bz 2 Labor bericht Periimplantitis/Parodontitis: Sturm im Wasserglas oder Tsunami

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1 bz 2 Labor bericht Periimplantitis/Parodontitis: Sturm im Wasserglas oder Tsunami Stand: März 2013

2 ammp-8 eine labormedizinische Untersuchung als Frühwarnsystem für Parodontitis und Periimplantitis Die Bedeutung der Periimplantitis im Rahmen der oralen Implantologie steht erst seit kurzer Zeit im Fokus der wissenschaftlichen Diskussion. Allein 2008 wurden von den Implantateherstellern ungefähr Implantate verkauft. Ist die Gefährdung dieser Implantate durch Periimplantitis real oder nur ein Sturm im Wasserglas? Im Gegensatz dazu wird die Bedeutung der Parodontitis als eine der Gefahren für den Zahnverlust, heute nicht mehr bezweifelt. Wenn beide Erkrankungen, Parodontitis und Periimplantitis, ein tatsächliches Risiko für Zahn bzw. Implantat darstellen, ist die Frage nach einem Frühwarnsystem von großer Wichtigkeit. Die Messung von Mediatoren in der Sulkusflüssigkeit wurde zu diesem Zweck in der wissenschaftlichen Literatur schon lange beschrieben. Aber erst die Verfügbarkeit eines kommerziellen Testsystems für die Bestimmung des ammp-8 ermöglicht den Einsatz in der zahnärztlichen Praxis und bietet damit neue Chancen für die Patientenversorgung. Parodontitis und Periimplantitis nur ein Sturm im Wasserglas? Die Angaben zur Häufigkeit von Periimplantitis wurden in jüngster Zeit stark nach oben korrigiert (Abb. 1). Noch 2006 veröffentlichten Roos-Jansaker et al. [1], dass Periimplantitis bei 6,6 % ihrer Patienten, zu finden war. In einer folgenden Publikation derselben Gruppe [2] 2007 las sich das bereits so: Implant mucositis %... periimplantitis 15 % of all cases. Einerseits hatten sich demnach die Werte für Periimplantitis im direkten Vergleich zu 2006 mehr als verdoppelt, zugleich wurde richtigerweise auch auf periimplantäre Mukositis geprüft - und analog zu Gingivitis ein hoher Prozentsatz diagnostiziert. Wieder ein Jahr später wurde ein Consensus Report des European Workshop Periodontology veröffentlicht [3]: Die hochkarätigen Fachleute des Workshops belegen auf Basis aktueller Literatur periimplant mucositis % of sites... periimplantitis 12 % 40 % of sites. Die Gefährdung hochwertiger Implantate ist also real. Wenn auch diese Angaben mittelschwere Parodontitis schwere Parodontitis 32,2 % 14,1 % 52,7 % 20,5 % 1997 DMS III 2005 DMS IV Abb.2: Entwicklung der mittelschweren und schweren Parodontalerkrankungen bei jährigen Erwachsenen von 1997 bis 2005 (4) (%) Periimplantitis Mukositis , aus wissenschaftlichen resp. universitären Kreisen stammen, müssen sie dennoch vom Praktiker beachtet werden. Die Bedeutung der Parodontitis ist unzweifelhaft (Abb. 2). Nach der vierten deutschen Mundgesundheitsstudie (DMS IV, 2006) [4] leiden über 70 % der 35 bis 44-Jährigen an einer mittelschweren bis schweren Parodontitis. Bei den 64- bis 75-Jährigen sind es fast 90 %. Diese Zahl ist seit der vorhergehenden Studie aus dem Jahre 1997 deutlich gestiegen. Nicht umsonst haben Diagnose und Therapie der Parodontitis einen großen Raum in der zahnärztlichen Praxis eingenommen. Abb.1: Literaturangaben 2006 bis 2008 zum prozentualen Auftreten von Periimplantitis bzw. Mukositis (1, 2, 3) 3

