweis von Gefäßeinbrüchen und/oder Kapseldurchbrüchen ab und kann daher bei intraoperativ fehlendem Malignitätsnachweis nur zu einem Abwarten der endgültigen Histologie führen. TNM-Staging Das weltweit am meisten verwendete System zur Risikostratifikation ist das TNM-Staging-System, welches auf dem Tumortyp, der Tumorausdehnung sowie dem Nachweis von Lymphknoten und/oder Organmetastasen beruht. In nachfolgender Tabelle wird die derzeit gültige Version (7. Auflage) des TNM-Staging-Systems dargestellt (Sobin et al. 2009). Intraoperative Schnellschnittdiagnostik Follikuläre Neoplasien Die intraoperative Unterscheidung follikuläres Adenom versus follikuläres Karzinom setzt den definitiven Nachweis eines Kapseldurchbruchs und/oder einer Gefäßinvasion voraus. Da dieser Nachweis häufig erst nach kompletter Aufarbeitung der follikulären Tumoren im Paraffinschnitt gelingt, muss die endgültige Dignitätsbestimmung follikulärer Tumoren auch im Schnellschnitt häufig offen bleiben. Nichtfollikuläre Tumoren Die Dignitätsbestimmung und Klassifizierung nichtfollikulärer Schilddrüsentumoren ist im Schnellschnitt in aller Regel unproblematisch; dennoch können sich differenzialdiagnostische Probleme ergeben, die zusätzliche immunhistologische Untersuchungen notwendig machen und damit erst postoperativ erfolgen können. Dies betrifft unter anderem die Abgrenzung niedrig differenzierter Follikelzellkarzinome gegenüber malignen Lymphomen und medullären Karzinomen oder die Abgrenzung hellzelliger Schilddrüsenkarzinome von Metastasen eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms. Postoperative pathohistologische Diagnostik Vom Alter und von einzelnen klinischen Parametern abgesehen wird die Prognose maligner Schilddrüsentumoren im Wesentlichen von histomorphologischen Parametern bestimmt. An die postoperative histologische Aufarbeitung sind deshalb folgende Minimalanforderungen zu stellen: - Klassifizierung der Tumoren nach den Richtlinien der WHO (Hedinger 1988), gegebenenfalls unter Einbeziehung spezifischer immunhistochemischer Untersuchungen. - pt-klassifikation nach den Richtlinien der UICC (UICC 1997 bzw. 2009). Hierbei kommt unter prognostischen wie auch therapeutischen Gesichtspunkten dem organüberschreitenden Tumorwachstum eine besondere Bedeutung zu, sodass diese Frage bei der Aufarbeitung bzw. histopathologischen Beurteilung besonders berücksichtigt werden muss. Stets ist nach Multifokalität durch eine ausreichend repräsentative Aufarbeitung des Operationspräparates zu fahnden. - Vollständigkeit der lokalen Tumorentfernung (Untersuchung der Resektionsflächen) zur Festlegung der Seite 17 von 53

21 R-Klassifikation. - Beschreibung des Wachstumsverhaltens, wobei zwischen minimal invasiven (gekapselten) Tumoren und grob invasiven (nicht-gekapselten) Tumoren unterschieden werden soll (Hedinger 1988). - Unter diagnostischen und therapeutischen Aspekten ebenfalls wichtig ist der Tumorzelltyp, da sich gezeigt hat, dass sowohl oxyphile ( = onkozytäre) wie auch hellzellige Karzinome bzw. deren gleichartig differenzierte Metastasen keine oder nur eine deutlich reduzierte Radioiodspeicherung aufweisen. Eine entsprechende Subtypisierung der differenzierten Karzinome ist deshalb vorzunehmen. Der Begriff des Hürthle-Zell-Tumors bzw. - Karzinoms soll entsprechend den Richtlinien der WHO-Klassifikation nicht mehr gebraucht werden. - Die prognostische Relevanz eines Gradings differenzierter Schilddrüsenkarzinome ist nach wie vor umstritten und gehört zur Zeit nicht zum Standard einer histopathologischen Beurteilung. - Bei erfolgter Lymphknotendissektion erfolgt eine pn-klassifikation nach UICC. Die Lymphknoten sind getrennt nach zentralem, lateralem und mediastinalem Kompartiment zu untersuchen und die Zahl der jeweils untersuchten und befallenen Lymphknoten ist anzugeben. Eine verlässliche pn0-diagnose erfordert die histologische Untersuchung von mindestens sechs regionären Lymphknoten (UICC 1997 bzw. 2009). 2 Totale Thyreoidektomie Therapieprinzip Die vollständige Entfernung des Primärtumors und der befallenen lokoregionalen Lymphknoten minimiert das Rezidivrisiko. Auch bei organüberschreitendem Wachstum ist eine radikale Tumorresektion anzustreben, um das lokale Rezidivrisiko zu senken. Die postoperative Durchführung einer 131I-Therapie mit anschließender Ganzkörperszintigraphie erfordert in der Regel die totale Thyreoidektomie (Ausnahme: unifokales Karzinom <= 1 cm, klinisch oder sonographisch kein Hinweis auf Lymphknotenmetastasen, keine Vorbestrahlung des Halses). Die Thyreoidektomie dient darüber hinaus der Senkung des Rezidivrisikos infolge okkulter Tumorherde im übrigen Schilddrüsengewebe. Die einzeitige Primärchirurgie setzt die Möglichkeit einer intraoperativen Schnellschnittdiagnostik und/oder die präoperative Feinnadelpunktionszytologie voraus. Wenn der histologische Nachweis eines Schilddrüsenkarzinoms > 1 cm (bei Lymphknotenmetastasen unabhängig von der Tumorgröße) erst postoperativ erbracht wird, sollte bei primär subtotalen Resektionsverfahren eine Komplettierungsoperation innerhalb der ersten postoperativen Woche erfolgen. Danach steigt das lokale Morbiditätsrisiko. Eine Nachresektion zur Vermeidung eines im Intervall erhöhten Komplikationsrisikos kann dann nach einem Intervall von etwa 3 Monaten durchgeführt werden, sofern der Primärtumor initial komplett entfernt worden ist. Hierdurch wird das Rezidivrisiko nicht erhöht. Bei der Entscheidung über eine Reoperation sind auch die lokalen Verhältnisse bezüglich der Resektabilität und der Integrität der Nervi recurrentes sowie der Allgemeinzustand des Patienten zu berücksichtigen, da eine Radioiodtherapie unter besonderen Umständen auch bei größerem Restschilddrüsengewebe von 5-10 ml möglich ist. Therapiestrategie beim intrathyreoidalen papillären Schilddrüsenkarzinom (PTC) und beim minimal-invasiven follikulären Schilddrüsenkarzinom (FTC) Die totale Thyreoidektomie ist das Standardverfahren beim PTC. Ausnahme ist das papilläre Mikrokarzinom, das in der Regel kein organablatives Vorgehen (Chirurgie und 131I-Therapie) erforderlich macht. Bei fehlendem Metastasenverdacht oder -nachweis ist derzeit unklar, ob bei einem kleinen (T1 oder T2) PTC eine prophylaktische Lymphknotendissektion mit einem Vorteil für rezidivfreies Überleben verbunden ist. Im Einzelfall ergibt sich daher die Notwendigkeit des Abwägens zwischen dem erkrankungsbedingten Risiko (potentielles Vorkommen von Seite 18 von 53

22 Mikrometastasen, Rezidivgefahr, Reoperation) einerseits und dem operativ-bedingten Morbiditätsrisiko (Hypoparathyreoidismus und Recurrensparese) andererseits. Auch beim minimal-invasiven follikulären Karzinom (FTC) ist keine Thyreoidektomie und zentrale LAD erforderlich, sondern die Hemithyreoidektomie ist als Resektionsverfahren ausreichend. Organkapselüberschreitendes papilläres Schilddrüsenkarzinom (PTC) Für diese Tumorgruppe sollte die Primärtumorresektion zur Minimierung des Lokalrezidivrisikos von Beginn der Präparation als radikale Kompartmentresektion mit en bloc-resektion von Schilddrüse, umgebendem Fettgewebe, zentralen Lymphknoten und kurzer gerader Halsmuskulatur erfolgen. Multiviszerale Eingriffe Bei Invasion von Nachbarstrukturen durch differenzierte Schilddrüsenkarzinome kann eine Mitresektion indiziert sein, wenn hierdurch eine vollständige Tumorentfernung (R0-Resektion) erreichbar wird (Ösophagus, Trachea, Gefäße). Bei organüberschreitendem undifferenziertem Schilddrüsenkarzinom wird in der Regel auf eine Nachresektion verzichtet und stattdessen eine möglichst frühzeitige externe Radiatio angeschlossen. 3 Zentrale Lymphknotendissektion Das Lymphabflussgebiet der Schilddrüse kann in ein zentrales, laterales und mediastinales Kompartiment unterteilt werden. Zentrales Kompartiment: Nr. 1, 2, 8 (bei der zentralen Lymphknotendissektionwerden nur die Lymphknoten der Gruppe 8 entfernt). Laterales Kompartiment: Nr Zentrale Lymphknotendissektion (Lymphknotengruppen Nr. 1, 2 und 8) Die Thyreoidektomie wegen eines Karzinoms schließt die elektive zentrale Lymphknotendissektion bei pt3- und pt4-tumoren obligat, bei pt2-tumoren fakultativ ein. Dabei werden die perithyreoidalen, prälaryngealen und prätrachealen isthmusnahen Lymphknoten (Nr. 8) entfernt; die submentalen (Nr. 1) und submandibulären (Nr. 2) Lymphknoten werden elektiv nicht entfernt. Laterale Lymphknotendissektion (Lymphknotengruppen Nr. 3 7) Papilläres und follikuläres Karzinom: Bei palpablen oder sonographisch verdächtigen lateralen Halslymphknoten erfolgt die selektive, ipsilaterale, ggf. auch kontralaterale Dissektion der lateralen Halslymphknoten. Mediastinale Lymphknotendissektion Die mediastinale Lymphknotendissektion erfolgt befundabhängig (nichtelektiv) und umfasst die oberen tracheooesophagealen Lymphknoten und den Thymus mit den anliegenden Lymphknoten (anteriore mediastinale Lymphknoten). Die therapeutische Neck dissection des zentralen Kompartiments sollte bei Patienten mit dem klinischen Hinweis auf befallene Lymphknoten neben der totalen Thyreoidektomie durchgeführt werden. Die prophylaktische Neck dissection des zentralen Kompartiments (ipsilateral oder bilateral) sollte bei Patienten ohne den klinischen Hinweis auf befallene Lymphknoten bei einem lokal fortgeschrittenen (T3 oder T4) PTC durchgeführt werden. Die therapeutische Neck dissection des lateralen Kompartiments sollte bei Patienten mit gesicherten Lymphknotenmetasasen im lateralen Kompartiment durchgeführt werden. Seite 19 von 53

23 Lymphknotendissektion beim Schilddrüsenkarzinom Karzinomtyp Indikation Ausmaß PTC Ø > 1 cm und unifokal oder primätumorgrößenunabhängig multifokal oder mit Organkapselinvasion oder Metastasen Fakultativ (low-risk) bzw. obligat (highrisk): zentrales Kompartiment K1 (Level IV), befallsorientiert: K2, 3, 4 FTC Nodal-positiv Befallsorientiert: K1, 2, 3 bzw. 4 PDTC Primärtumorgrößenunabhängig Wie PTC UTC Primärtumorgrößenunabhängig Wie PTC MTC < 5 mm oder stimuliertes Kalzitonin < 500 pg/ml* >5 mm oder stimuliertes Kalzitonin > 500 pg/ml* K1 K1 3, befallsorientiert K 4 PTC papilläres Karzinom, FTC follikuläres Karzinom, PDTC wenig differenziertes Karzinom, UTC undifferenziertes Karzinom, MTC medulläres Karzinom, K1 zervikales zentrales Lymphknotenkompartiment, K2 zervikolaterals Kompartiment rechts, K3 zervikolaterales Kompartiment links, K4 mediastinales Kompartiment, *bezogen auf Referenzbereich < 10 pg/ml (modifiziert nach Dralle H et al.: Chirurgie der Schilddrüsenkarzinome. IN. Onkologe 2010, 16: Vorbereitung Radiodtherapie In Absprache mit der weiterbehandelnden Klinik für Nuklearmedizin wird in Vorbereitung auf die Radioiodtherapie entweder auf eine Schilddrüsenhormon-Substitution verzichtet (endogene TSH-Stimulation) oder es erfolgt unter einer unmittelbar eingeleiteten Schilddrüsenhormon-Substitution eine exogene TSH-Stimulation durch Injektion von rekombinantem humanem TSH (rhtsh). Organisatorisch ist zu beachten, dass ein TSH-Anstieg > 30 mu/l unter Schilddrüsenhormon-Karenz häufig bereits etwa 2 bis 3 Wochen nach einer totalen Thyreoidektomie eintritt. Nach subtotalen Resektionen kann ein etwas längerer Abstand zur Operation von 4 5 Wochen erforderlich sein, hierbei ist der TSH-Spiegel kurzfristig zu kontrollieren. Nach ausgedehnten Resektionen (z. B. ausgedehnter Lymphknotendissektion, Sternotomie, Trachearesektion) bzw. bei eingeschränkter Respiration (Stimmlippenparesen, Glottisödem) sollte vor der 131I-Therapie zunächst eine Euthyreose medikamentös hergestellt werden, um die Rekonvaleszenz zu unterstützen. Komorbiditäten (z.b. neurologisch, psychiatrisch, kardiopulmonal, endokrinologisch wie Diabetes mellitus, renal wie kompensierte Niereninsuffizienz, beidseitige Rekurrenzparese) sprechen für eine Vorbehandlung mit rekombinantem humanem TSH und gegen eine Hypothyreose. Seite 20 von 53

