Entzündlich- rheumatische Systemerkrankungen. Kollagenosen

Transkript

1 Entzündlich- rheumatische Systemerkrankungen Kollagenosen Rheumatologische Vorlesung / Wintersemester 2010/11 Sektion Rheumatologie und Klinische Immunologie der Medizinischen Klinik D Universitätsklinikum Münster

2 Einordnung rheumatischer Krankheitsbilder + entzündlich nicht entzündlich autoimmun autoinflammatorisch Systemerkrankungen Kollagenosen FMF, TRAPS Osteoporose Vaskulitiden CAPS, HIDS u.a. Fibromyalgie Arthrose selten häufig entzündliche Gelenkerkrankungen RA, PsA, AS, reaktive A, Arthritis urica sehr häufig

3 entzündlich-rheumatische Systemerkrankungen mit einigen Ausnahmen selten Aber!!! oft schlechte Prognose Notfälle rechtzeitige Diagnose und Therapie können zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose führen

4 Kollagenosen Paul Klemperer 1942, Pathologe am Mount Sinai Hospital, NY Sklerodermie Anti-Phospholipid-Syndrom Mischkollagenose Sjögren Syndrom Dermatomyositis/Polymyositis Systemische Lupus erythematodes Vasodilatation Angiogenese Antikoagulation Entzündung Vaskulopathie Immunsuppression

5 Was ist Lupus? CLE cutaner Lupus erythematodes SLE= systemischer Lupus erythematodes SLE=chronisch-entzündlicheErkrankung, die den gesamten Körper befällt. Häufig betroffen: Haut, Gelenke, Blut und Nieren ca. 50% haben eine Erkrankung die mit einer Schädigung lebenswichtiger Organe einhergeht! am häufigsten sind die Nieren betroffen (jeder Patient mit SLE)

6 ACR-Kriterien SLE 1. Schmetterlingserythem (MalarRash) 2. DiskoiderLupus 3. Photosensibilität der Haut 4. OronasaleUlzerationen 5. Arthritis (nichterosiv, zwei oder mehr periphere Gelenke) 6. Serositis(Pleuritis oder Pericarditis) 7. Renale Funktionsstörung (persistente Proteinurie oder Zellen im Urin) 8. Neurologische Störungen (Krampfanfälle,Psychosen) 9. Hämatologische Veränderungen (Zytopenien) 10. Immunologische Veränderungen (Anti-DNA, Anti-Sm- oder Anti-Phospholipid- Antikörper) 11. Antinukleäre Antikörper Das Erfüllen von 4 oder mehr Kriterien(simultan oder zeitlich versetzt) ist Voraussetzung für die Diagnose.

7 Systemischer Lupus erythematodes-sle Sir William Oslerdokumentiertean der John Hopkins Universität in Baltimore von 1894 bis 1903, 29 Patienten mit systemischen Manifestationendes damalsnochlupus erythematodes genannten Krankheitsbildes OslerW. On the visceral manifestations of the erythemagroup of skin diseases. Am J Med Sci1904; 127: 1-23 and

8 To study the phenomenon of disease without books is to sail an uncharted sea, while to study books without patients is not to go to sea at all. Sir William Osler

9 : : 9 1 SLE - Epidemiologie Inzidenz in Europa: 5-10/100000/Jahr wird weltweit alle 30min diagnostiziert Prävalenz in Europa: 50/ SLE-Patienten in Deutschland die Mehrzahl ist weiblich und jung 1,5 Mio in den USA vor 50 Jahren lag die 4-Jahres-Überlebensrate bei 50% heute liegt sie bei 97% dank des Einsatzes vieler für diese Indikation nicht zugelassener Medikamente Off label