3 Parodontitis und Periimplantitis tatsächlich ein Tsunami? Diese real existierende Gefährdung oraler Implantate durch Periimplantitis, im Gegensatz zur Gefährdung der Zähne durch die Parodontitis, ist erst in jüngster Zeit wirklich ernst genommen worden. Erst Prof. Mombelli machte in einem Vortrag im Jahr 2006 schlaglichtartig auf dieses Phänomen aufmerksam, indem er Periimplantitis als Tsunami titulierte. Diesen Ausführungen entsprechend bedeutet Tsunami (aus dem Japanischen) Welle im Hafen. Gemeint ist damit eine unsichtbare, auf dem offenen Meer zunächst nicht erkennbare Welle, deren zerstörerische Wucht erst im Hafen bzw. beim Auftreffen auf Land und damit zu spät offenbar wird. Diagnosezeitpunkt und -mittel Page & Kornman (1997) [5] haben in ihrem klassischen Schema den Ablauf der parodontalen Entzündungsreaktion kurz und prägnant skizziert (Abb. 3). Dieses Schema kann auch zur Einordnung kommerziell vorliegender Tests in der Implantologie herangezogen werden. Wenn also die Forderung nach einer möglichst frühzeitigen Diagnostik besteht: Welche konventionellen oder neuen Tests können früh genug vor dem Periimplantitis- und/oder dem Parodontitis- Tsunami warnen [6]? Ätiologie von Paradontalerkrankungen und diagnostische Ansätze Erworbene Faktoren: Mundhygiene, Rauchen, system. Erkrankungen etc. Parodontopathogene Bakterien Antikörper Polymorphkernige Neutrophile Antigene Lipopolysaccharide Andere Virulenzfaktoren Immunantwort des Wirtes (Entzündung) Zytokine & Prostaglandine Matrix- Metalloproteasen Bindegewebe- und Knochenstoffwechsel Klinische Zeichen einer beginnenden oder fortschreitenden Erkrankung Genetische Risikofaktoren Abb. 3: Ätiologie von Parodontalerkrankungen und diagnostische Ansätze (5) Es ist demnach von Bedeutung, eine möglichst früh ansprechende Diagnostik zu betreiben. Ein Tsunami konnte bis vor wenigen Jahren nicht erkannt werden. Rechtzeitige Gegenmaßnahmen waren darum kaum möglich. Eine Situation, die sich heute verbessert hat. Es stellt sich eine vergleichbare Frage für Parodontitis und Periimplantitis. Stehen diagnostische Mittel zur Verfügung, die es erlauben, diese Erkrankungen rechtzeitig zu erkennen und entsprechende therapeutische Maßnahmen einzuleiten, um so das Risiko eines Implantat- bzw. Zahnverlustes zu reduzieren? Sonde und Röntgen Sonde und Röntgen sind keine Frühwarnsysteme sie dokumentieren nachträglich einen bereits eingetretenen Weich- (Sonde) oder Hartgewebeabbau (Röntgen). Als Frühwarnsystem sind sie somit nutzlos. Da Ereignisse aus der Vergangenheit objektiviert werden, kann zudem weder durch Sonde noch durch Röntgen eine Aussage über den aktuellen Zustand des Gewebes ausgeheilt, arretiert oder akut entzündet getroffen werden. 4

4 Molekularbiologischer Nachweis parodontopathogener Keime Ohne Zweifel ist der bakterielle Biofilm Auslöser für parodontale wie auch periimplantäre Entzündungsprozesse. Auf der anderen Seite sind Bakterien eine notwendige, aber keine ausreichende Voraussetzung für Parodontitis oder Periimplantitis [7]. Molekularbiologische (PCR) Bakterientests (Markerkeimanalysen) haben, außer bei sehr hohen Konzentrationen, keine prognostische Aussagekraft: Sie zeigen die potentielle Gefährdung (Angriff) durch Bakterien, sagen aber wenig über die tatsächlich gegebene Bedrohung. Markerkeimanalysen sind sinnvoll und notwendig bei der zahnärztlichen Entscheidung, ob und wenn ja, welche Antibiotika eingesetzt werden