24 Radioiodtherapie Seite 21 von 53

25 Erläuterungen zum Ablauf 1 Festlegung Therapiekonzept Therapiekonzepte Die ablative 131I-Therapie wird zur vollständigen Elimination von postoperativ verbliebenem Schilddrüsen- Restgewebe durchgeführt und hat das Ziel, die lokoregionäre Rezidivrate und im Langzeitverlauf die Mortalitätsrate zu verringern, zuvor unentdeckte Metastasen aufzuspüren sowie die Nachsorge bzw. den frühzeitigen Nachweis eines Rezidivs mittels der 131I-Ganzkörperszintigraphie und (stimulierter) Thyreoglobulin (Tg)-Messungen zu erleichtern. Umfangreiche retrospektive Studien zur ablativen 131I-Therapie konnten im Langzeitverlauf von über 10 Jahren eine signifikante Reduktion zum einen der lokoregionären Rezidivrate, zum anderen der krankheitsassoziierten Mortalität zeigen (Sawka et al. 2004). Die ablative 131I-Therapie ist beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom sowohl in der High-risk Gruppe (pt3, pt4, jedes N1, jedes M1) als auch in der Low-risk Gruppe (pt1b, pt2) eine Standardprozedur. Eine ablative 131I-Therapie ist auch beim kleinen papillären Schilddrüsenkarzinom Das kleine, papilläre Schilddrüsenkarzinom In die Very low-risk Gruppe fallen die Patienten mit einem unifokalen, papillären Karzinom Entsprechende Abwägungen gelten für das kleine follikuläre Schilddrüsenkarzinom 2 Beginn Radioiodtherapie Durchführung der ablativen Radioiod (131I)-Therapie In Deutschland ist die Radioiodtherapie gemäß Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin (Kemmer und Michalczak 2003), gemäß den Empfehlungen der Strahlenschutzkommission und der Umgangsgenehmigung der regionalen Aufsichtsbehörden nur unter stationären Bedingungen möglich. Diagnostik vor ablativer Radioiotherapie: Klinische Untersuchung Labor: TSH, Thyreoglobulin mit Wiederfindung, Thyreoglobulin-Antikörper, Blutbild, Kreatinin, Kalzium, Calcitonin Hals-Sonographie Prätherapeutische Dosimetrie: 123I bzw. 131I zum Radioiodtest, zur Szintigraphie der Halsregion (ablative RIT). Alternativ Verwendung von Standardaktivitäten zur ablativen Radioiodtherapie, wenn aufgrund der Vorbefunde die Indikation zur Radioiodtherapie bereits gestellt ist. Bei einem 123I-Uptake 24 h nach Applikation > 20% bzw. bei einer größeren Restschilddrüse von über 5-10 ml in der Sonographie oder in der MRT ist eine Reoperation in Abhängigkeit von den lokalen Verhältnissen (insbesondere bezüglich der Resektabilität und des N. recurrens) sowie vom Allgemeinzustand des Patienten zu diskutieren. Auszuschließen ist eine Gravidität (bei Frauen im gebärfähigen Alter durch Befragung und ggf. einen Schwangerschaftstest) und eine Stillperiode. Nach ablativer Radioiodtherapie ist für 6 bis 12 Monate eine Schwangerschaft durch eine Kontrazeption zuverlässig zu vermeiden. Begleitende Maßnahmen bei der ablativen Radioiodtherapie: Reichlich Flüssigkeitszufuhr Laxanziengabe bei Obstipation (insbesondere vor 131I-Ganzkörperszintigraphie) Stimulation der Speicheldrüsen (z.b. mit Zitronensaft) Magenschleimhautschutz Seite 22 von 53

26 Eiskrawatte bzw. Antiphlogistika (bei entzündlichen Reaktionen im Halsbereich) Ggf. prophylaktische Glukokortikoidgabe über wenige Tage bei ablativer Radiojodtherapie mit relativ großem Schilddrüsenrest Prätherapeutische Szintigraphie Stunning wird als ein reduzierter 131I-Uptake oder eine veränderte 131I-Kinetik während einer 131I-Therapie in engem zeitlichen Abstand zu einer prätherapeutischen, diagnostischen 131I-Gabe definiert. Das bedeutet, dass eine vor der Gabe der therapeutischen Aktivität durchgeführte Radioioddiagnostik dazu führen kann, dass die Aufnahme der anschließenden therapeutischen Radioiodaktivität in die Zellen vermindert wird. Deshalb wird auf eine prätherapeutische 131I-Diagnostik zunehmend verzichtet (Cooper et al. 2006). Eine mögliche diagnostische Alternative zu 131I ist 123I, das mit dem Nachteil höherer Kosten und einer wesentlich kürzeren Halbwertszeit behaftet ist und damit zur Messung der Biokinetik ungeeignet ist; vorteilhaft ist ein weitgehend fehlender Stunning- Effekt von 123I. Soll eine 123I-Ganzkörper-Szintigraphie durchgeführt werden, sind Aktivitäten um MBq 123I anzuwenden. Nachteilig ist die niedrigere Sensitivität der 123I-Szintigraphie gegenüber der 131I-Szintigraphie. Das PET-Radiopharmakon 124I mit Aktivitäten zwischen MBq ist eine weitere Alternative zur Lokalisation von Schilddrüsenresten bzw. zur prätherapeutischen Dosimetrie (Freudenberg et al. 2007), wobei zu diesem Nuklid bisher keine systematischen Daten zum Stunning gesammelt wurden; ein Effekt kann aber aufgrund der hohen lokal deponierten Energie und der Halbwertszeit von 4,2 Tagen nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. TSH-Stimulation (rhtsh, Hormonkarenz) Die ablative 131I-Therapie erfordert eine TSH-Stimulation möglichst > 30 mu/l, um einen ausreichenden Iod-Uptake im Restschilddrüsengewebe und ggf. im Tumorgewebe zu gewährleisten. Diese TSH-Stimulation ist auf 2 Wegen zu erreichen: Endogene TSH-Stimulation durch Verzicht auf eine Schilddrüsenhormon-Medikation mit der Konsequenz einer vorübergehenden, manifesten Hypothyreose oder exogene TSH-Stimulation durch Injektion von rekombinantem, humanem TSH (rhtsh) unter einer Levothyroxin-Medikation und damit klinisch Euthyreose. In der randomisierten Zulassungsstudie, in die hauptsächlich Low-risk Patienten rekrutiert wurden, konnte mit der Standardaktivität von 3,7 GBq 131I eine äquivalent hohe Ablationsrate beim Vergleich zwischen endogener TSH- Stimulation (TSH > 30 mu/l) und exogener TSH-Stimulation (2 mal 0,9 mg rhtsh i.m.) erzielt werden. Die erfolgreiche Ablation war definiert durch ein Thyreoglobulin (Tg)/rhTSH < 2 ng/ml und durch einen 131I-Uptake < 0,1% 8 Monate nach der 131I-Ablation (Pachini et al. 2006). Die Vorteile einer ablativen Radioiodtherapie unter rhtsh liegen zum einen in einer höheren Lebensqualität durch Verkürzung der Hypothyreose, zum anderen in einer geringeren Strahlenexposition des Restkörpers infolge einer um etwa 35% geringeren Blutaktivität bei rascherer Nierenclearance (Haenscheid et al. 2006). Potenzielle Vorteile der endogenen TSH-Stimulation ergeben sich im Fall von iodaviden distanten Metastasen, da dann das duale Ziel einer Ablation als auch einer 131I-Therapie der Metastasen zu verfolgen ist. Wenn also histopathologisch, bildgebend oder klinisch eine Metastasierung nachgewiesen oder zu vermuten ist, hat die endogene TSH-Stimulation grundsätzlich Vorrang, da die Zulassung von rhtsh derzeit nicht die Therapie von distanten Metastasen umfasst. Insoweit ist die Risikostratifikation bei der Wahl der am besten geeigneten TSH- Stimulation zu berücksichtigen. Seite 23 von 53

27 Offen ist die Empfehlung über einen Minientzug von Levothyroxin von wenigen Tagen vor der rhtsh-injektion, um die Iodexposition zu senken. Letztlich führen 100 µg Levothyroxin zu einer (dann unerwünschten) zusätzlichen Iodexposition von etwa 60 µg Iodid täglich. In einer Studie (Barbaro et al. 2003) lag unter rhtsh mit durchgehender Levothyroxin-Medikation die Iodausscheidung mit dem Urin bei 76,4 +/- 9,3 µg/l, hingegen unter rhtsh mit einem Hormonentzug von wenigen Tagen bei 47,2 +/- 4,0 µg/l. Der Ablationserfolg nach 1 Jahr lag unter rhtsh plus Minientzug mit 81,2% sogar etwas höher als unter Hypothyreose mit 75,0%. Aufgrund eingeschränkter Nierenfunktion und reduzierter Iodclearance müssen Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom, die die Ablationstherapie in Unterfunktion erhalten, im Mittel einen längeren stationären Aufenthalt und eine höhere effektive Dosis für den Restkörper in Kauf nehmen als euthyreote Patienten nach Stimulation mit rhtsh. Deshalb ist für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion der Einsatz von rhtsh empfohlen. 131I-Aktivitäten Wenn keine individuelle Dosisabschätzung Anwendung findet, werden Standardaktivitäten zwischen 2 und 3,7 GBq zur ablativen 131I-Therapie in Hypothyreose bzw. eine Standardaktivität von 3,7 GBq zur ablativen 131I-Therapie unter rekombinantem humanem TSH (rhtsh) verwendet. Innerhalb des Spektrums zwischen 2 GBq und 3,7 GBq 131I gingen die höheren Aktivitäten tendenziell mit höheren Erfolgsraten einer vollständigen Ablation einher. Ist eine R1-Resektion anzunehmen oder dokumentiert, besteht ein aggressiver Subtyp des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms oder besteht eine Hochrisiko-Konstellation, können höhere Standardaktivitäten bis 7,4 GBq 131I eingesetzt werden. Höhere 131I-Aktivitäten sind möglich, sofern dosimetrische Verfahren eingesetzt werden. Iodarme Diät Über einen Zeitraum von 4-8 Wochen vor der ablativen 131I-Therapie/ 131I-Therapie von Metastasen dürfen keine stark iodhaltigen Medikamente (z.b. iodhaltige Röntgenkontrastmittel, iodhaltige Desinfektionsmittel, Iodid- Medikation, iodhaltige Augentropfen) oder stark iodhaltige Nahrungsmittel (z.b. auch Multivitamin- und Spurenelement-Kombinationen, Seetang) verabreicht bzw. eingenommen werden. Eine iodarme Diät (wenn möglich < 50 µg/tag alimentäres Iod, Verzicht auf Seefisch, Iodsalz) wird 2 Wochen vor einer ablativen 131I-Therapie und der 131I-Therapie von Metastasen empfohlen, um den 131I-Uptake in Schilddrüsenresten und in Metastasen zu erhöhen. Familienplanung Nach ablativer 131I-Therapie/ 131I-Therapie von Metastasen wird die Vermeidung einer Schwangerschaft durch konsequente Kontrazeption für 12 Monate bei gebärfähigen Patientinnen empfohlen. Bei einer Konzeption zwischen 6 und 12 Monaten nach einer hochdosierten 131I-Therapie scheint die Rate an Früh- und Fehlgeburten höher zu sein als bei einer Konzeption > 12 Monate nach Radioiodtherapie. Bei Patienten mit einer 131I-Therapie wegen eines Schilddrüsenkarzinoms ist der Lebenszyklus der Spermatozoen von 4 Monaten Basis einer Empfehlung, innerhalb von 4 Monaten eine Zeugung zu vermeiden. Falls hohe akkumulierte Therapieaktivitäten (15 GBq 131I und mehr) zu erwarten sind, wird für Patienten ohne abgeschlossene Familienplanung die Kryokonservierung von Sperma empfohlen. Eine gute Hydratation mit häufiger Entleerung der Harnblase und das Vermeiden einer Obstipation reduzieren die testikuläre Strahlenexposition. Seite 24 von 53