10 Pathogenese von Autoimmun-Erkrankungen Umweltfaktoren Rauchen UV-Licht Infektionserreger Medikamente Individuum angeborenes/unspezifisches Immunsystem Entzündung adaptives/spezifisches Immunsystem Toleranzverlust genetische Faktoren Geschlecht ethnischer Hintergrund Immun-Antwort-Gene TLR7, FcR, TNF HLA-DR, PTPN22, FcRIIB, IL-10, CTLA4, PD-1, Fas Immun-Regulation proinflammatorische klonale Deletion Zytokine Anergie Treg autoreaktive T-Zellen Kelley s Lehrbuch Rheumatologie - modifiziert Gewebeschaden Autoantikörper Gewebe-Reaktions-Gene

11 Immunkomplexvermittelte Prozesse - therapeutische Targets Glukokortikoide Cyclophosphamid Rituximab Plasmapherese Quensyl TLR Belimumab (BAFFR-Ig) BAFF/APRIL Atacicept (TACI-Ig) Autoreaktive B-Zelle TLR FcR - und Komplementaktivierung Plasmazytoide dendritische Zelle Rontalizumab IFN-α

12 Autoantikörpervermittelte Prozesse Beispiele: autoimmun-hämolytische Anämie komplementvermittelte Lyse der Erythrozyten nach Bindung von Antikörpern konginitaler Herzblock Bindung plazentagängiger Anti-Ro-Antikörper an das kindliche Reizleitungssystem mit der Folge der irreversiblen Schädigung zentralnervöse Symptome Bindung von Antikörpern an Strukturen, die die Freisetzung oder Wirkung von Neurotransmittern beeinflussen (Bsp. NMDAR)

13 Die Produktion SLE-assoziierter Autoantikörper geht der Diagnose voraus ANA Titer Beginn der ersten Symptoms Diagnose Arbuckle MR et al. (N Engl J Med, 2003): Typical SLE-associated ANA found up to 10 years before onset of clinical disease Jahre

14 RNS Spliceosomen U1-RNP Sm

15 Welche ANA finden wir bei SLE-Patienten? Immunfluoreszenz Test, Screening Muster: homogen grobgranulär dicht feingranulär feingranulär SLE, RA, JIA MCTD, SLE Sjögren Syndrom, kongenitaler Herzblock, SLE, Dermatomyositis, Sklerodermie (dssc), Raynaud Syndrom Chromatin: dsdna, Histone, Nucleosomen, HMGs Spliceosomen: Smith- Antigen(Sm), U1RNP SSA/Ro, SSB/La, Mi-2, Topoisomerase I/Scl-70, Pm-Scl

16 Autoantikörperdiagnostik SLE X X X X X X X ANA-Suchtest, IFT gut geeignet zum Screening nicht gut geeignet zum Verlaufsmonitoring X Anti-dsDNA-Antikörper eignen sich gut zur Sicherung der Diagnose und zum Verlaufsmonitoring X Anti-Sm-Antikörper hohe Spezifität, Sicherung der Diagnose X Anti-Histon-Antikörper med.-induzierter SLE X SLE möglich nach Ausschluss anderer Kollagenosen (MCTD, Sjögren-Syndrom) ANA-negativer SLE? - Ro teilweise nur zytoplasmatisch in Hep-2 Zellen kann übersehen werden im IFT - Antikörper gegen ribosomales Protein P (SLE-spezifisch) finden sich ebenfalls im Zytoplasma

17 SLE hat viele Gesichter

18 Überlappung von Kollagenosen Xerostomie Xerophthalmie Schwellung von Tränenund Speicheldrüsen Sjögren- Syndrom Ro Mischkollagenose SLE APS U1-RNP Myositis Arthritis Sklerose Alveolitis APLA Anti-β2-GP-AK LA Thrombosen Infarkte Aborte

19 Haut-Manifestation ACLE SLE CDLE SCLE

20 Weitere klinische Befunde der Haut und Schleimhäute Nagelfalzerytheme /periunguale Erytheme kreisrunder oder diffuser Haarausfall Raynaud Phänomen (häufig mit Antikörpern gegen U1-RNP assoziiert) leukozytoklastische Vaskulitis Schleimhautläsionen im Bereich des harten Gaumens (nicht schmerzhaft) Mund und Augentrockenheit (häufig mit Antikörpern gegen Ro assoziiert) Livedo reticularis (APLA und Lupusantikoagulans assoziiert)

