Fall. 63-jährige Patientin, akut auftretend hohes Fieber, Schüttelfrost

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1 Fall 63-jährige Patientin, akut auftretend hohes Fieber, Schüttelfrost Befund: flächenhafte schmerzhafte Infiltration der linken Mamma, zentrale Nekrose, allgemeine Blässe Befund: Abstrich u. Blutkultur erbringen Nachweis eines Pseudomonas aeruginosa Infektion/Sepsis Labor: Leukozyten 600/µL, Hb 9,4 g/dl, Thrombozyten /µL

2 Ausreifungsblock bei akuter myeloischer Leukämie Blasten Block Leukäm. St.Zelle Differenzierung

3 Akute Leukämie Definition: maligne Erkrankung von Vorläuferzellen mit Ausreifungsstörung und klonaler Expansion Kennzeichen: Blasten im Knochenmark und Blut >20%, u. U. extramedullär Befall (ZNS, Haut, Hoden) Verdrängung der normalen Hämatopoese Klinik: unbehandelt meist rascher Tod (Infekt, Blutung, Leukostase) Risikofaktoren: ionisierende Strahlung, Chemikalien, Benzol, Rauchen, Zytostatika, Immunsuppressiva, genetische Faktoren

4 Proliferation, Differenzierung und Apoptose gesteigerte gestörte gesteigerte Proliferation Differenzierung Apoptose (aktivierte (chromosomale Kinasen) Translokationen) Akute Leukämien Myelodysplasie chronisch myeloproliferative Erkrankungen

5 Akute Leukämie Grobunterteilung: Akute myeloische Leukämie (AML) Akute lymphatische Leukämie (ALL)

6 Inzidenz der akuten und chronischen Leukämien Greenberg, 2000

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8 normale Stammzellreifung im Knochenmark St.Z. AML St.Z. St.Z. Genetische Schäden Blast Anämie Neutropenie Granulozyten Thrombozyten Erythrozyten Infekte Thrombopenie Abgeschlagenheit, Blässe Blutungen

9 CBFLeukämien t(8;21) inv(16) verleiht transformierten Zellen Stammzelleigenschaften: Selbsterneuerung ohne Ausdifferenzierung

10 Anämie, Blutung Hirnblutung AML - Klinik Hypopyon Leukaemia cutis

11 Akute Leukämie diagnostische Schritte Anamnese mit körperlicher Untersuchung Knochenmark-/Blut-Ausstriche: Morphologie Zytochemie Markeranalyse (FACS) Zytogenetik Molekulargenetik Weitere Untersuchungen zur Ausdehnung: Liquor CT-Thorax (Med. Tu.?) Weitere Untersuchungen wegen Therapie: EKG, Echo, LuFu, Sono Gerinnung, Kl. Chemie

12 Differentialdiagnose Leukozytosen Infektionen (lokal/systemisch) Nekrose (Trauma, OP, Myokardinfarkt, Vaskulitis) Stoffwechselstörungen (Gicht, Urämie, Azidose, Eklampsie, Vergiftung) akute Leukämien (50% der Fälle) chronisch myeloproliferative Erkrankungen Tumoren akute Blutung und Hämolyse starke körperliche Belastungen cave: Glucocorticoid-Therapie

13 DD leukämoider Reaktionen CML AML CLL ALL AMML MDS Infektionen Meningitis (H. influenzae, N. meningitidis) Staphylococcus Sepsis Str. pneumoniae Endokarditis Diphtherie Beulenpest Tuberkulose Salmonellose Tuberkulose Pseudoleukämie (Rebound nach Neutropenie) Pertussis Varizellen Virale Exantheme Tuberkulose Infektiöse Mononukleose Tuberkulose HIV-Infektion andere Virusinfekte

14 DD Leukämie vs. leukämoide Reaktion Bei leukämoider Reaktion selten Linksverschiebung bis zum Promyelozyten und Blasten Bei leukämoider Reaktion meist keine schwere Thrombozytopenie (<50.000/µL) und keine schwere Anämie (<8g/dL), Ausnahmen möglich z. B. bei Sepsis, Blutung, Hämolyse