28 Posttherapeutische 131I-Szintigraphie Die posttherapeutische 131I-Ganzkörper-Szintigraphie zum endgültigen Staging ist obligat, da die 131I-Ganzkörper- Szintigraphie mit einer Therapieaktivität sensitiver ist als eine Szintigraphie mit einer diagnostischen Aktivität. Der Einsatz tomographischer Verfahren (SPECT, Single Photon Emission Computer Tomography) kann die Sensitivität gegenüber dem planaren Szintigramm steigern. Bei größeren Schilddrüsenresten wird allerdings die Postablations- Szintigraphie durch den thyroidalen Uptake dominiert, wodurch Iodspeicherherde zervikal, mediastinal oder im oberen Thorax potenziell überlagert werden können. Dann erlaubt eine spätere, diagnostische 131I-Ganzkörper- Szintigraphie 3 6 Monate nach der Ablation eine optimale Beurteilung. 3 Erfolgskontrolle Erst 3 6 Monate nach einer ablativen Radioiodtherapie kann anhand der diagnostischen 131I-Ganzkörper- Szintigraphie und des Thyreoglobulin-Spiegels unter (exogener oder endogener) TSH-Stimulation beurteilt werden, ob die gewünschte Beseitigung des Schilddrüsenrestgewebes gelungen ist. Die Wahrscheinlichkeit einer dann pathologischen 131I-Ganzkörper-Szintigraphie hängt vom TNM-Tumorstadium, von der adäquaten chirurgischen Behandlung, vom Ergebnis der vorangegangen 131I-Ganzkörper-Szintigraphie während der Ablation und vom Thyreoglobulin-Spiegel unter TSH-Stimulation ab. Allerdings schließt ein Thyreoglobulin-Spiegel < 2 ng/ml unter TSH-Stimulation insbesondere für High-risk Patienten iodspeichernde Metastasen nicht aus. Nur unter eindeutig definierten Voraussetzungen kann daher auf eine 131I-Ganzkörper-Szintigraphie zur Erfolgskontrolle 3 6 Monate nach einer ablativen 131I-Therapie verzichtet werden (Dietlein et al. 2007): (Very) low risk pt1-2 pn0 M0 und 131I- Uptake (Ablation) < 2% und Tg/rhTSH < 1 ng/ml (6-12 Monate nach Ablation) und Tg-Wiederfindung ungestört, keine Tg-Antikörper. Unter den Gegebenheiten, dass in einem Endemiegebiet für Schilddrüsenknoten gehäuft mit dem postoperativen Zufallsbefund eines Schilddrüsenkarzinoms zu rechnen ist, dass häufig keine systematische Lymphknotendissektion im zervikozentralen Kompartiment durchgeführt worden ist oder dass inkomplette Resektionsverfahren zu einem hohen 131I-Uptake im Posttherapieszintigramm der Ablation führen, wird die Durchführung einer diagnostischen 131I-Ganzkörper-Szintigraphie 3 6 Monate nach der 131I-Ablation in Deutschland eine Standardprozedur bleiben. In einer multizentrischen Beobachtungsstudie aus Deutschland (Düren et al. 2009) mit einem intraindividuellen Vergleich von rhtsh und Hormonentzug profitierten nahezu alle Patienten sowohl subjektiv als auch objektiv von der Verwendung des rhtsh in der Vorbereitung auf eine diagnostische 131I-Ganzkörperszintigraphie. Neben der häufig auftretenden und teilweise als sehr belastend empfundenen Symptomvielfalt der Hypothyreose, sind die kurzen beruflichen Fehlzeiten unter 1 Tag sowie die gute Verträglichkeit der rhtsh-applikation die ausschlaggebenden Gründe für die deutliche Präferenz der exogenen Stimulation seitens der Patienten. Ob ärztlicherseits ein Absetzen der Schilddrüsenhormon-Medikation oder eine exogene TSH-Stimulation gewählt wird, hängt von der individuellen Risikoeinschätzung in Kenntnis der Vorbefunde ab. Konsequenterweise ist im Falle eines rhtsh stimulierten Thyreoglobulin-Spiegels > 2 ng/ml ohne erkennbaren Iodspeicherherd mit niedriger 131I- Aktivität die Durchführung weiterer bildgebender Verfahren zu veranlassen, ggf. zusätzlich die 131I-Ganzkörper- Szintigraphie mit höherer 131I-Aktivität, also eine 131I-Therapie nach Schilddrüsenhormon-Entzug. Eine zweite Radioiodtherapie wird auch bei Low-risk-Patienten im Einzelfall (Tg, 131I-Ganzkörperszintigraphie, etc.) durchgeführt. Seite 25 von 53

29 4 Prüfung Indikation Strahlentherapie (bei pt4) Therapieprinzip Eine perkutane Strahlentherapie ist indiziert 1. nach Thyreoidektomie eines auf die Schilddrüse beschränkten undifferenzierten Karzinoms; 2. nach Verbleiben eines mikroskopischen oder makroskopischen Tumorrests (R1- oder R2-Resektion) eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms, wenn die operative Entfernung (Reoperation) und/oder eine Ausschaltung mit Radioiod nicht möglich sind. In der Regel wird eine Referenzdosis von Gy im Bereich der regionalen Lymphabflusswege und Gy im primären Tumorausbreitungsgebiet, dem sog. Schilddrüsenbett verabreicht. Der obere Dosiswert gilt bei makroskopischem Tumorrest im jeweiligen Zielvolumen. Adjuvante perkutane Strahlentherapie Nach R0-Resektion und adäquater Radiojodtherapie differenzierter Karzinome ist in der Regel eine adjuvante perkutane Strahlentherapie nicht erforderlich. Sollte sie in Studien erwogen werden, ist ein negativer szintigraphischer Befund Voraussetzung. Seite 26 von 53

30 Hormontherapie Seite 27 von 53

31 Beschreibung Die Zellen des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms exprimieren auf ihrer Zellmembran den TSH-Rezeptor und antworten auf eine TSH-Stimulation mit einer zunehmenden Expression verschiedener Schilddrüsen-spezifischer Proteine (Thyreoglobulin, Natrium-Iodid-Symporter) und mit vermehrtem Zellwachstum. Dies bildet die Rationale für eine TSH-Suppression mit Levothyroxin bei Patienten mit einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom. Eine Metaanalyse bestätigte den Nutzen einer TSH-suppressiven Medikation (relatives Risiko 0,77, 95%- Konfidenzintervall 0,60 0,88) (McGriff et al. 2002). Risikostratifiziert führt die TSH-Suppression Bei Patienten mit persistierender Erkrankung (z.b. messbares Thyreoglobulin) wird der TSH-Spiegel Erläuterungen zum Ablauf 1 Nachsorge In der Nachsorge kommen folgende Basisuntersuchungen zur Anwendung: 1. Sonographie der Halsweichteile, 2. Messung von Thyreoglobulin (unter Hormon-Medikation) einschließlich anti-thyreoglobulin-antikörper und Thyreoglobulin-Wiederfindung, 3. Bestimmung der Schilddrüsenfunktionsparameter. Sofern in der vorangegangenen Therapiekontrolle eine unauffällige 131I-Szintigraphie mit einem stimulierten Thyreoglobulin Sonographie Die Sonographie ist eine sensitive Methode zum Nachweis zervikaler Lymphknotenmetastasen beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom und kompensiert die eingeschränkte Sensitivität der Thyreoglobulin-Messung bei kleinen Lymphknotenmetastasen. Zervikale Lymphknotenmetastasen können gelegentlich trotz eines - unter TSH- Stimulation - unauffälligen Thyreoglobulin-Spiegels sonographisch sichtbar sein. Thyreoglobulin Erst nach Thyreoidektomie und ablativer 131I-Therapie ist das Thyreoglobulin ein sensitiver und spezifischer Tumormarker für das differenzierte Schilddrüsenkarzinom, wobei die Sensitivität durch Schilddrüsenhormon-Entzug oder durch eine Stimulation mit rhtsh gesteigert wird. Wesentlich ist die Kenntnis der Verlaufsserie, möglichst im gleichen Labor mit dem gleichen Assay. Rezidivverdächtig ist insbesondere ein Anstieg des unstimulierten oder stimulierten Thyreoglobulin-Spiegels > 2 ng/ml im Verlauf. Ursachen für falsch negative Befunde einer Thyreoglobulin-Mesung unter TSH-Stimulation sind anti-thyreoglobulin- Antikörper bzw. eine gestörte Thyreoglobulin-Wiederfindung, eine fehlende Sekretion von immunreaktivem Thyreoglobulin durch die Tumorzellen eines wenig differenzierten Schilddrüsenkarzinoms oder geringe Tumormasse wie bei kleinen Lymphknotenmetastasen. Dabei finden sich anti-thyreoglobulin-antikörper bei bis zu 20% der Patienten mit einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom und bei 10% der Bevölkerung. Ein Verschwinden erhöhter anti-thyreoglobulin-antikörper wird vielfach innerhalb von 2 3 Jahren nach Thyreoidektomie / 131I-Ablation beobachtet, so dass eine Persistenz oder ein Wiederauftreten zirkulierender anti- Thyreoglobulin-Antikörper als ein indirekter Hinweis auf vitalen Tumor zu deuten ist. Daher ist eine Messung der anti-thyreoglobulin-antikörper bei jeder Thyreoglobulin-Messung zu empfehlen. Seite 28 von 53

32 Die supersensitiven Tg-Assays (mit einem Referenzbereich Rehabilitation Den Patienten sollte vor der Entlassung aus der Primärtherapie mitgeteilt werden, wo, wann und welche Nachsorgeuntersuchungen erfolgen müssen. Über die Notwendigkeit stationärer Rehabilitationsmaßnahmen sollte individuell entschieden werden. Eine Indikation kann z.b. gegeben sein bei vollständiger oder partieller Stimmbandlähmung, Bewegungseinschränkungen nach Halslymphknotendissektion, schwieriger Hormonsubstitution (Levothyroxin, Vitamin D + Calcium) nach Thyreoidektomie oder psychosozialen Problemen. Im Allgemeinen sind die Patienten nach abgeschlossener Wundheilung und bei gut eingestellter Hormonsubstitution, sofern kein Hinweis auf ein Rezidiv besteht, wieder voll arbeitsfähig. Zu einer Rente auch einer Rente auf Zeit sollte nur dann geraten werden, wenn die Auswirkungen der Thyreoidektomie so erheblich sind, dass eine Tätigkeit in dem ausgeübten Beruf nicht mehr möglich ist oder eine die Leistungsfähigkeit beeinflussende Metastasierung vorliegt. Der Grad der Behinderung (GdB) ist nach den Funktionsstörungen zu bemessen. Besonders bei jungen, in der Ausbildung befindlichen Patienten sollte jedoch auf die Möglichkeit langfristiger Nachteile von Vergünstigungen für Schwerbehinderte hingewiesen werden (z.b. Schwierigkeiten, eine neue oder eine andere Arbeitsstelle zu finden). Langfristige Behandlungsergebnisse Papilläres Schilddrüsenkarzinom In einer Populations-basierten Studie aus den USA (SEER-Programm) lag die 10-Jahres-Überlebensrate für das lokal begrenzte papilläre Schilddrüsenkarzinom bei 100%, für das regional begrenzte papilläre Schilddrüsenkarzinom bei 97% (Gilliland et al. 1997). Im Falle einer Fernmetastasierung sank die 10-Jahres- Überlebensrate auf 81%, wobei die Patienten mit einer ausschließlich mikronodulären Lungenmetastasierung mit Iodspeicherung zu der günstigen Prognose beitrugen. Die gute Prognose der Low-risk Patienten ausgedrückt als Überlebensrate darf allerdings nicht darüber hinwegtäuschen, dass im Verlauf lokoregionäre Lymphknotenmetastasen auftreten können. Follikuläres Schilddrüsenkarzinom In der SEER-Studie lag die 10-Jahres-Überlebensrate für das lokal begrenzte follikuläre Schilddrüsenkarzinom bei 98%, für das regional begrenzte follikuläre Schilddrüsenkarzinom bei 87%. Im Falle einer Fernmetastasierung sank die 10-Jahres-Überlebensrate auf 45%. Das in vielen Studien als Prognose-bestimmend beschriebene Lebensalter bei der Diagnosestellung ist kein unabhängiger Parameter, da prognostisch ungünstige Formen des Schilddrüsenkarzinoms (undifferenzierte Tumoren, Organ-überschreitendes Wachstum, Fernmetastasen) bei älteren Patienten häufiger beobachtet werden. Prognose-bestimmend sind in erster Linie ein lokal invasives Tumorwachstum und Fernmetastasen. Wenig Die 5-Jahres- und die 10-Jahres-Überlebensrate liegen für Patienten mit einem wenig differenzierten Schilddrüsenkarzinom bei 30 65% bzw. bei 25 35% (Gilliland et al. 1997). Prognostisch besonders ungünstig ist die Kombination aus operativ irresektablen Metastasen und fehlender Radioiodspeicherung. Seite 29 von 53

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34 3.7. Nachsorge Seite 31 von 53