21 Therapie bei ausschließlichem Befall der Haut und der Schleimhäute UV-Schutz LSF 50+, Vitamin D 1000IE/Tag Quensyl Prednisolon in niedriger Dosierung oder kurzfristig auch etwas höher dosiert bei akralen Perfusionsstörungen Keine Beta-Blocker! Gabe von Kalziumantagonisten Kohlensäurebad/Wärmeanwendungen Allgemein und im Hinblick auf alle SLE-Patientenzu beachten: Aufdecken und Korrektur kardiovaskulärer Risikofaktoren (Übergewicht, Nikotinabusus, arterielle Hypertonie, Hyperlipoproteinämie, Anti-Phospholipid-Antikörper oder Lupusantikoagulans) UV-Schutz und Vitamin D-Substitution

22 Arthritis Jaccoud- Arthritis Therapie: Quensyl, ggf. NSAR Prednisolon in niedriger Dosierung, bei Schüben kurzfristig höherdosierte Gabe (MTX, Leflunomid)

23 Serositis Perikarditis oder Pleuritis Therapie: Quensyl + Azathioprin Prednisolon 1mg/kg in absteigender Dosierung (PPI, Vit. D 1000IE, ggf. Ca) (MTX, Leflunomid, CSA, MMF) ggf. Diclo, alternative Analgetika aus Thiemes Checkliste EKG

24 Ausflug in die Klinik atemabhängige starke Thoraxschmerzen, Tachykardie, Hypotonie, gestaute Halsvenen Patientin 1: 23, SLE seit 4 Jahren Arthritis, Haut-und Schleimhautbefall, Leukopenie, Raynaud- Symptomatik, C3 C4 ANA pos. (dsdna, Sm, U1RNP), Lupusantikoagulans Quensyl Patientin 2: 20, SLE seit dem 11.LJ Arthritis, Haut-und Schleimhautbefall, Panzytopenie, Epilepsie, C3, C4 ANA pos, (dsdna, Sm, U1RNP), Lupusantikoagulans Azathioprin 50mg, 5mg Pred. Vit.D(Quensyl, CsA, Cyclo)

25 Wie würden Sie diagnostisch vorgehen?

26 Echokardiographie und Pleurasonographie zeigt Perikarderguss und bds. minimaler Randwinkelerguss PE hämodynamisch wirksam? ggf. Drainage!!! EKG Bis auf Sinustachykardie unauff. Rö-Thorax Labor hohes CRP, Anämie, C3, C4 normal, Herzenzyme normal Merke: im Falle einer Serositis oder Arthritis steigt auch bei SLE-Patienten Das CRP an! Bei allen anderen Manifestationen ist es meistens normal.

27 Kardiale Manifestationen des SLE Myokarditis Myokardinfarkt Endokarditis Libman Sacks Koronariitis Akzelerierte Koronarsklerose aus Thiemes Checkliste EKG Koronararterienthrombose auf dem Boden eines Anti-Phospholipid- Syndroms

28 Therapie kardialer Manifestationen (Myokarditis, Koronariitis) Herzinsuffizienztherapie ggf. Antihypertensive Therapie/ Revaskularisation falls APLA/LA+: ggf. orale Antikoagulation, ASS100, Quensyl Statine Immunsuppressive Therapie: Remissionsinduktion: hoch dosierte Glukokortikoide (PPI, Vitamin D 1000IE/die, ggf. Ca) Cyclophosphamid-Bolus-Inf. für 3-6 Monate (monatl. 0,75g/m 2 KÖF) Remissionserhaltende Therapie: Azathioprin (CsA, MMF, MTX, Leflunomid) niedrig dosierte Glukokortikoide (Vitamin D 1000IE/die, ggf. Ca)