15 AML - Auerstäbchen

16 Klassifikation der AML Morphologie/ Zytochemie FAB-Klassifikation M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 undifferenzierte AML AML ohne Ausreifung AML mit Ausreifung Akute Promyelozytenleukämie Akute myelomonozytäre Leukämie Akute monozytäre Leukämie Akute Erythroblastenleukämie Akute Megakaryoblastenleukämie Bennett et al., 1976

17 Zytochemische Klassifikation der AML Peroxidase, Sudanschwarz myeloisch, monoblastär unspezifische Esterase monozytär

18 FISH AML M2 Peroxidase Sudanschwarz 46,XY,t(8;21)

19 AML mit Ausreifung (M2) Peroxidase Sudanschwarz

20 AML M5: akute Monoblastenleukämie Gingivahyperplasie Hautinfiltrate M5a M5b unspezifische Esterase

21 Akute Monoblastenleukämie (M5) Hautinfiltrate - Klinik Gingivahyperplasie

22 Akute Monoblastenleukämie (M5) M5a M5b unspezifische Esterase

23 Immunologische Klassifikation der AML CD 13/33 MPO CD 14 Glycophorin CD 41/61 myeloisch monozytär erythroblastär megakaryoblastär EGIL, 1995

24 Monoklonale Antikörper zur Differenzierung von AML und ALL AML ALL CD11 (Anti Mo1) CD13 (MY7) CD14 (Anti MY4) CD15 (VIM-D5) CD33 (MY9) CD41 CD61 CD10 (CALLA) CD1 (T6) CD2 (T11, Leu 5) CD4 (T4, Leu 3) CD5 (Leu 1) CD3 (T3, Leu 2) CD19 (Anti B4) CD20 (Anti B1)

25 Chromosomale Aberrationen bei AML Aberration beteiligte Gene AML-Subtyp t(8;21)(q22;q22) AML1/MTG8 M2, M1 (M4) t(15;17)(q21;q11) PML/ RAR a M3 inv(16)(p13;q22) CBF b /MYH11 M4eo t(9;22)(q24;q11) bcr/ abl M1 11q23-Aberrationen MLL M4, M5 t(6;9)(q21;q26) DEK/CAN M2baso t(16;16)(p13;q22)

26 WHO - Klassifikation der AML (1999) AML mit definiertem Karyotyp t(8;21) inv (16) t(15;17) 11q (MLL) AML mit multilineärer Dysplasie mit/ohne vorangegangenem MDS/CMPS AML/MDS nach voraufgegangener Chemo-Strahlentherapie nicht weiter definierte AML M1 M2 M4 M5 M6 M7 akute Basophilenleukämie akute Panmyelose mit Myelofibrose myeloides Sarkom Akute Leukämie mit unklarer Linienzugehörigkeit

27 WHO-Definition der AML (1999) Blasten im Knochenmark > 20 % Blasten im Blut > 20 % Nota bene: Diese Grenzwerte gelten nicht für Leukämien mit definiertem Karyotyp.

28 AML-Therapie Chemotherapie St.Z. St.Z. Blast Genetische Schäden Differenzierungsinduktion St.Z. Blast Genetische Schäden

29 Therapiestrategie zur Behandlung einer AL Induktion Standardrisiko Konsolidation CT CR CT CR Risikofaktoren Hochrisiko Hochdosis-CT ± Erhaltungs-Ther. Stammzell-Tx AML: Ara-C, Anthrazycline, Etoposid, ATRA ALL : Steroide, Anthrazycline, Vinca-Alkaloide, Asparaginase, MTX, Cyclophosphamid

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31 Remissionsrate und Alter bei AML REMISSIONSRATE (%) Alter (Jahre) Champlin et al., 1989