sollen. Ob diese für die Parodontologie beschriebenen Aussagen direkt auf die Implantologie bezogen werden können, ist unklar. Die Literatur zur Mikrobiologie der Periimplantitis ist, aufgrund des kurzen Zeitraums der wissenschaftlichen Auseinandersetzung mit dieser Fragestellung, dafür noch nicht ausreichend. Dass die bakterielle Besiedlung, wie bei der Parodontitis, ein entscheidender Faktor in der Pathogenese der Periimplantitis ist, gilt als gesichert [7]. Ob und in welcher Form es Unterschiede in der Mikrobiologie zwischen diesen Erkrankungen gibt, ist noch Gegenstand der wissenschaftlichen Forschung. Wann sind dann aber molekularbiologische Markerkeimanalysen sinnvoll? Diese sind dann angebracht, wenn der Sinn und die Ausrichtung einer eventuellen Antibiotikagabe geprüft werden muss. Hier ist die Therapiebedürftigkeit in der Regel jedoch längst eingetreten, wie es die gängige Entnahmepraxis aus der bereits bestehenden Tasche reflektiert. Bakterientests stellen somit, analog zu Röntgen und Sonde, ebenfalls keine Frühwarnsysteme dar, wohl aber ein wichtiges Hilfsmittel für die Therapie. Motto: Wenn es blutet, ist dies ein Zeichen für Entzündung, also auch einer möglichen Gewebedestruktion. Lang et al. [8] belegen in ihrer grundlegenden Arbeit aber genau das Gegenteil: Nur die mehrfache/ mehrzeitige(!) Abwesenheit des BOP hat eine klinisch relevante Aussagekraft (negative predictive value: 98 %); die Anwesenheit von Blutung (positive predictive value: 6 %) hat demgegenüber keinerlei klinische Relevanz. Dieselbe Aussage gilt übrigens auch im Rahmen der Implantologie: Mehrere Autoren siehe Schwarz und Becker [9], darunter Lang [10] selbst belegen auch hier nur die Aussagekraft der negative predictive values. Kollagenase-Test: Bestimmung der aktiven Matrix-Metalloproteinase Das Pathogeneseschema der Abb. 3 führt vom bakteriellen Biofilm über die Immunantwort des Wirtes sofort zur beginnenden Gewebedestruktion, ob nun parodontal oder periimplantär. Tragendes Molekül dieses Gewebeabbaus ist die körpereigene Matrix-Metalloproteinase-8 (Synonym Kollagenase-2). Dieses Enzym wird von den polymorphkernigen Leukozyten (PML) aktiviert und sezerniert, insofern das körpereigene Gewebe mit einer Entzündungsreaktion auf die bakterielle Besiedlung reagiert. Die aktive Form der Matrix-Metalloproteinase-8 (ammp-8) ist somit das reale Endprodukt der anlaufenden Entzündungskaskade. Ihre kollagenolytische Wirkung ist ursächlich verantwortlich für die Zerstörung des dreidimensionalen Kollagennetzwerkes des Parodonts. Sie ist somit ein Frühmarker für die parodontale wie auch die periimplantäre Gewebsdestruktion. MMP-8, Matrix-Metalloproteinase-8, Synonym Collagenase 2, ist das Enzym, welches im Entzündungsfall Kollagen abbaut/zerstört Der ammp-8-test misst nicht die Parodontitis (wie Sonde oder Röntgen) und auch nicht die Entzündung (wie BOP, IL-1) ammp-8 ist ein Destruktionsmarker, ein Biomarker für akut vorliegenden/akut ablaufenden Gewebeabbau, der erst Wochen oder Monate später mittels Sonde oder Röntgen objektivierbar wird BOP Nutzt die Bestimmung der Blutungsneigung etwas? Die Ermittlung des BOP (bleeding on probing) wird von Zahnärzten in hohem Maße positiv eingeschätzt 5