35 Beschreibung In der Nachsorge kommen folgende Basisuntersuchungen zur Anwendung: 1. Sonographie der Halsweichteile, 2. Messung von Thyreoglobulin (unter Hormon-Medikation) einschließlich anti-thyreoglobulin-antikörper und Thyreoglobulin-Wiederfindung, 3. Bestimmung der Schilddrüsenfunktionsparameter. Sofern in der vorangegangenen Therapiekontrolle eine unauffällige 131I-Szintigraphie mit einem stimulierten Thyreoglobulin Sonographie Die Sonographie ist eine sensitive Methode zum Nachweis zervikaler Lymphknotenmetastasen beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom und kompensiert die eingeschränkte Sensitivität der Thyreoglobulin-Messung bei kleinen Lymphknotenmetastasen. Zervikale Lymphknotenmetastasen können gelegentlich trotz eines - unter TSH- Stimulation - unauffälligen Thyreoglobulin-Spiegels sonographisch sichtbar sein. Thyreoglobulin Erst nach Thyreoidektomie und ablativer 131I-Therapie ist das Thyreoglobulin ein sensitiver und spezifischer Tumormarker für das differenzierte Schilddrüsenkarzinom, wobei die Sensitivität durch Schilddrüsenhormon-Entzug oder durch eine Stimulation mit rhtsh gesteigert wird. Wesentlich ist die Kenntnis der Verlaufsserie, möglichst im gleichen Labor mit dem gleichen Assay. Rezidivverdächtig ist insbesondere ein Anstieg des unstimulierten oder stimulierten Thyreoglobulin-Spiegels > 2 ng/ml im Verlauf. Ursachen für falsch negative Befunde einer Thyreoglobulin-Mesung unter TSH-Stimulation sind anti-thyreoglobulin- Antikörper bzw. eine gestörte Thyreoglobulin-Wiederfindung, eine fehlende Sekretion von immunreaktivem Thyreoglobulin durch die Tumorzellen eines wenig differenzierten Schilddrüsenkarzinoms oder geringe Tumormasse wie bei kleinen Lymphknotenmetastasen. Dabei finden sich anti-thyreoglobulin-antikörper bei bis zu 20% der Patienten mit einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom und bei 10% der Bevölkerung. Ein Verschwinden erhöhter anti-thyreoglobulin-antikörper wird vielfach innerhalb von 2 3 Jahren nach Thyreoidektomie / 131I-Ablation beobachtet, so dass eine Persistenz oder ein Wiederauftreten zirkulierender anti- Thyreoglobulin-Antikörper als ein indirekter Hinweis auf vitalen Tumor zu deuten ist. Daher ist eine Messung der anti-thyreoglobulin-antikörper bei jeder Thyreoglobulin-Messung zu empfehlen. Die supersensitiven Tg-Assays (mit einem Referenzbereich Erläuterungen zum Ablauf 1 Radioiod-Szintigraphie, Bestimmung Tg unter rhtsh Wenn das Thyreoglobulin im Verlauf über 2 ng/ml ansteigt, kann die 131I-Ganzkörperszintigraphie entweder mit niedrigen 131I-Aktivitäten unter rhtsh ( MBq 131I) oder mit höheren 131I-Aktivitäten in Hypothyreose (3,7 7,4 GBq 131I, entspricht einer probatorischen 131I-Therapie) durchgeführt werden. Dabei kommen die höheren 131I-Aktivitäten bevorzugt bei einem Anstieg des Thyreoglobulin-Spiegels im Verlauf mit Thyreoglobulin-Werten >= 10 ng/ml in Abhängigkeit vom individuellen Risikoprofil zum Einsatz. Kann kein Iodspeicherherd lokalisiert werden, wird eine weitere Bildgebung erforderlich, die von der Fähigkeit zur Iodspeicherung unabhängig ist (z.b. MRT von Seite 32 von 53

36 Hals und Mediastinum, CT des Thorax, Skelettszintigraphie, FDG-PET, MIBI-Szintigraphie). Iodhaltige Röntgenkontrastmittel sollten vermieden werden, wenn eine 131I-Therapie in den nächsten Monaten beabsichtigt ist. Bei Patienten mit nachweisbaren anti-thyreoglobulin-antikörpern kann ein Thyreoglobulin-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze nicht als Beweis einer kompletten Remission betrachtet werden. Diese Patienten werden neben der Sonographie der Halsweichteile - im Verlauf wiederholten, diagnostischen 131I-Ganzkörperszintigraphien zugeführt. Das Verschwinden der anti-thyreoglobulin-antikörper im Verlauf ist als Hinweis auf eine komplette Remission zu bewerten und ermöglicht eine Vereinfachung der Nachsorge. 2 Schilddrüsenhormonkarenz, Radioiodgabe Rekombinantes humanes TSH (rhtsh) Befürchtete Tumorkomplikationen oder eine mögliche Tumorprogression unter dem Schilddrüsenhormon-Entzug begrenzt bisweilen die Durchführung einer weiteren Radioiodtherapie von Metastasen. Ferner führt die akute Verschlechterung der Lebensqualität in der Hypothyreose dazu, dass sich die Mehrzahl der Patienten nicht mehr als einmal pro Jahr dem Hormonentzug aussetzen möchte. Die Datenlage zur rhtsh-basierten Radioiodtherapie von Metastasen wurde in dem Review von Luster et al. (2005) für 217 Patienten mit 266 Radioiodtherapie zusammengestellt. Überwiegend handelte es sich um ältere Patienten mit großen, multilokulären Metastasen in einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium. Da rhtsh für die Behandlung von Metastasen nicht zugelassen ist, ist die Indikationen für den Einsatz von rhtsh als individueller Heilversuch zu stellen. Gründe in den Publikationen für den Einsatz von rhtsh als individueller Heilversuch bei der 131I-Therapie von Metastasen: - Ungenügender oder langsamer endogener TSH Anstieg - Risiko des Progresses oder Gefahr von Kompressionssymptomen - Begleiterkrankungen - Hyperlipidämie bei kombinierter Anwendung mit Retinoiden zur Redifferenzierung - Notwendigkeit einer raschen Therapie - Ablehnung des Hormon-Entzugs durch den Patienten Szintigraphisch ist für 103 von 138 Patienten (75%) ein 131I-Uptake der Metastasen unter rhtsh dokumentiert. Nur für 3 der 138 Patienten ergab sich die Konstellation, dass ein fehlender 131I-Uptake unter rhtsh mit einer 131I- Speicherung nach Schilddrüsenhormon-Entzug einherging. Obwohl die fortgeschrittene Erkrankung eine ungünstige Ausgangslage für eine 131I-Therapie darstellte, fanden sich Ansprechraten auf die 131I-Therapie von 2% kompletter Remissionen (CR), von 36% partieller Remissionen (PR) und von 27% stabiler Krankheitverläufe (NC, no change). Die Behandlungsresultate sollten aber zurückhaltend bewertet werden, da standardisierte Responsekriterien nur bei etwa der Hälfte der Patienten angewendet worden sind und da ein Selektions-Bias bei Fehlen randomisierter Studien möglich ist. Die umfangreichste Studie mit einem Vergleich von rhtsh und Hormon- Entzug umfasste 54 Patienten (Jarzab et al. 2003). Unter 27 Patienten mit iodpositiven Metastasen ergaben sich konkordante Befunde unter rhtsh und Hormon-Entzug bei 18 Patienten (67%), diskordante Befund zugunsten rhtsh bei 4 Patienten (15%) und diskordante Befunde zugunsten des Hormon-Entzugs bei 5 Patienten (19%). Unter den 23 auswertbaren Patienten mit iodnegativen Metastasen unter Hormon-Entzug fand sich eine Diskordanz Seite 33 von 53

37 zugunsten des rhtsh bei 4 Patienten (17%). Für alle Diskordanzen konnten die Autoren klinische Gründe durch eine Progredienz oder Regredienz der Tumorerkrankung aufzeigen. Nicht nur unter dem Hormon-Entzug, sondern auch unter rhtsh ist eine plötzlich einsetzende Tumorschwellung durch Ödem oder Einblutung möglich. Sofern durch die Lokalisation der Metastasen Kompressionssymptome ausgelöst werden können, müssen unter Hormon-Entzug und unter rhtsh die gleichen Vorsichtsmaßnahmen (z.b. Prämedikation mit Glukokortikoide) getroffen werden. Derzeit ist die Datenlage zum Outcome unzureichend, um eine rhtsh-basierte 131I-Therapie bei Patienten mit kleinen, iodspeichernden Metastasen in kurativer Zielsetzung zu empfehlen. Unter palliativer Zielsetzung erweitert der Heilversuch einer rhtsh-basierte 131I-Therapie das Behandlungsspektrum beim fortgeschrittenen, metastasierten Schilddrüsenkarzinom. 131I-Therapieaktivität Die Aktivität für eine 131I-Therapie von Metastasen beruht entweder auf empirisch festgelegten Standardaktivitäten in Höhe von 4-11 GBq 131I oder auf dosimetrischen Verfahren (Blutdosis/ Dosis am roten Knochenmark, Tumordosis). Die Blutdosimetrie zielt darauf ab, die Dosis am roten Knochenmark auf 2 Gy bzw. die Retention im Ganzkörper auf 80 mci 131I nach 48 Stunden zu begrenzen. Die Überlegenheit einer der genannten Methoden der Aktivitätsermittlung konnte bislang nicht belegt werden. Grundsätzlich liegt die erzielbare Energiedosis in Metastasen in Relation zur Schilddrüse um den Faktor niedriger. In der Praxis ergeben sich für eine individuelle Dosimetrie folgende Limitationen: Ungenauigkeiten der Volumetrie kleiner Metastasen, Heterogenitäten im 131I-Uptake, Unterschiede in der HWZ für verschiedene Herde oder in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Messung, Zumutbarkeit einer zweimaligen 131I-Gabe bei schlechtem Allgemeinzustand, Stunning-Effekt bei zweimaliger 131I-Gabe, Notwendigkeit einer ggf. wiederholten rhtsh-injektion für Dosimetrie und Therapie. Bei Patienten über 70 Jahren sollte eine empirisch festgelegte Aktivität von 7,4 GBq 131I ohne Dosimetrie kritisch überprüft werden, um die Blutdosis bzw. die Dosis am roten Knochenmark auf 2 Gy zu begrenzen. Unter einer rhtsh-basierten 131I-Therapie von Metastasen ist die Nierenclearance rascher bzw. die effektive Halbwertszeit (HWZ) für 131I im Blut um den Faktor 0,75 +/- 0,07 kürzer (Luster et al. 2003). Für die effektive HWZ im Ganzkörper wurden Werte von 0,43 +/- 0,11 Tagen unter rhtsh und von 0,54 +/- 0,11 Tagen unter Hormon- Entzug ermittelt (Menzel et al. 2003). Dennoch fand sich innerhalb des Tumors unter rhtsh während der Therapie mit 7,4 GBq 131I eine biologische HWZ von 4,1 Tagen und eine effektive HWZ von 2,7 Tagen (de Keizer et al. 2003), vergleichbar mit Daten nach Hormon-Entzug. Insgesamt legen die Daten eine Vergleichbarkeit der Tumordosis unter exogener und endogener TSH-Stimulation nahe, mehrheitlich erfolgt deshalb unter rhtsh keine Anpassung der 131I-Standardaktivitäten. Glukokortikoide Bei zerebralen, spinalen oder ossären Metastasen mit Kompressionsgefahr wird vor einer 131I-Therapie grundsätzlich die Gabe von Glukokortikoiden empfohlen. Hierdurch wird eine potentielle TSH-induzierte und/oder strahleninduzierte Tumorexpansion minimiert. Auch bei disseminierter Lungenmetastasierung sollten Kortikosteroide zur Verminderung des Risikos einer strahleninduzierten Lungenfibrose in Betracht gezogen werden. Vor und während der Glukokortikoidtherapie sind eingehende Untersuchungen durchzuführen; absolute und relative Kontraindikationen der Glukokortikoidtherapie (z.b. Diabetes mellitus, Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Seite 34 von 53

38 Elektrolytstörungen) sind zu berücksichtigen. Lithium Es wurde beschrieben, dass Lithium die 131I-Retention in Thyreozyten und Tumorzellen verbessern kann. In einer Studie erhöhte Lithium die erzielte Dosis in Metastasen um den Faktor 2, sofern die Metastasen eine rasche Iodkinetik zeigten (Cooper et al. 2006). Da aber keine Outcome-Daten für die 131I-Therapie unter Lithium vorliegen, können derzeit keine Empfehlungen für oder gegen den Einsatz von Lithium gegeben werden. Versuch der Redifferenzierung Ansätze, die Radioiodaufnahme zu verbessern oder wiederherzustellen, beruhen entweder auf einer genetischen Modifikation der Tumorzelle oder auf einer pharmakologischen Behandlung für eine Reinduktion der Transportproteine in die Tumorzelle. Die genetische Modifkation des humanen Natrium-Iodid-Symporters (NIS) zur Verbesserung des Iod-Uptake, die Überexpression des Pax-8 Gens oder die Identifikation von Kandidatengenen im Hinblick auf den Iodid-Efflux wie Pendrin oder den apical iodide transporter (AIT) haben in der klinischen Anwendung derzeit keinen Stellenwert. Pharmakologische Ansätze für eine Reinduktion der schilddrüsenspezifischen Transportproteine beruhen auf verschiedenen Substanzgruppen, wobei nur für die Retinoide größere klinische Erfahrungen vorliegen. In vivo-untersuchungen haben gezeigt, dass Retinoide (Vitamin A-Abkömmlinge) das Wachstum von malignen Zellen inhibieren und ihre Differenzierung fördern können. Die Anwendung von Retinoiden zur Redifferenzierung und ggf. Verbesserung der 131I-Speicherung in Metastasen mit zuvor fehlender oder therapeutisch unzureichender 131I-Speicherung stellt keine Standardbehandlung dar, kann in Einzelfällen aber eingesetzt werden, nachdem in bis zu einem Drittel der so behandelten Patienten die Induktion einer 131I-Speicherung beschrieben worden ist. Darüber hinaus wird unabhängig von der 131I-Speicherung eine günstige Beeinflussung des biologischen Verhaltens des Tumors diskutiert. Daher ist bei initial oder im Verlauf geringer bzw. abnehmender Iodspeicherung der Versuch einer Redifferenzierung mit einem Retinoid (Roaccutane ) gerechtfertigt (Dosierung: 1,5 mg/kg KG für zumindest 6 Wochen, alternativ insbesondere bei Auftreten von Nebenwirkungen 0,8 1,0 mg/kg KG). Der Nachweis eines Überlebensvorteils der so behandelten Patienten steht nach der derzeitigen Literatur aus und auf der Basis von CT-Untersuchungen mit Anwendung der RECIST-Kriterien wurden partielle Remissionen nicht erreicht. Erwähnenswert ist, dass der Redifferenzierungseffekt im Sinne einer Induktion der Iodaufnahme gelegentlich erst bei wiederholter Therapie unter dem Retinoid eintritt. Außerdem kann der Redifferenzierungseffekt auch persistieren, d.h. nach erfolgter Induktion der Iodaufnahme erscheint ein erneuter Therapieversuch mit Radiojod auch ohne Roaccutane im Einzelfall gerechtfertigt. Dies ist insbesondere für Patienten mit hohem Leidensdruck bezüglich der Nebenwirkungen unter Retinoiden von Bedeutung. 3 Operation Metastase(n) Als primäre Therapieoption ist zunächst die operative Behandlung zu prüfen. Auch bei nachgewiesener Iodspeicherung werden lokoregionäre Lymphknotenmetastasen, die anhand der Sonographie, der CT oder der MRT zu lokalisieren sind, grundsätzlich operativ entfernt. Bei singulären Fernmetastasen in Knochen, Lunge oder Leber ist die vollständige operative Entfernung anzustreben. Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt nach einigen Studien bei Knochenmetastasen bei etwa 20%, bei Seite 35 von 53