32 Prognosefaktoren bei AML Ungünstig -5, 5q-, -7, 7q-, +8, 11q > 60 Jahre Zytogenetik Alter FAB-Klassifikation M0, M5a, M5b, M6, M7 Günstig inv(16), t(8;21), t(15;17) < 40 Jahre M3, M4eo vorausgegangene hämatologische Erkrankung Sekundäre AML MDR-Expression, FLT3-Mutationen kurze Dauer der Erstremission persistierende Blasten im Knochenmark an Tag 15

33 Ursachen für Nicht-Erreichen einer kompletten Remission Refraktäre Leukämien Tod während der Induktion Karyotyp Alter Hämatologische Vorerkrankung Performance-Status Chemosensitivität der Blasten Organdysfunktion MDR-1 Expression VEGF-Serumspiegel Estey, 2001

34 Therapieergebnisse bei Erwachsenen mit erstem Rezidiv einer akuten Leukämie CR-Rate AML Remissionswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren < 5% (MRD = 6 Mon.) 20% - 60% ALL Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren 5% < 5% (MRD = 3 Mon.) MRD = Mediane Remissionsdauer in Monaten

35 CBF Leukämien Translokation t(8;21)(q22;q22) Fusion des CBFα (AML1) Gens mit MTG8 (ETO) 10% - 15% der Patienten assoziiert mit FAB M2 Phänotyp Inversion inv(16)(p13q22) Fusion von CBFβ mit dem Gen für die smooth muscle myosine heavy chain MYH11 (SMMHC) 5% - 10% der Patienten sehr stark assoziiert mit dem FAB M4eo Subtyp

36 Prognostic impact of the karyotype in AML (CALGB 8525 study) Karyotype Ara-C dose CBF 100mg/m2 400mg/m2 3g/m2 100mg/m2 400mg/m2 3g/m2 100mg/m2 400mg/m2 3g/m2 normal other No. of patients CCR (5 years) 16% 57% 78% 20% 37% 40% 13% 13% 21% Bloomfield et al.,1998

37 Survival by Cytogenetic Group Proportion Surviving ( CALGB 8525 Study) Years Bloomfield et al.,1998

38 AML M3: akute Promyelozytenleukämie Häufigkeit: 5-15 % der AML Zytologie: >20% Blasten und abnorme Promyelozyten Zytochemie: intensive Anfärbung für POX und SBB; multiple Auerstäbchen (Faggot-Cells) Zytogenetik: t(15;17), t(11;17), t(5;17)

39 Akute Promyelozytenleukämie (M3) Häufigkeit:5-15 % der AML Besonderheit: Gerinnungsprobleme (Blutungen, Thrombosen)

40 Akute Promyelozytenleukämie (M3) Zytologie: >20% Blasten und Promyelozyten; multiple Auerstäbchen (Faggot-Cells) Zytochemie: intensive Anfärbung für POX Zytogenetik: t(15;17), t(11;17), t(5;17)

41 AML M3: akute Promyelozytenleukämie Faggot-Zelle Besonderheit: Gerinnungsprobleme (Blutungen, Thrombosen) Sudanschwarz M3v: bilobuliert mit Mikrogranula

42 Akute Promyelozytenleukämie: Differenzierungsinduktion mit All-transRetinsäure (ATRA) Karyogramm vor Therapie nach ATRA 46,XX,t(15;17)

43 Akute Promyelozytenleukämie: Differenzierungsinduktion mit Alltrans-Retinsäure (ATRA) vor Therapie nach ATRA

44 Prognose: gut bei Chemotherapie + All-trans-Retinsäure Actuarial EFS in APL 91 trial + ATRA - ATRA ATRA : ATRA plus chemotherapy Degos et al. 1995

45 Strategie zur Behandlung der AML Induktion Standardrisiko t(8;21), inv(16) t(15;17), normal CR nach Ind. 1 Chx Diagnose Risikofaktoren Hochrisiko -5/5q-, -7/7qt(3;3), 11q komplexe Aberr. Blasten nach Ind. 1 Chx Konsolidation Hochdosis-Ara-C Transplantation autolog allogen Transplantation allogen MUD autolog