5 ammp-8 Wissenschaftlicher Status Parodontologie Durch zahlreiche internationale Publikationen [11, 12, 13,] ist klar belegt, dass durch die Ermittlung von ammp-8 im Sulkusfluid (GCF) die Patientenkollektive in gesund Gingivitis Parodontitis differenziert werden können. Somit kann, im positiven Normalfall, bereits nach 2 bis 3 Wochen der Therapieerfolg belegt werden. Im negativen Fall einer refraktären Situation bleiben die ammp-8-messwerte demgegenüber auf hohem Niveau. Hier kann ebenfalls bereits nach der kurzen Zeit von 2 bis 3 Wochen abgeklärt werden, ob weitere Behandlungsschritte eingeleitet werden müssen, ehe ein weiterer Gewebeverlust eingetreten ist. Implantologie Analoge Aussagen gelten auch für die Implantologie. Ma et al. [15] konnten nachweisen, dass der ammp- 8-Level im periimplantären Sulkusfluid (PISF) mit der Kategorie Bone Loss korreliert. Abb. 5 verdeutlicht, dass der landläufige Gingivalindex (GI) zu spät auf die Gewebezerstörung anspricht (jeweils GI 0,6 sowohl bei Kategorie Bone Loss < 1 mm als auch bei 1 3 mm), während der ammp-8-wert aus PISF bereits bei < 1 mm anschlägt und sich folgerichtig je nach Kategorie erhöht. GI ammp vor Parobehandlung (1) 2 Wochen nach Parobehandlung (2) 3 Monate nach Parobehandlung (3) ,2 Abb. 4: Nachweis des Therapieerfolges durch Messung sulkulärer ammp-8: Absinken der ammp-8-werte nach erfolgreicher Therapie (DGZMK-Poster Nolte et al. 2007) 0,6 0,6 ammp-8-werte niedrig im gesunden (nicht entzündeten) Zustand Werte leicht erhöht bei Gingivitis Werte stark erhöht bei akuter parodontaler Entzündung, bei akutem parodontalem Gewebeabbau ammp-8 Werte gehen zurück nach erfolgreicher Parodontitis-Behandlung (bis zu gesunden Werten) [14] Mit der Bestimmung des Gesamtmoleküls MMP-8 (aktive und inaktive Form) ist im Gegensatz zur Bestimmung der aktivierten Form (ammp-8) keine Differenzierung möglich < 1 mm 1 3 mm > 3 mm Bone Loss Abb. 5: ammp-8 als aussagekräftiger diagnostischer Parameter in der Implantologie (Korrelation zur Kategorie Bone Loss ) (15) Eine weitere Arbeit (Xu et al. [16], Abb. 6) verdeutlicht ebenfalls den Unterschied in der ammp-8-konzentration zwischen gesunden Verhältnissen und Parodontitis: Ein Unterschied der Werte von 1 zu 80, was eine deutliche diagnostische Differenzierung erlaubt. Beim Auftreten von Periimplantitis stellt sich dieser Unterschied noch dramatischer dar: Der Differenzfaktor von 1 zu 971 reflektiert den hohen Grad der zerstörerischen Aktivität der ammp-8 im Vergleich zum healthy implant. 6

6 HG teeth CP HI implants PI 2. Renvert S, Roos-Jansaker AM, Lindahl C, Renvert H. Rutger Persson G: Infection at titanium implants with or without a clinical diagnosis of inflammation. Clin Oral Implants Res 2007; 18: Lindhe J, Meyle J: Peri-implant diseases: Consensus report of the Sixth European Workshop on Periodontology, Group D. J Clin Periodontol 2008; 35 (8 Suppl): Kassenzahnärztliche Bundesvereinigung und Bundeszahnärztekammer (Hrsg.) Vierte Deutsche Mundgesundheitsstudie (DMS IV) 2006, Zusammenfassung im Internet: Abb. 6: ammp-8 als diagnostischer Marker bei Parodontitis und Periimplantitis (16) Zusammenfassung Von Röntgen und Sonde abgesehen, können nach dem Stand derzeitiger Literatur weder die Markerkeimanalyse noch Bleeding on Probing (BOP) als Frühwarnsystem für das Anlaufen destruktiver Prozesse in der Parodontologie und/oder der Implantologie herangezogen werden. Nur der Nachweis der aktiven Matrix-Metalloproteinase-8 (ammp-8) zeigt, ob