39 Lungenmetastasen ohne Iodspeicherung bei etwa 10%, bei Lungenmetastasen mit Iodspeicherung bei etwa 40-90%, abhängig vom Durchmesser der Lungenmetastasen. 4 Operation Metastase(n) Als primäre Therapieoption ist zunächst die operative Behandlung zu prüfen. Auch bei nachgewiesener Iodspeicherung werden lokoregionäre Lymphknotenmetastasen, die anhand der Sonographie, der CT oder der MRT zu lokalisieren sind, grundsätzlich operativ entfernt. Bei singulären Fernmetastasen in Knochen, Lunge oder Leber ist die vollständige operative Entfernung anzustreben. Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt nach einigen Studien bei Knochenmetastasen bei etwa 20%, bei Lungenmetastasen ohne Iodspeicherung bei etwa 10%, bei Lungenmetastasen mit Iodspeicherung bei etwa 40-90%, abhängig vom Durchmesser der Lungenmetastasen. 5 Therapie Metastasen/ Progress/ Rezidiv Therapie des lokoregionären Rezidivs Bei Lymphknoten- oder Lokalrezidiv sollte primär die chirurgische Behandlung angestrebt werden. Sofern die persistierende oder rezidivierende Erkrankung auf den Hals begrenzt ist, sollte eine kompartimentbezogene laterale und/oder zentrale Neck dissection unter Schonung vitaler Strukturen durchgeführt werden. Begrenzte Resektionsverfahren sind begründet nach vorangegangenen Lymphknotendissektionen und/oder nach Strahlentherapie. An den Wiederholungseingriff schließt sich bei papillärem oder follikulärem Karzinom die Radioioddiagnostik und bei Nachweis speichernden Gewebes eine Radioiodtherapie an. Beim progressiven, irresektablen oder nicht vollständig resezierten nicht speichernden Lokalrezidiv ist eine perkutane Strahlentherapie oder im Einzelfall eine Chemotherapie (s.u. Fernmetastasen) oder Radiochemotherapie in Abstimmung mit einem Zentrum zu erwägen. Therapie von Fernmetastasen Bei der Behandlungsplanung von Metastasen sind die Möglichkeiten einer Operation, einer 131I-Therapie, einer perkutanen Strahlentherapie, einer systemischen Therapie (z.b. Chemotherapie) oder eines kontrollierten Zuwartens bei Patienten mit stabiler, asymptomatischer Erkrankung zu prüfen. Hierbei sind die Aspekte Heilung, Lebensverlängerung, Palliation mit geringer Morbidität, potenzielle Nebenwirkungen einer Behandlung, Verteilungsmuster der Metastasen, Patientenalter und Patientenwunsch zu berücksichtigen. Die Ergebnisse einer 131I-Therapie sind umso besser, je kleiner die Tumormasse und je höher der Differenzierungsgrad ist. Die 131I- Therapie besitzt auch bei inoperablen sowie nicht vollständig operativ entfernbaren Tumoren gute palliative Effekte, wenn eine Radioiod-Speicherung besteht. Multimodale Therapie beim undifferenzierten Karzinom Bei organüberschreitendem undifferenzierten Karzinom sollten die Patienten nach Diagnosesicherung einem multimodalen Therapiekonzept (Radiochemotherapie und Operation) zugeführt werden. Seite 36 von 53

40 3.8. Progress/ Rezidiv Seite 37 von 53

41 Erläuterungen zum Ablauf 1 Nachsorge In der Nachsorge kommen folgende Basisuntersuchungen zur Anwendung: 1. Sonographie der Halsweichteile, 2. Messung von Thyreoglobulin (unter Hormon-Medikation) einschließlich anti-thyreoglobulin-antikörper und Thyreoglobulin-Wiederfindung, 3. Bestimmung der Schilddrüsenfunktionsparameter. Sofern in der vorangegangenen Therapiekontrolle eine unauffällige 131I-Szintigraphie mit einem stimulierten Thyreoglobulin Sonographie Die Sonographie ist eine sensitive Methode zum Nachweis zervikaler Lymphknotenmetastasen beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom und kompensiert die eingeschränkte Sensitivität der Thyreoglobulin-Messung bei kleinen Lymphknotenmetastasen. Zervikale Lymphknotenmetastasen können gelegentlich trotz eines - unter TSH- Stimulation - unauffälligen Thyreoglobulin-Spiegels sonographisch sichtbar sein. Thyreoglobulin Erst nach Thyreoidektomie und ablativer 131I-Therapie ist das Thyreoglobulin ein sensitiver und spezifischer Tumormarker für das differenzierte Schilddrüsenkarzinom, wobei die Sensitivität durch Schilddrüsenhormon-Entzug oder durch eine Stimulation mit rhtsh gesteigert wird. Wesentlich ist die Kenntnis der Verlaufsserie, möglichst im gleichen Labor mit dem gleichen Assay. Rezidivverdächtig ist insbesondere ein Anstieg des unstimulierten oder stimulierten Thyreoglobulin-Spiegels > 2 ng/ml im Verlauf. Ursachen für falsch negative Befunde einer Thyreoglobulin-Mesung unter TSH-Stimulation sind anti-thyreoglobulin- Antikörper bzw. eine gestörte Thyreoglobulin-Wiederfindung, eine fehlende Sekretion von immunreaktivem Thyreoglobulin durch die Tumorzellen eines wenig differenzierten Schilddrüsenkarzinoms oder geringe Tumormasse wie bei kleinen Lymphknotenmetastasen. Dabei finden sich anti-thyreoglobulin-antikörper bei bis zu 20% der Patienten mit einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom und bei 10% der Bevölkerung. Ein Verschwinden erhöhter anti-thyreoglobulin-antikörper wird vielfach innerhalb von 2 3 Jahren nach Thyreoidektomie / 131I-Ablation beobachtet, so dass eine Persistenz oder ein Wiederauftreten zirkulierender anti- Thyreoglobulin-Antikörper als ein indirekter Hinweis auf vitalen Tumor zu deuten ist. Daher ist eine Messung der anti-thyreoglobulin-antikörper bei jeder Thyreoglobulin-Messung zu empfehlen. Die supersensitiven Tg-Assays (mit einem Referenzbereich Rehabilitation Den Patienten sollte vor der Entlassung aus der Primärtherapie mitgeteilt werden, wo, wann und welche Nachsorgeuntersuchungen erfolgen müssen. Über die Notwendigkeit stationärer Rehabilitationsmaßnahmen sollte individuell entschieden werden. Eine Indikation kann z.b. gegeben sein bei vollständiger oder partieller Stimmbandlähmung, Bewegungseinschränkungen nach Halslymphknotendissektion, schwieriger Hormonsubstitution (Levothyroxin, Vitamin D + Calcium) nach Thyreoidektomie oder psychosozialen Problemen. Im Allgemeinen sind die Patienten nach abgeschlossener Wundheilung und bei gut eingestellter Hormonsubstitution, sofern kein Hinweis auf ein Rezidiv besteht, wieder voll arbeitsfähig. Zu einer Rente auch einer Rente auf Zeit Seite 38 von 53

42 sollte nur dann geraten werden, wenn die Auswirkungen der Thyreoidektomie so erheblich sind, dass eine Tätigkeit in dem ausgeübten Beruf nicht mehr möglich ist oder eine die Leistungsfähigkeit beeinflussende Metastasierung vorliegt. Der Grad der Behinderung (GdB) ist nach den Funktionsstörungen zu bemessen. Besonders bei jungen, in der Ausbildung befindlichen Patienten sollte jedoch auf die Möglichkeit langfristiger Nachteile von Vergünstigungen für Schwerbehinderte hingewiesen werden (z.b. Schwierigkeiten, eine neue oder eine andere Arbeitsstelle zu finden). Langfristige Behandlungsergebnisse Papilläres Schilddrüsenkarzinom In einer Populations-basierten Studie aus den USA (SEER-Programm) lag die 10-Jahres-Überlebensrate für das lokal begrenzte papilläre Schilddrüsenkarzinom bei 100%, für das regional begrenzte papilläre Schilddrüsenkarzinom bei 97% (Gilliland et al. 1997). Im Falle einer Fernmetastasierung sank die 10-Jahres- Überlebensrate auf 81%, wobei die Patienten mit einer ausschließlich mikronodulären Lungenmetastasierung mit Iodspeicherung zu der günstigen Prognose beitrugen. Die gute Prognose der Low-risk Patienten ausgedrückt als Überlebensrate darf allerdings nicht darüber hinwegtäuschen, dass im Verlauf lokoregionäre Lymphknotenmetastasen auftreten können. Follikuläres Schilddrüsenkarzinom In der SEER-Studie lag die 10-Jahres-Überlebensrate für das lokal begrenzte follikuläre Schilddrüsenkarzinom bei 98%, für das regional begrenzte follikuläre Schilddrüsenkarzinom bei 87%. Im Falle einer Fernmetastasierung sank die 10-Jahres-Überlebensrate auf 45%. Das in vielen Studien als Prognose-bestimmend beschriebene Lebensalter bei der Diagnosestellung ist kein unabhängiger Parameter, da prognostisch ungünstige Formen des Schilddrüsenkarzinoms (undifferenzierte Tumoren, Organ-überschreitendes Wachstum, Fernmetastasen) bei älteren Patienten häufiger beobachtet werden. Prognose-bestimmend sind in erster Linie ein lokal invasives Tumorwachstum und Fernmetastasen. Wenig Die 5-Jahres- und die 10-Jahres-Überlebensrate liegen für Patienten mit einem wenig differenzierten Schilddrüsenkarzinom bei 30 65% bzw. bei 25 35% (Gilliland et al. 1997). Prognostisch besonders ungünstig ist die Kombination aus operativ irresektablen Metastasen und fehlender Radioiodspeicherung. 2 Operation Metastase(n) Als primäre Therapieoption ist zunächst die operative Behandlung zu prüfen. Auch bei nachgewiesener Iodspeicherung werden lokoregionäre Lymphknotenmetastasen, die anhand der Sonographie, der CT oder der MRT zu lokalisieren sind, grundsätzlich operativ entfernt. Bei singulären Fernmetastasen in Knochen, Lunge oder Leber ist die vollständige operative Entfernung anzustreben. Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt nach einigen Studien bei Knochenmetastasen bei etwa 20%, bei Lungenmetastasen ohne Iodspeicherung bei etwa 10%, bei Lungenmetastasen mit Iodspeicherung bei etwa 40 - Seite 39 von 53