29 Lupus Nephritis Dysmorphe Erythrozyten? Erythrozytenzylinder? Proteinurie? NEJM, T. F. Saad - 30 May, 1996 UCSF, School of Medicine Biopsie Klasse I Minimale mesangiale Lupusnephritis Klasse II Mesangioproliferative Lupusnephritis Klasse III Fokale Lupusnephritis Klasse IV Diffuse segmentale (IV-S) oder globale (IV-G) Lupusnephritis Klasse V Membranöse Lupusnephritis Klasse VI Fortgeschrittene sklerosierte Lupusnephritis

30 Das Ergebnis der Nierenbiopsie entscheidet über die Therapie Der Art und Prognose der Nephritis unterscheidet sich von Patient zu Patient stark!!! Erkrankte Glomerula Normales Glomerulum Renal Pathology Tutorial by: J. Charles Jennette, MD and F.W. Maddux, MD Kidney International(2004) 65, The classificationof glomerulonephritisin systemic lupus erythematosus revisited

31 Therapie der aktiven Lupus- Nephritis Klasse III und IV (V) Remissionsinduktion: hochdosiert Glukokortikodie (Vitamin D, Ca, PPI ) + Cyclophosphamid=Endoxan-Bolus-Therapie* bevorzugt nach dem Euro-Lupus-Schema (alle 2 Wo 500mg für 3 Mon) oder dem internationalen Trend folgend zunehmend auch Mycophenolat Mofetil (MMF)=CellCept noch Off label *Klasse V alternativ auch CsA Zur Remissionserhaltung: Azathioprin (MMF), niedrig dosiertes Cortison, wenn mgl. Quensyl, Vitamin D, ggf. Ca Supportiv: Antihypertensive Therapie, Antikoagulation, ACE-Hemmer, Statine

32 Therapie der Lupus-Nephritis Klasse I, II, (III, falls kaum Veränderungen in der Histologie) Immunsuppressive Therapie in Abhängigkeit von den restlichen Manifestationen Engmaschiges Follow up da häufig Entwicklung einer anderen Form im Verlauf (Krea, Urinsediment, SU auf Eiweiß). Klasse VI Supportiv: Antihypertensive Therapie, Antikoagulation, ACE-Hemmer, Statine ggf. remissionserhaltend

33 Verlauf ist vom Ansprechen auf die Therapie abhängig 86 US-amerikanische Patienten mit proliferativer Lupus-Nephritis normales Kreatinin <0,33g Eiweiß/Tag Clin J Am Soc Nephrol Jan;3(1): Epub 2007 Nov 14. Value of a complete or partial remission in severe lupus nephritis. Chen YE, Korbet SM, Katz RS, Schwartz MM, Lewis EJ; Collaborative Study Group. Department of Medicine, Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, USA.

34 Ausflug in die Klinik Ödeme 40-jährige Patientin, Diagnose SLE steht seit 6 Jahren, aber typische Symptome seit mehr als 15 Jahren Raynaud-Phänomen, Panzytopenie, C3 C4 Polyserositis, Perimyokarditis, Vaskulitis, Arthitis ANA-positiv (dsdna, Sm, U1RNP, Ro (SS-A), La (SS-B)) Quensyl und Azathioprin 100mg/Tag, 5mg Pred., Vitamin D (im Vorfeld Cyclo3x1g)

35 Aktivitätsparameter im Verlauf 1000 x 100 x 10 1 C3c in mg/dl HLADR+PB in % der B-Zellen anti-dna-ab in U/ml Juni Juli Oktober Beginn der Proteinurie

36 Wie würden Sie diagnostisch vorgehen? NEJM, T. F. Saad - 30 May, UCSF, School of Medicine Kreatinin 1,4mg/dl RR 160/90 mmhg 6g Protein in 24h Nierenbiopsie

37 * Normalbefund Klasse I Minimale mesangiale Lupusnephritis Immunfluoreszenz Klasse II Mesangioproliferative Lupusnephritis global subepithelial Klasse III Fokale Lupusnephritis IgG und C1 Klasse IV Diffuse segmentale (IV-S) segmental mesangial oder globale (IV-G) Lupusnephritis und subendothelial Klasse V Membranöse Lupusnephritis IgA und C3c Klasse VI Fortgeschrittene sklerosierte Lupusnephritis