46 Therapieergebnisse bei Erwachsenen mit Ersterkrankung einer akuten Leukämie CR-Rate Remissionswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren AML 20% - 80% 20% - 80% 10% - 80% ALL 65% - 85% 25% - 50% 10% - 40%

47 Einfluß der Postremissionstherapie auf die Prognose der AML-Patienten 60 Jahre Postremissionstherapie Rezidive (%) Mortalität (%) RFÜ (%) (4-6 J.) ÜZ (%) (4-6 J.) keine 100 (?) 0 <5 <5 Erhaltungsther Intens. Konsolid Autologe SCT Allogene SCT nach Geller (1992), Cassileth et al (1992) Zittoun et al (1995)

48 AML 01/99 Study bad response and/or chromosome 3/5/7 aberrations t(9;22) or complex karyotype 1:9 FLAG-Ida-1 CR FLAG-Ida-2 IVA-2 CR ID-Ara-C/ DNR IVA - 1 good response < 5% blasts on day 15 bone marrow MUD SCT IVA - 2 CR ID-Ara-C DNR auto PBSCT HLAcompatible sibling nd g a pe blin y t i ryo ble s a l k pati a rm om c no A HL * allo SCT HD-Ara-C DNR autopbsct AML Intergroup Therapy (separate protocol) * = normal karyotype, t(8;21), inv(16)

49 Survival - SCT patients included update 08/02 1,0,9 Probability,8,7,6 0,58,5,4,3 0,28 Standard Risk n = 128 Censored n = 99,2,1 0, High Risk n = 146 Censored n = days

50 Akute lymphatische Leukämie (ALL)

51 Häufigkeit der immunologischen Subtypen bei der ALL des Erwachsenen Subtyp B-VorläuferALL pro-b-all common ALL prä-b-all B-ALL T-Linien ALL prä-t-all T-ALL n = % 11% 52% 9% 3% 24% 6% 18% Hoelzer, 1999

52 Akute lymphatische Leukämie (ALL) FAB-Klassifikation L1 L2 L3 B-ALL, Burkitt

53 Zytochemie bei der ALL PAS: schollig Saure Phosphatase: T-ALL

54 TdT+/CD10+ PAS-positiv call TdT+/CD19+ CD19 L2-Morphologie call CD10 Immunphänotypisierung der ALL: common-all TdT

55 Chromosomenaberrations bei ALL: Philadelphia-Chromosom

56 Risikoadaptierte Therapie der Erwachsenen-ALL Standardrisiko-ALL Hochrisiko-ALL Höchstrisiko-ALL B-ALL Induktionstherapie 6 Zyklen Chx + Anti-CD20 Konsolidationstherapie Erhaltungstherapie Transplantation: CR1: falls HLA-identes Geschwister CR2: auch MUD, autolog Transplantation: - HLA-identes Geschwister - MUD, - autolog experimentell

57 Therapieergebnisse bei Ph/bcr-abl-positiver ALL (Gökbuget & Hoelzer, 1998) Therapieansatz leukämiefreies Überleben Chemotherapie < 10 % Chemotherapie + Imatinib allogene SCT Fremdspender-SCT? % 49 %*

58 Benigne und maligne Blasten AML: Auerstäbchen EBV-Infekt: aktivierter Lymphozyt ALL-Blast

59 Akuter EBV-Infekt=Infektiöse Mononukleose Klinik: Fieber, Pharyngitis, Exanthem Splenomegalie (weich, kaum palpabel) Labor: EBV-Serologie positiv (IgM) Lymphozytose (CD8 T-Zellen) Thrombozytopenie, Anämie LDH-Erhöhung Komplikationen: Hämophagozytose ( oft letal) Chronischer Infekt: Burkitt-Lymphom, EBV-assoz. Lymphom bei Immunsupprimierten, M. Hodgkin, Nasopharynx-Karzinom

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61 Neutrophilie Neutrophilie (mit toxischer Granulation) leukämoide Reaktion CML

62 Blutbild bakteriell viral steril allergisch chronisch Granulozyten ( ) ( ) ( ) Linksverschiebung Monozyten Lymphozyten Eosinophile ( )