43 90%, abhängig vom Durchmesser der Lungenmetastasen. 3 Prüfung Radioiodspeicherung Radioiod (131I)-Therapie von Metastasen 131I wird bei iodaviden Metastasen zur Therapiekontrolle nach Operation eingesetzt oder als alternatives Therapieverfahren, falls keine Operation geplant ist. Lokoregionäre Lymphknotenmetastasen Konstellationen für die Radioiodtherapie von Lymphknotenmetastasen bei Verzicht auf eine Lymphknotendissektion sind eine geringe Tumormasse, eine fehlende Abgrenzbarkeit in der morphologischen Bildgebung, vorangegangene Lymphknotendissektionen und/oder eine früher durchgeführte Strahlentherapie bzw. der zusätzliche Nachweis von Fernmetastasen, die ohnehin einer 131I-Therapie bedürfen. Lungenmetastasen Die Entscheidung über eine 131I-Therapie basiert im Wesentlichen auf der vorhandenen oder fehlenden Iodspeicherung, auf dem Durchmesser der Lungenmetastasen, auf dem Ansprechen auf eine frühere 131I-Therapie und auf der Wachstumsdynamik der Lungenherde in der CT. Mikronoduläre, iodspeichernde Lungenmetastasen (nicht immer sichtbar im CT) sollten im Intervall von 6-12 Monaten mit 131I behandelt werden, solange eine 131I-Speicherung und eine Tumorresponse vorhanden ist. In dieser Subgruppe bestehen die besten Aussichten auf eine komplette Remission. Strahlenpneumonitis oder Strahlenfibrose sind seltene Komplikationen einer hochdosierten 131I-Therapie bei disseminierter Verteilung. Makronoduläre, iodspeichernde Lungenmetastasen (typischerweise bereits im konventionellen Röntgen-Thorax sichtbar) sollten im Falle einer Iodspeicherung ebenfalls mit 131I behandelt werden. Die Höhe der Therapieaktivität und die Anzahl der 131I-Therapien richtet sich nach dem Ansprechen auf vorangegangene 131I-Therapien (Abnahme der Herdgröße, Abnahme des Thyreoglobulin-Spiegels), der Krankheitsprogression, dem Patientenalter, der Metastasengröße, dem Fehlen/ Nachweis anderer Metastasen und den Erfolgsaussichten anderer Therapieoptionen. Ein Therapieansprechen spricht für eine Wiederholung der 131I-Therapie, auch wenn komplette Remissionen bei makronodulären Lungenmetastasen nur selten erzielt werden. Bei Lungenmetastasen ohne Iodspeicherung ist frühzeitig die Möglichkeit der atypischen, gewebeschonenden Resektion zu prüfen. Bei der Einstufung als 131I-negative Metastase ist die geringere Sensitivität einer diagnostischen Ganzkörper-Szintigraphie mit MBq 131I oder mit 123I im Vergleich zu einem 131I- Posttherapieszintigramm zu bedenken. Dies spricht für die einmalige probatorische Therapie mit 4-11 GBq 131I, um bei posttherapeutisch fehlender 131I-Speicherung auf weitere 131I-Therapien zu verzichten. Im Falle einer langsamen Progredienz der pulmonalen, 131I-negativen Metastasen bietet sich häufig ein konservatives Vorgehen unter einer TSH-suppressiven Schilddrüsenhormon-Medikation an. Die konventionelle Chemotherapie mit Doxorubicin oder Chemotherapiekombinationen führt zu einer partiellen Remission bei nicht mehr als 25% der Patienten, ist aber weiterhin durchaus in Erwägung zu ziehen, zumal sich das neuere liposomale Doxorubicin durch eine bessere Verträglichkeit auszeichnet. Im Stadium der fortgeschrittenen endobronchialen pulmonalen Metastasierung sind die Therapieoptionen einer Stent-Implantation, einer endobronchialen Laserablation oder einer palliativen Strahlentherapie endobronchialer Tumoren im Falle der Obstruktion oder der Blutung zu erwägen. Seite 40 von 53

44 Knochenmetastasen Kriterien für eine Auswahl einer geeigneten Therapiestrategie bei Knochenmetastasen sind das Risiko einer pathologischen Fraktur (gewichtstragende Skelettabschnitte), das Risiko neurologischer Komplikationen (Wirbelsäule), die Schmerzsymptomatik, das Speicherverhalten für 131I und die Strahlenempfindlichkeit der benachbarten Organe (Strahlentherapie). Die komplette operative Resektion isolierter Knochenmetastasen führt zu einem verbesserten Outcome und ist insbesondere bei einer langsamen Krankheitsprogression zu erwägen. Symptomatische Knochenmetastasen, die nicht oder nur unvollständig reseziert werden können, sollten durch eine Kombination verschiedener Therapieverfahren (131I-Therapie, perkutane Strahlentherapie, interventionelle Therapie, systemische Therapie) behandelt werden. Bei Iod-aviden Knochenmetastasen verbessert die 131I- Therapie die Überlebensrate auch wenn die Radioiodtherapie selten kurativ ist. Hirnmetastasen Die operative Resektion stellt die primäre Option bei Hirnmetastasen dar und verbessert signifikant das Überleben, unabhängig von einer Speicherung für 131I. Sind die ZNS-Metastasen keinem operativen Verfahren zugänglich, empfiehlt sich die perkutane bzw. stereotaktische Strahlentherapie. Sofern indiziert, sind kleinvolumige Strategien optimal. Sind multiple Metastasen vorhanden, ist eine Bestrahlung des gesamten Hirnschädels und der Rückenmarks zu erwägen. Wird die 131I-Therapie von 131I-aviden ZNS-Metastasen in Erwägung gezogen, werden zuvor eine Strahlentherapie und begleitend eine Glukokortikoidgabe empfohlen, um die Schwellung der Metastasen und des peritumoralen Begleitödems infolge der TSH-Stimulation und der 131I-Strahlung zu minimieren. Radioiod (131I)-Therapie bei Anstieg des Thyreoglobulin-Spiegels ohne Tumornachweis Zeigt die übrige funktionelle und morphologische Bildgebung (ggf. FDG-PET, CT Thorax, MRT der Halsweichteile und des Mediastinums, Skelettszintigraphie, MRT des Knochenmarks) keine Metastasen, sollte bei einer Kombination aus eindeutig erhöhtem Thyreoglobulin-Spiegel und einem Thyreoglobulin-Anstieg im Verlauf eine 131I-Therapie erwogen werden, sofern keine höhergradige Knochenmarkdepression durch hohe akkumulierte 131I- Gesamtaktivitäten bzw. andere Therapien vorliegt. Die Studien zu einer solchen probatorischen 131I-Therapie haben vorwiegend Patienten mit einem Thyreoglobulin-Spiegel nach Hormonentzug >= 10 ng/ml eingeschlossen, was ungefähr einem Thyreoglobulin-Wert > 5 ng/ml unter rhtsh-stimulation entspricht. Ziel der probatorischen 131I-Therapie ist es, entweder die Metastasen bei hoher 131I-Aktivität zu lokalisieren und ggf. zu operieren oder bei operativ nicht-behandelbaren Metastasen auf die Wirkung von Radioiod zu setzen. Mit einer solchen Strategie gelingt die Metastasenlokalisation bei etwa 50% der Patienten mit einem erhöhten Thyreoglobulin-Spiegel, auch wenn zuvor eine diagnostische 131I-Ganzkörper-Szintigraphie unter einer niedrigen 131I-Aktivität unauffällig geblieben war. Bleibt die posttherapeutische Szintigraphie iodnegativ, sollten keine weiteren Radioiodtherapien erfolgen. Erweist sich hingegen eine nicht-resektable Metastasierung als iodspeichernd und zeigt sich eine Tumorresponse, sollte die Radioiodtherapie wiederholt durchgeführt werden. Hierbei sind im Einzelfall das Risiko wiederholter therapeutischer 131I-Aktivitäten gegen den Nutzen abzuwägen. Gelingt mit einer probatorischen 131I-Therapie keine Metastasenlokalisation, sollte eine FDG-PET durchgeführt werden. Die Sensitivität der FDG-PET wird durch eine rhtsh-stimulation gesteigert (Petrich et al. 2002). Umgekehrt kann bei isoliertem und konstantem Nachweis eines Thyreoglobulin-Spiegel Kontraindikationen zur Radioiod (131I)-Therapie Absolute Kontraindikationen sind Gravidität und Stillperiode. Um die Strahlenexposition für das Kind und für die Seite 41 von 53

45 Brust zu minimieren, sollte das Stillen mindestens 6 8 Wochen vor einer 131I-Therapie beendet worden sein. Wegen der potenziellen Strahlenexposition im Falle laktierender Mammae ist das vorübergehende Abpumpen der Frauenmilch keine Alternative. Relative Kontraindikationen ergeben sich aus folgenden Konstellationen: Höhergradige Knochenmarkdepression, sofern eine Hochdosistherapie geplant ist. Erhebliche Einschränkung der Lungenfunktion, sofern eine relevante pulmonale 131I-Speicherung zu erwarten ist. Erhebliche Xerostomie bei nachgewiesener Funktionseinschränkung der Speicheldrüsen, insbesondere bei fraglicher 131I-Speicherung. 4 Schilddrüsenhormonkarenz, Radioiodgabe Rekombinantes humanes TSH (rhtsh) Befürchtete Tumorkomplikationen oder eine mögliche Tumorprogression unter dem Schilddrüsenhormon-Entzug begrenzt bisweilen die Durchführung einer weiteren Radioiodtherapie von Metastasen. Ferner führt die akute Verschlechterung der Lebensqualität in der Hypothyreose dazu, dass sich die Mehrzahl der Patienten nicht mehr als einmal pro Jahr dem Hormonentzug aussetzen möchte. Die Datenlage zur rhtsh-basierten Radioiodtherapie von Metastasen wurde in dem Review von Luster et al. (2005) für 217 Patienten mit 266 Radioiodtherapie zusammengestellt. Überwiegend handelte es sich um ältere Patienten mit großen, multilokulären Metastasen in einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium. Da rhtsh für die Behandlung von Metastasen nicht zugelassen ist, ist die Indikationen für den Einsatz von rhtsh als individueller Heilversuch zu stellen. Gründe in den Publikationen für den Einsatz von rhtsh als individueller Heilversuch bei der 131I-Therapie von Metastasen: - Ungenügender oder langsamer endogener TSH Anstieg - Risiko des Progresses oder Gefahr von Kompressionssymptomen - Begleiterkrankungen - Hyperlipidämie bei kombinierter Anwendung mit Retinoiden zur Redifferenzierung - Notwendigkeit einer raschen Therapie - Ablehnung des Hormon-Entzugs durch den Patienten Szintigraphisch ist für 103 von 138 Patienten (75%) ein 131I-Uptake der Metastasen unter rhtsh dokumentiert. Nur für 3 der 138 Patienten ergab sich die Konstellation, dass ein fehlender 131I-Uptake unter rhtsh mit einer 131I- Speicherung nach Schilddrüsenhormon-Entzug einherging. Obwohl die fortgeschrittene Erkrankung eine ungünstige Ausgangslage für eine 131I-Therapie darstellte, fanden sich Ansprechraten auf die 131I-Therapie von 2% kompletter Remissionen (CR), von 36% partieller Remissionen (PR) und von 27% stabiler Krankheitverläufe (NC, no change). Die Behandlungsresultate sollten aber zurückhaltend bewertet werden, da standardisierte Responsekriterien nur bei etwa der Hälfte der Patienten angewendet worden sind und da ein Selektions-Bias bei Fehlen randomisierter Studien möglich ist. Die umfangreichste Studie mit einem Vergleich von rhtsh und Hormon- Entzug umfasste 54 Patienten (Jarzab et al. 2003). Unter 27 Patienten mit iodpositiven Metastasen ergaben sich konkordante Befunde unter rhtsh und Hormon-Entzug bei 18 Patienten (67%), diskordante Befund zugunsten Seite 42 von 53

46 rhtsh bei 4 Patienten (15%) und diskordante Befunde zugunsten des Hormon-Entzugs bei 5 Patienten (19%). Unter den 23 auswertbaren Patienten mit iodnegativen Metastasen unter Hormon-Entzug fand sich eine Diskordanz zugunsten des rhtsh bei 4 Patienten (17%). Für alle Diskordanzen konnten die Autoren klinische Gründe durch eine Progredienz oder Regredienz der Tumorerkrankung aufzeigen. Nicht nur unter dem Hormon-Entzug, sondern auch unter rhtsh ist eine plötzlich einsetzende Tumorschwellung durch Ödem oder Einblutung möglich. Sofern durch die Lokalisation der Metastasen Kompressionssymptome ausgelöst werden können, müssen unter Hormon-Entzug und unter rhtsh die gleichen Vorsichtsmaßnahmen (z.b. Prämedikation mit Glukokortikoide) getroffen werden. Derzeit ist die Datenlage zum Outcome unzureichend, um eine rhtsh-basierte 131I-Therapie bei Patienten mit kleinen, iodspeichernden Metastasen in kurativer Zielsetzung zu empfehlen. Unter palliativer Zielsetzung erweitert der Heilversuch einer rhtsh-basierte 131I-Therapie das Behandlungsspektrum beim fortgeschrittenen, metastasierten Schilddrüsenkarzinom. 131I-Therapieaktivität Die Aktivität für eine 131I-Therapie von Metastasen beruht entweder auf empirisch festgelegten Standardaktivitäten in Höhe von 4-11 GBq 131I oder auf dosimetrischen Verfahren (Blutdosis/ Dosis am roten Knochenmark, Tumordosis). Die Blutdosimetrie zielt darauf ab, die Dosis am roten Knochenmark auf 2 Gy bzw. die Retention im Ganzkörper auf 80 mci 131I nach 48 Stunden zu begrenzen. Die Überlegenheit einer der genannten Methoden der Aktivitätsermittlung konnte bislang nicht belegt werden. Grundsätzlich liegt die erzielbare Energiedosis in Metastasen in Relation zur Schilddrüse um den Faktor niedriger. In der Praxis ergeben sich für eine individuelle Dosimetrie folgende Limitationen: Ungenauigkeiten der Volumetrie kleiner Metastasen, Heterogenitäten im 131I-Uptake, Unterschiede in der HWZ für verschiedene Herde oder in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Messung, Zumutbarkeit einer zweimaligen 131I-Gabe bei schlechtem Allgemeinzustand, Stunning-Effekt bei zweimaliger 131I-Gabe, Notwendigkeit einer ggf. wiederholten rhtsh-injektion für Dosimetrie und Therapie. Bei Patienten über 70 Jahren sollte eine empirisch festgelegte Aktivität von 7,4 GBq 131I ohne Dosimetrie kritisch überprüft werden, um die Blutdosis bzw. die Dosis am roten Knochenmark auf 2 Gy zu begrenzen. Unter einer rhtsh-basierten 131I-Therapie von Metastasen ist die Nierenclearance rascher bzw. die effektive Halbwertszeit (HWZ) für 131I im Blut um den Faktor 0,75 +/- 0,07 kürzer (Luster et al. 2003). Für die effektive HWZ im Ganzkörper wurden Werte von 0,43 +/- 0,11 Tagen unter rhtsh und von 0,54 +/- 0,11 Tagen unter Hormon- Entzug ermittelt (Menzel et al. 2003). Dennoch fand sich innerhalb des Tumors unter rhtsh während der Therapie mit 7,4 GBq 131I eine biologische HWZ von 4,1 Tagen und eine effektive HWZ von 2,7 Tagen (de Keizer et al. 2003), vergleichbar mit Daten nach Hormon-Entzug. Insgesamt legen die Daten eine Vergleichbarkeit der Tumordosis unter exogener und endogener TSH-Stimulation nahe, mehrheitlich erfolgt deshalb unter rhtsh keine Anpassung der 131I-Standardaktivitäten. Glukokortikoide Bei zerebralen, spinalen oder ossären Metastasen mit Kompressionsgefahr wird vor einer 131I-Therapie grundsätzlich die Gabe von Glukokortikoiden empfohlen. Hierdurch wird eine potentielle TSH-induzierte und/oder strahleninduzierte Tumorexpansion minimiert. Auch bei disseminierter Lungenmetastasierung sollten Kortikosteroide zur Verminderung des Risikos einer strahleninduzierten Lungenfibrose in Betracht gezogen werden. Vor und Seite 43 von 53