ein Gewebe stabil ist oder ob die Phase eines kollagenolytischen Gewebeabbaus vorliegt. Da die Probenentnahme einfach, für den Patienten praktisch schmerzfrei und mit geringen Kosten verbunden ist, steht dem Zahnarzt in der Praxis ein neuer Baustein für die Diagnose und die Therapieüberwachung von Parodontitis und Periimplantitis zur Verfügung. PD Dr. Lutz Netuschil 1 Dr. Ralf Roessler 1 Anne Kuschel 2 1 Universitätsklinikum Marburg Zentrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde Abteilung für Parodontologie Georg-Voigt-Str Marburg 2 Bioscientia Labor Berlin Literatur 1. Roos-Jansaker AM, Lindahl C, Renvert H, Renvert S: Nine- to fourteen-year follow-up of implant treatment. part II. presence of periimplant lesions. J Clin Periodontol 2006; 33: Page RC, Kornman KS: The pathogenesis of human periodontitis: an introduction. Periodontology ; 14: Netuschil L: Parodontitis- und Periimplantitis-Frühwarnung: Welcher diagnostische Test bringt welche Aussage? Plaque&care Frühjahr 2009, Kinane DF: Causation and Pathogenesis of Periodontal Disease. Periodontology ; 25: Lang NP, Adler R, Joss A, Nyman S: Absence of bleeding on probing - An indicator of periodontal stability. J Clin Periodontol 1990; 17: Schwarz F, Becker J: Periimplantäre Entzündungen Quintessenz-Verlag Berlin et al Lang NP, Wetzel AC, Stich H, Caffesse RG: Histologic probe penetration in healthy and inflamed periimplant tissues. Clin Oral Impl Res 1994; 5: Sorsa T, Mäntylä P, Rönkä H, et al.: Scientific basis of a matrix metalloproteinase-8 specific chairside test for monitoring periondontal and peri-implant health and disease. Ann N Y Acad Sci 1999; 878: Prescher N, Maier K, Munjal S, et al.: Rapid quantitative chairside test for active MMP-8 in gingival crevicular fluid first clinical data. Ann N Y Acad Sci 2007; 1098: Sorsa T, M Hernandez M,, Leppilahti J, et al.: Detection of gingival crevicular fluid MMP-8 levels with different laboratory and chair-side methods. Oral Dis Jan;16(1): Kinane DF, Darby IB, Said S, et al.: Changes in gingival crevicular fluid matrix metalloproteinase-8 levels during periodontal treatment and maintenance. J Periodont Res 2003; 38: Ma J, Kitti U, Teronen O, Sorsa T, et al.: Collagenases in different categories of periimplant vertical bone loss. J Dent Res 2000; 79: Xu L, Yu Z, Lee HS, et al.: Characteristics of collagenase-2 from GCF & PISF in periodontitis and periimplantitis patients. Acta Odont Scand 2008; 66:

7 Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Regionallabors: Labor Berlin Lützowstraße 89/ Berlin Tel Fax Labor Freiburg Mülhauser Straße Freiburg Tel Fax labor-freiburg@bioscientia.de Labor Ingelheim Konrad-Adenauer-Straße Ingelheim Tel Fax labor-ingelheim@bioscientia.de Labor Jena Orlaweg Jena Tel Fax labor-jena@bioscientia.de Labor Karlsfeld Liebigstraße Karlsfeld Tel Fax labor-karlsfeld@bioscientia.de Labor Mainz Wallstraße Mainz Tel Fax labor-mainz@bioscientia.de Labor Moers Zum Schürmannsgraben Moers Tel Fax /35 labor-moers@bioscientia.de Bioscientia MVZ Saarbrücken GmbH Winterberg Saarbrücken Tel Fax labor-saarbruecken@bioscientia.de Herausgeber Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Konrad-Adenauer-Straße Ingelheim Verantwortlich PD Dr. med. Markus Nauck Autoren PD Dr. Lutz Netuschil Dr. Ralf Roessler Anne Kuschel Redaktion Bibiane Swain