38 Therapie und Verlauf Urbason Stoß-Therapie mit initial 500mg/Tag i.v. für 3 Tage anschließend insgesamt 6 x 500mg Cyclophosphamid alle 2 Wochen (nach dem Euro-Lupus-Schema), sowie 1mg Prednisolon/kg in absteigender Dosierung, Ca und Vitamin D ACE-Hemmer und weitere Antihypertensiva Statin, LMWH Normalisierung des Kreatinins und des Blutdrucks, Rückgang der Proteinurie (bereits <1g/Tag), sowie der Ödeme, Ziel Proteinurie <0,3g/Tag Plan Umstellung auf eine remissionserhaltendetherapie mit Mycophenolat mofetil Problem: fehlende Zulassung für diese Indikation trotz hervorragender Wirkung (ASPREVA, 3 Jahresdaten, Senkung der Rezidivrate von 32% unter Azathioprin auf 16%)

39 Neurologische Manifestationen diagnostische Herausvorderung! Epilepsie Kopfschmerzen und Migräne Zerebrovaskuläre Prozesse Demyelinisierende Prozesse Aseptische Meningitis Chorea Angststörungen Affektive Störungen Kognitive Dysfunktion Hirnnervenstörungen Psychosen Neuropathien Myelopathie MRT, ggf. (MR)Angiographie, Liquordiagnostik Neurographie, Neuropsychologischer Leistungstest, Nervenbiopsie Psychiatrische Evaluation Therapie Wenn gesicherte Beteiligung des zentralen oder peripheren Nervensystems ist eine immunsuppressive Therapie wie im Falle einer kardialen oder schweren renalen Manifestation indiziert ggf.antikonvulsiva, Neuroleptika, Sedativa, Antidepressiva, Antikoagulanzien, Analgetika

40 Gastrointestinale Manifestationen selten (ggf. auch häufig übersehen) Peritonitis Pankreatitis Hepatitis /DD ANA-positive AIH Cholezystitis Colitis /DD Colitis ulcerosa MesenterialeVaskulitis (Angina Abdominalis, Mesenterialinfarkt, Perforation) Dysphagie (U1RNP+), GERD Malabsorption, bakterielle Überwucherung DD: Infektionen therapieassoziiert (z.b. Pankreatitis nach Azathioprin, Soor-Ösophagitis durch Glukokortikoid-Therapie, GI-Ulcera durch NSAR)

41 SLE -wichtige Laborparameter Verbrauch von Komplementfaktoren C3/C4, BSG, anti-dsdna-antikörper, Plasmozytose Schub? Leukopenie, Lymphopenie - Aktivität? CK, Myo Myositis? GGT, ALT Hepatitis? CRP Serositis?, Arthritis?, Infektion? ANCA DD Vaskulitis? IgG wenn Infektneigung unter Immunsuppression LDH/Coombs-Test/BB/Fragmentozyten Hämolyse, TTP? PTT, Thrombozytenzahl, APLA,LA APS? Kreatinin, Elektrolyte, Urinsediment und Status Nephritis? x x x

42 noch ein Ausflug in die Klinik Unwohlsein, Schwäche 32-jähriger Patient, Diagnose SLE mit etwa 18, Raucher Klasse V Lupusnephritis(membranöse mit nephrotischem Syndrom), leukozytoklastische Vaskulitis, C3 C4 Epilepsie, seit ca. 4 Jahren in Remission ANA-positiv (dsdna, Ro (SS-A)) keine APLA kein LA Cyclophosphamid-Boli

43 Diagnose Hinterwandinfarkt SLE als unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor die immunsuppressive Therapie unbedingt ergänzen durch: Normalisierung: Körpergewicht Blutdruck Cholesterin- und Triglycerid-Werte Einstellung: Zigarettenkonsum Anwendung: Hydroxychloroquin sofern keine Kontraindikationen vorliegen ASS100 bei Vorhandensein von CVRFs

44 Für Wissensdurstige Systemischer Lupus erythematodes Pathogenese Diagnostische Kriterien Lupusnephritis