47 während der Glukokortikoidtherapie sind eingehende Untersuchungen durchzuführen; absolute und relative Kontraindikationen der Glukokortikoidtherapie (z.b. Diabetes mellitus, Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Elektrolytstörungen) sind zu berücksichtigen. Lithium Es wurde beschrieben, dass Lithium die 131I-Retention in Thyreozyten und Tumorzellen verbessern kann. In einer Studie erhöhte Lithium die erzielte Dosis in Metastasen um den Faktor 2, sofern die Metastasen eine rasche Iodkinetik zeigten (Cooper et al. 2006). Da aber keine Outcome-Daten für die 131I-Therapie unter Lithium vorliegen, können derzeit keine Empfehlungen für oder gegen den Einsatz von Lithium gegeben werden. Versuch der Redifferenzierung Ansätze, die Radioiodaufnahme zu verbessern oder wiederherzustellen, beruhen entweder auf einer genetischen Modifikation der Tumorzelle oder auf einer pharmakologischen Behandlung für eine Reinduktion der Transportproteine in die Tumorzelle. Die genetische Modifkation des humanen Natrium-Iodid-Symporters (NIS) zur Verbesserung des Iod-Uptake, die Überexpression des Pax-8 Gens oder die Identifikation von Kandidatengenen im Hinblick auf den Iodid-Efflux wie Pendrin oder den apical iodide transporter (AIT) haben in der klinischen Anwendung derzeit keinen Stellenwert. Pharmakologische Ansätze für eine Reinduktion der schilddrüsenspezifischen Transportproteine beruhen auf verschiedenen Substanzgruppen, wobei nur für die Retinoide größere klinische Erfahrungen vorliegen. In vivo-untersuchungen haben gezeigt, dass Retinoide (Vitamin A-Abkömmlinge) das Wachstum von malignen Zellen inhibieren und ihre Differenzierung fördern können. Die Anwendung von Retinoiden zur Redifferenzierung und ggf. Verbesserung der 131I-Speicherung in Metastasen mit zuvor fehlender oder therapeutisch unzureichender 131I-Speicherung stellt keine Standardbehandlung dar, kann in Einzelfällen aber eingesetzt werden, nachdem in bis zu einem Drittel der so behandelten Patienten die Induktion einer 131I-Speicherung beschrieben worden ist. Darüber hinaus wird unabhängig von der 131I-Speicherung eine günstige Beeinflussung des biologischen Verhaltens des Tumors diskutiert. Daher ist bei initial oder im Verlauf geringer bzw. abnehmender Iodspeicherung der Versuch einer Redifferenzierung mit einem Retinoid (Roaccutane ) gerechtfertigt (Dosierung: 1,5 mg/kg KG für zumindest 6 Wochen, alternativ insbesondere bei Auftreten von Nebenwirkungen 0,8 1,0 mg/kg KG). Der Nachweis eines Überlebensvorteils der so behandelten Patienten steht nach der derzeitigen Literatur aus und auf der Basis von CT-Untersuchungen mit Anwendung der RECIST-Kriterien wurden partielle Remissionen nicht erreicht. Erwähnenswert ist, dass der Redifferenzierungseffekt im Sinne einer Induktion der Iodaufnahme gelegentlich erst bei wiederholter Therapie unter dem Retinoid eintritt. Außerdem kann der Redifferenzierungseffekt auch persistieren, d.h. nach erfolgter Induktion der Iodaufnahme erscheint ein erneuter Therapieversuch mit Radiojod auch ohne Roaccutane im Einzelfall gerechtfertigt. Dies ist insbesondere für Patienten mit hohem Leidensdruck bezüglich der Nebenwirkungen unter Retinoiden von Bedeutung. 5 Strahlentherapie Bei fehlender oder unzureichender Radioiodspeicherung beim papillären und follikulären Karzinom sowie bei den entdifferenzierten und medullären Karzinomen kann der Versuch einer perkutanen Strahlentherapie unternommen werden. Je nach Lokalisation der Metastasen werden Bestrahlungsdosen von Gy (25 1,8 2 Gy) in fünf Seite 44 von 53

48 Wochen verabreicht. In zahlreichen Beobachtungsstudien konnte eine lokale Rezidivfreiheit zwischen 40 und 98%, meist > 80% erzielt werden (Biermann et al. 2005). 6 Radiopeptidtherapie Bei fehlender bzw. nahezu fehlender Iodspeicherung der Tumorläsionen auch nach Redifferenzierungsversuch mit Retinoiden kann als individueller Heilversuch eine Radiopeptidtherapie z.b. mit Lu-177 DOTATATE oder Y-90 DOTATOC durchgeführt werden. Voraussetzung ist allerdings der Nachweis einer entsprechenden Expression von Somatostatinrezeptoren. Dieser gelingt mittels Durchführung einer In-111 Octreotidszintigraphie oder eines Ga-68 DOTATOC-PETs. Bei in diesen diagnostischen Verfahren nachweisbarer Anreicherung in den Tumorherden kann dann die Radiopeptidtherapie ggf. in Form von mehreren Zyklen unter Kontrolle von Blutbild und der Nierenfunktion erfolgen. Erwähnenswert ist hierbei, dass im Einzelfall die Aufnahme des therapeutisch wirksamen Radiopharmakons höher als die des in der initialen Diagnostik verwendeten Tracers sein kann, was durch die jeweils unterschiedlich hohe Affinität zu den Somatostatinrezeptoren erklärbar ist. Die Durchführung eines F-18 FDG-PET bzw. F-18 FDG-PET/CTs ist insbesondere bei diesen Patienten sinnvoll. Neben der Prognoseeinschätzung wird dadurch die Diagnostik undifferenzierterer Tumorläsionen, die erfahrungsgemäß einer Radiopeptidtherapie in geringerem Maße zugänglich sind, möglich. 7 Systemische Therapie Bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen (follikulär, papillär) besteht aufgrund der geringen Ansprechraten erst nach Ausreizung der chirurgischen, nuklearmedizinischen und strahlentherapeutischen Optionen eine Indikation zur systemischen Chemotherapie (Feiners et al. 2006). Mit einer Doxorubicin-Monochemotherapie werden Remissionsraten (komplette Remission plus partielle Remission) von ca. 30% erreicht (Ahuja und Ernst 1987). Nicht prospektiv konnte ein Effekt auf das Langzeitüberleben gezeigt werden. Mit Kombinationschemotherapien (z.b. Zugabe eines Platinpräparats) wurden zwar höhere Remissionsraten beschrieben, aber ebenfalls kein Überlebensvorteil. Die neuen Substanzen (targeted drugs) befinden sich noch im frühen klinischen Evaluationsstadium. Die Doxorubicin-Monochemotherapie gilt daher noch immer als Standard in der first line Situation. Aufgrund des heterogenen klinischen Verlaufs der differenzierten Schilddrüsenkarzinome sollte die Therapieeinleitung allerdings immer erst bei dokumentierter und klinisch relevanter Tumorprogression erfolgen. Im Rezidiv können bei Therapieindikation Taxane und Gemcitabine, ggf. in Kombination, eingesetzt werden. Anaplastische Schilddrüsenkarzinome zeichnen sich zumeist durch ein aggressives klinisches Verhalten aus. Der Therapiezeitpunkt sollte daher früh gewählt werden. Für die Kombination aus Doxorubicin und Cisplatin wurde eine Überlegenheit gegenüber alleiniger Doxorubicintherapie in einer randomisierten Studie beschrieben (bei 19 Patienten 3 komplette und 3 partielle Remissionen). Sofern es der Allgemeinzustand zulässt (Nieren- und Herzfunktion ohne Einschränkung, guter Allgemeinzustand), wird diese Therapie als Standard verwendet. Bei eingeschränktem Allgemeinzustand und hohem Alter ist die Doxorubicin-Monotherapie (Fehlen kardialer Einschränkungen vorausgesetzt) oder die Paclitaxel-Monotherapie die Therapie der Wahl. In Phase II Studien mit allerdings sehr kleinen Patientenzahlen wurden auch höhere Ansprechraten beschrieben, daher kann im Einzelfall, z.b. bei kardialer Funktionseinschränkung oder im Rezidiv auch eine Kombination eingesetzt werden. Hier sollte dann insbesondere ein Taxan zum Einsatz kommen. Für Paclitaxel wurde in einer Phase II Studie eine Ansprechrate von 54% beschrieben (Ain et al. 2000). Die in dieser Studie praktizierte 96 Stunden Dauerinfusion erscheint allerdings in der palliativen Gesamtsituation ungünstig. Im CIO werden die Taxane (Paclitaxel, Docetaxel) daher als Monotherapie mit wöchentlicher Gabe eingesetzt. Seite 45 von 53

49 Auch beim anaplastischen Karzinom sind neue biologische Substanzen noch in einer frühen Phase der klinischen Erprobung (z.b. der anti-vegf Antikörper Bevacizumab). Wenn möglich, sollten die Patienten daher im Rahmen klinischer Studien behandelt werden. Chemotherapieprotokolle: Doxorubicinmonotherapie Doxorubicin mg/m2 i.v. Bolus Tag 1, 8, 15 fortlaufend wöchentlich bis zum Progress Doxorubicin / Cisplatin Doxorubicin 60 mg/m2 i.v. Bolus Tag 1 Cisplatin 40 mg/m2 i.v. 30 min. Tag 1 Wiederholung. Tag 22 (-29) Docetaxel wöchentlich Docetaxel 35 mg/m2 i.v. 60 min Tag 1, 8, 15 fortlaufend wöchentlich bis zum Progress CAVE: Kortikoidbegleitmedikation nicht vergessen! z.b. Dexamethason 8 mg p.o 2x/Tg: Tag -1, 1, 2 8 Angebot Palliativmedizin Ein nicht Iod-speicherndes Schilddrüsenkarzinom mit operativ nicht zu entfernenden Metastasen ist in der Regel nicht kurativ behandelbar. Dies betrifft zwar nur eine kleine Patientenuntergruppe mit einem papillär differenzierten oder einem minimal invasiven follikulären Schilddrüsenkarzinom, jedoch einen relevanten Anteil unter den Patienten mit einem grob invasiven follikulären oder einem wenig differenzierten Schilddrüsenkarzinom sowie regelhaft die Patienten mit einem anaplastischen Schilddrüsenkarzinom. Allerdings sind wenig differenzierte und anaplastische Schilddrüsenkarzinome selten, ihr relativer Anteil ist mit verbesserter Iodversorgung sogar rückläufig. Die Tumorerkrankung wird bei der beschriebenen Subgruppe von Patienten trotz Einsatz aller zur Verfügung stehenden chirurgischen, nuklearmedizinischen, chemo- und strahlentherapeutischen Maßnahmen auf lange Sicht zu einer Reduktion des Allgemeinzustandes führen. Nicht selten leiden die Patienten mindestens zu einem Zeitpunkt der Erkrankung unter ausgeprägten Symptomen (z.b. Schmerzen, Luftnot etc) und psychosozialen Beeinträchtigungen, die eine spezialisierte palliativmedizinische Mitbehandlung nötig machen. Um die Patienten und ihr soziales Umfeld auf diese Situation vorzubereiten, wird entsprechend den WHO Richtlinien die frühzeitige Einbindung spezialisierter palliativmedizinischer Kompetenz empfohlen. Gründe für die frühzeitige Einbindung sind (I) Erreichung bestmöglicher Symptomlinderung und Lebensqualität durch die gemeinsame, interdisziplinäre Behandlung, (II) die Vermittlung einer optimierten, bedürfnisorientierten, sektorenübergreifenden Versorgung (III) eine möglichst umfassende Betreuung der Patienten und ihrer Familien auch in psychosozialen und spirituellen Fragen, (IV) die Verhinderung des bei Patienten und Angehörigen früher häufig entstandenen Gefühls des im Stich gelassen Werdens oder des Therapieabbruchs, wenn erst nach Abschluss tumorspezifischer Maßnahmen palliativmedizinische Angebote vermittelt werden, die den Patienten bis dahin nicht vertraut waren, (V) die Vermittlung von Sicherheit, dadurch, dass Patienten und Angehörige wissen, wie Seite 46 von 53

50 und wo sie bei auftretenden Problemen und Symptomen zusätzlich zur Unterstützung durch die primär behandelnde Fachabteilung auch spezialisierte palliativmedizinische Unterstützung erhalten können und (VI) die Entlastung der primär behandelnden Fachabteilung bei der Versorgung und Betreuung besonders komplexer Patienten, insbesondere auch wenn im weit fortgeschrittenen Stadium eine stationäre Aufnahme oder die Koordination der spezialisierten ambulanten Palliativversorgung nötig wird. Spezialisierte palliativmedizinische Mitbehandlung bzw. Beratung wird zeitnah nach dem Beginn einer palliativen, tumorspezifischen Therapie empfohlen. Spezielle palliativmedizinische Mitbehandlung wird regulär empfohlen für alle Patienten mit einem Schilddrüsenkarzinom ohne oder mit geringen Chancen auf einen Erfolg kurativer Therapieschemata. Dies betrifft insbesondere Patienten mit einem nicht Iod-speichernden Schilddrüsenkarzinom bei operativ nicht zu entfernenden Metastasen. Idealerweise findet der initiale Patientenkontakt zur Palliativmedizin in den Räumlichkeiten der primär behandelnden Fachabteilung statt. Spezialisierte Palliativmedizinische Kompetenzen beinhalten nicht supportivtherapeutische (Behandlung von Nebenwirkungen tumorspezifischer Therapie) oder palliativtherapeutische Maßnahmen. Letzteres sind Krankheits modifizierende Maßnahmen wie z.b. Chemotherapie oder andere medikamentöse Therapien, Radioiodtherapie, Radiatio oder operative Interventionen, die durch Beeinflussung des Tumorwachstums eine Lebensverlängerung oder eine Verbesserung der Symptomkontrolle erwirken sollen (z.b. analgetische Bestrahlung). Diese Therapien werden von der entsprechenden Fachabteilung (Nuklearmedizin, Internistische Onkologie, Strahlentherapie, Chirurgie, andere operativ tätige Fachdisziplinen etc) durchgeführt. Abhängig von ihren Bedürfnissen und Wünschen, stehen den Patienten und ihren Angehörigen zusätzlich zu den Angeboten der primär behandelnden Fachabteilung die sektorenübergreifenden Angebote des Zentrums für Palliativmedizin zur Verfügung. Dies sind im Einzelnen: Palliativstation, palliativmedizinischer Konsildienst, Spezialisierte ambulante Palliativversorgung (SAPV: bedürfnisorientierte spezialisierte ärztliche und palliativpflegerische Versorgung im häuslichen Bereich), Trauercafé, Medizinisches Versorgungszentrum (MVZ). Seite 47 von 53

51 4. Ansprechpartner und Adressen Interdisziplinäre Tumorsprechstunden Standort UK Köln Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Sprechstunde Schilddrüsenkarzinom Montag bis Freitag 8.00 bis Uhr nach Terminvereinbarung unter oder Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie Sprechstunde Schilddrüsenchirurgie Mittwoch bis Uhr nach Terminvereinbarung unter Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie Sprechstunde Strahlentherapie Montag bis Freitag nach Terminvereinbarung unter Klinik II für Innere Medizin (Endokrinologie) Sprechstunde Endokrinologie nach Terminabsprache unter (Mo-Fr Uhr) Klinik für Hals-, Nasen und Ohrenheilkunde Tumorsprechstunde Mittwoch Uhr nach Terminvereinbarung unter Standort UK Bonn Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Terminvereinbarung für ambulante Untersuchungen sowie Voruntersuchungen zur stationären Aufnahme: Tel.: 0228 / FAX: 0228 / Sprechstunden Montag bis Freitag 9:00 12:00 Uhr Klinik und Poliklinik für Viszeral- und Gefäßchirurgie Spezielle Sprechstunde Schilddrüsenchirurgie Dienstag Uhr Allgemeine Sprechstunde Montag bis Freitag 9:00 12:00 Uhr Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie Sprechstunde Strahlentherapie nach Terminvereinbarung unter 0228 / /15876 Medizinische Klinik und Poliklinik I (Allgemeine Innere Medizin) nach Terminabsprache unter 0228 / /15507 Medizinische Klinik III für Hämatologie und Onkologie nach Terminabsprache unter 0228 / Klinik für Hals-, Nasen und Ohrenheilkunde nach Terminvereinbarung unter 0228 / Ansprechpartner Standort UK Köln: Seite 48 von 53

52 Prof. Dr. Markus Dietlein, Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Funk: 1029 / Tel: / Fax / markus.dietlein@uni-koeln.de Prof. Dr. Matthias Schmidt, Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Funk: 1047 / Tel: / Fax / matthias.schmidt@uk-koeln.de PD Dr. Carsten Kobe, Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Funk: 1779 / Tel: / Fax / carsten.kobe@uk-koeln.de Prof. Dr. Wolfgang Schröder, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie Funk 2062 / Tel: / Fax / wolfgang.schroeder@uni-koeln.de PD Dr. Ralf Metzger, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie Funk 1113 / Tel: / Fax / ralf.metzger@uk-koeln.de PD Dr. S. Preuss, Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde Funk 2700 / Tel: / Fax / simon.preuss@uni-koeln.de Prof. Dr. Martin Kocher, Klinik für Strahlentherapie Funk 1959 / Tel: / Fax / martin.kocher@uk-koeln.de Dr. Michael Faust, Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin Funk 1719 / Tel: / Fax / michael.faust@uk-koeln.de Prof. Dr. Jürgen Wolf, Klinik I für Innere Medizin Funk 1500 / Tel: / Fax / juergen.wolf@uk-koeln.de Frau PD Dr. Monika Ortmann, Institut für Pathologie Funk / Tel: / Fax / monika.ortmann@uni-koeln.de Dr. Jan Gärtner, Zentrum für Palliativmedizin Funk 1692/ Tel: / Fax / jan.gaertner@uk-koeln.de Standort UK Bonn: Prof. Dr. Hans-Jürgen Biersack, Klinik für Nuklearmedizin Tel.: / Fax: / hans-juergen.biersack@ukb.uni-bonn.de Dr. Samer Ezziddin, Klinik für Nuklearmedizin Tel.: / Fax: / samer.ezziddin@ukb.uni-bonn.de PD Dr. Arne Koscielny, Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Uni Bonn Tel.: (Pforte) oder (Sekretariat Frau Lambert) /arne.koscielny@ukb.uni-bonn.de 5. Literatur und nützliche Links Seite 49 von 53

53 Ahuja S, Ernst H. Chemotherapy of thyroid carcinoma. J Endocrinol Invest 1987; 10: Ain KB, Egorin MJ, DeSimone PA. Treatment of anplastic thyroid carcinoma with paclitaxel: phase 2 trial using ninety-six-hour infusion. Collaborative Anaplastic Thyorid Cancer Health Intervention Trials (CATCHIT) Group. Thyroid 2000; 10: Barbaro D, Boni G, Meucci G et al. Radioiodine treatment with 30 mci after recombinant human thyrotropin stimulation in thyroid cancer: effectiveness of postsurgical remnants ablation and possible role of iodine content in L- thyroxine in the outcome of ablation. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: Bhattacharyya N, Chien W. Risk of second primary malignancy after radioactive iodine treatment for differentiated thyroid carcinoma. Ann Otol Rhinol Laryngol 2006; 115: Biermann M, Pixberg MK, Schuck A, Willich N, Heinecke A, Schober O. External beam radiotherapy. In: Biersack HJ, Grünwald F (Hrsg.). Thyroid cancer. 2. Aufl. Springer, Heidelberg 2005; Brockmann H, Wilhelm K, Joe A, Palmedo H, Biersack HJ. Nasolacrimal drainage obstruction after radioiodine therapy: case report and a review of the literature. Clin Nucl Med Aug; 30(8): Brown AP, Chen J, Hitchcock YJ, Szabo A, Shrieve DC, Tward JD. The risk of second primary malignancies up to three decades after the treatment of differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab Feb;93(2): Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009; 19: de Keizer B, Brans B, Hoekstra A et al. Tumour dosimetry and response in patients with metastatic differentiated thyroid cancer using recombinant human thyrotropin before radioiodine therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003; 30: Dietlein M, Dressler J, Escher W et al. Procedure guidelines for radioiodine therapy of differentiated thyroid cancer (version 3). [German]. Nuklearmedizin 2007; 46: Dietlein M, Dressler J, Eschner W et al. Guideline for 131I whole-body scintigraphy for differentiated thyroid cancer (version 3). [German] Nuklearmedizin 2007; 46: Dralle H, Lorenz K, Machens A: Chirurgie des Schilddrüsenkarzinome. Onkologe 2010, 16: Dralle H, Lorenz K, Machens A, Brauckhoff M, Nguyen Thanh P: Tumortyp- und tumorstadienorientiertes chirurgisches Konzept bei Karzinomen der Schilddrüse. Onkologe 2010, 16: Düren C, Dietlein M, Reiners C, Luster M. Lebensqualität in der Nachsorge des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms. Ein prospektiver, standardisierter Vergleich: Hypothyreose versus exogene Stimulation mit rhtsh. [Abstract] Nuklearmedizin 2008; im Druck. Feiners C, Stuschke M, Dralle H, Voigt W, Schmoll HJ. Schilddrüsenkarzinom. In: Kompendium Internistische Onkologie (Schmoll HJ, Höffken K, Possinger K, Hrsg), 4. Auflage, Teil 2. S.3455, Springer Medizin Verlag Heidelberg, Freudenberg L, Jentzen W, Görges R et al. 124I-positron emission tomography dosimetry in advanced differentiated thyroid cancer: therapeutic impact. Nuklearmedizin 2007; 46: Gilliland FD, Hunt WC, Morris DM, Key CR. Prognostic factors for thyroid carcinoma: a population-based study of 15,698 cases for the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) program Cancer 1997; 79: Grünwald F, Menzel C, Bender H, Palmedo H, Otte R, Fimmers R, Risse J, Biersack HJ. Redifferentiation therapyinduced radioiodine uptake in thyroid cancer. J Nucl Med 1998; 39: Haenscheid H, Lassmann M, Luster M et al. Iodine biokinetics and dosimetry in radioiodine therapy of thyroid cancer: procedures and results of a prospective international controlled study of ablation after rhtsh or hormone Seite 50 von 53

54 withdrawal. J Nucl Med 2006; 47: Hedinger C. Histological typing of thyroid tumours. 2nd ed. WHO International Histological Classification of Tumours. Springer, Berlin Heidelberg New York Jarzab B, Handkiewicz-Junak D, Roskosz J et al. Recombinant human TSH-aided radioiodine treatment of advanced differentiated thyroid cancer: single-center study of 54 patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: Körber C, Geling M, Werner E et al. Incidence of the familial non-medullary thyroid carcinoma in the patient register of the Clinic and Policlinic of Nuclear Medicine, University of Wuerzburg. Nuklearmedizin 2000; 39: Luster M, Lippi F, Jarzab B et al. rhtsh-aided radioiodine ablation and treatment of differentiated thyroid carcinoma: a comprehensive review. Endocr Relat Cancer 2005; 12: Luster M, Sherman SI, Skarulis MC et al. Comparison of radioiodine biokinetics following the administration of recombinant human thyroid stimulating hormone (rhtsh) and after thyroid hormone withdrawal in thyroid carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003; 30: Aktuelle Studien Aktuelle Studien finden Sie im Internet unter und unter Seite 51 von 53

55 7. Appendix 7.1. Indikationen_kurativ_Tyreoidektomie.pdf Dralle H, Lorenz K, Machens A: Chirurgie der Schilddrüsenkarzinome. IN. Onkologe 2010, 16: Eine Komplettierungsoperation, d. h. zweizeitige Primärtumoroperation, bei Schilddrüsenkarzinomen ist bei folgenden Konstellationen indiziert: - Primärtumorreste (R1/R2-Resektion nach initialer Schilddrüsenresektion, - Postoperativer Zufallsbefund eines in sano resezierten differenzierten Karzinoms nach primär nicht-totaler Schilddrüsenresektion mit der Indikation zur Radiojodtherapie beim nicht-ablationsfähigen Schilddrüsenrest, - Postoperativer Nachweis von Lymphknoten- oder Fernmetastasen, - Postoperativer Zufallsbefund eines medullären Karzinoms nach nicht-totaler Schilddrüsenresektion Seite 52 von 53