CME Zahnärztliche Fortbildung. Lungentuberkulose. springerzahnmedizin.de. Punkte sammeln auf...

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1 Humanmedizin kompakt 2013 DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 Klaus Rüschhoff, Springer Medizin Redaktion B. Al-Nawas, Mainz I. Köttgen, Mainz-Weisenau Punkte sammeln auf... springerzahnmedizin.de Teilnahmemöglichkeiten Diese Fortbildungseinheit steht Ihnen als Abonnent des Online-Pakets von springerzahnmedizin.de zur Verfügung. Zertifizierung Diese Fortbildungseinheit ist mit 2 CME- Punkten zertifiziert nach den Leitsätzen der Bundeszahnärztekammer zur zahnärztlichen Fortbildung einschließlich der Punktebewertung von BZÄK/DGZMK erstellt. Kontakt und weitere Informationen Springer-Verlag GmbH CME-Helpdesk cme@springer.com springerzahnmedizin.de CME Zahnärztliche Fortbildung H. Flick 1 G. Wurzinger 2 1 Klinische Abteilung für Pulmonologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz 2 Abteilung für Lungenkrankheiten, Landeskrankenhaus Hörgas-Enzenbach, Gratwein Lungentuberkulose Zusammenfassung Trotz rückläufiger und niedriger Inzidenz ist die Tuberkulose (TBC) als ansteckende und meldepflichtige Krankheit in Mitteleuropa unverändert von Bedeutung. Die Lungentuberkulose stellt dabei die wichtigste Manifestationsform dar, muss aber von anderen häufigen Lungenerkrankungen differenziert werden. Die anhaltende Migration infizierter Menschen aus TBC-Hochendemiegebieten, die dadurch importierten multiresistenten TBC-Fälle, aber auch die zunehmende Zahl immunsupprimierter, komorbider und somit potenziell gefährdeter Patienten stellen diagnostische und therapeutische Herausforderungen dar. Schlüsselwörter Tuberkulose Epidemiologie Differentialdiagnosen Diagnostik Therapie Dieser Beitrag erschien ursprünglich in der Zeitschrift Der Pneumologe (2013) 10: DOI / s Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist nur einmal möglich. 1

2 Lernziele Nach Lektüre dieses Beitrags F kennen Sie epidemiologische Eckdaten und Trends auf globaler und nationaler Ebene. F haben Sie Ihre Grundkenntnisse zur Pathogenese, Infektionsbiologie und Krankheitsverlauf aktualisiert. F beherrschen Sie diagnostische Grundprinzipien und wichtige Differentialdiagnosen. F kennen Sie die Therapiestrategien (inkl. für die multiresistente TBC). Einführung Die aktuelle Zunahme von Resistenzen erschwert die Therapie Weltweit gesehen ist die Tuberkulose (TBC) die häufigste zum Tode führende bakterielle Infektion im engeren Sinne. Dabei handelt es sich um eine Erkrankung mit komplexer Infektionsbiologie und die Bandbreite der klinischen Manifestationen ist entsprechend vielfältig. In Mitteleuropa wird die TBC inzwischen als seltene Erkrankung eingestuft, stellt aber eine häufige Differentialdiagnose bei einer Vielzahl pulmonaler und extrapulmonaler Krankheitsbilder dar. Die Therapie der TBC ist langwierig und wird durch die aktuelle Zunahme von Resistenzen erschwert. Dieser CME-Beitrag vermittelt grundlegendes Wissen zur Diagnostik und Therapie der pulmonalen TBC. Epidemiologie Die globale Situation TBC hat neben AIDS weltweit die höchste infektionsbedingte Sterberate Neuerkrankungen nehmen in allen WHO-Regionen ab Eine MDR-TBC findet sich bei 3,7% aller Neuerkrankungen Osteuropa und Zentralasien haben die höchsten MDR-Raten 9% aller MDR-Fälle sind extensive Resistenzen Im 21. Jahrhundert verursachen Infektionskrankheiten, vor allem in Entwicklungsländern, weiterhin hohe Sterblichkeitsraten. Bei den erregerspezifischen Infektionen sterben weltweit die meisten Menschen immer noch an AIDS und TBC. Diese Tatsache unterstreicht die Bedeutung der TBC als Indikator für Armut und politische Instabilität. Die HIV-Epidemie führte in den 1990er Jahren zu einem Anstieg der TBC-Inzidenz und -Mortalität. Diese Entwicklung hat sich erfreulicherweise abgeschwächt [1]. Seit einigen Jahren nimmt die Zahl der Neuerkrankungen in allen WHO-Regionen leicht ab und die TBC-Mortalität konnte seit 1990 um 41% reduziert werden (. Abb. 1) geht die WHO aber weiterhin von 8,7 Mio. Neuerkrankungen (13% HIV-positiv) und 1,4 Mio. TBC-Todesfällen (31% HIV-positiv) aus. Ein Großteil der Erkrankten lebt in Indien und China (40%) oder in Afrika (24%). Die höchste Inzidenz mit 1000 Neuerkrankungen pro Einwohner weist Südafrika auf (. Abb. 2). Die Zahl an multiresistenter TBC (MDR-TBC) hat zugenommen. Die Rate liegt bei 3,7% aller Neuerkrankungen und 20% bei vortherapierten Patienten. Die meisten Fälle (60%) stammen aus Brasilien, Russland, Indien, China und Südamerika ( BRICS -Länder). Die höchsten MDR-Raten werden jedoch in Osteuropa und Zentralasien verzeichnet (. Tab. 1,. Abb. 3). Bei 9% aller MDR-Fälle handelt es sich um extensive Resistenzen (XDR-TBC; [4]). Pulmonary tuberculosis Abstract Even though the incidence of tuberculosis (TB) in central European countries is low and slowly decreasing, it is still an important contagious and notifiable disease. The most frequently affected organs are the lungs but clinical features of pulmonary TB can be very similar to other commonly occurring pulmonary diseases. Migration of infected persons from countries with high prevalence rates of TB, including resistant TB and also the increasing number of immune compromised and comorbid patients set a diagnostic and therapeutic challenge for many clinicians in middle Europe. Keywords Tuberculosis Epidemiology Differential diagnosis Diagnostics Treatment 2 Humanmedizin kompakt 2013

3 Millionen TB-Inzidenz Alle TB-Fälle Millionen TB-Todesfälle 2,0 1,5 1,0 TB-Todesfälle bei HIV-negativen Personen 2 HIV-positive TB-Fälle HIV-assoziierte TB-Todesfälle werden klassifiziert als HIV-Todesfälle gemäß ICD-10 HIV-assoziierte TB-Todesfälle Abb. 1 8 Geschätzte TBC-Inzidenz und -Mortalität (in Mio.) seit (Adaptiert nach [1], WHO, mit freundlicher Genehmigung) 0,5 Die Situation in Deutschland und Österreich Die Zahl der Neuerkrankungen hat in den letzten 100 Jahren deutlich abgenommen und die Inzidenz ein niedriges Niveau erreicht (Deutschland 5,3 und Österreich 8,2/ ), was annähernd der Häufigkeit seltener Erkrankungen wie der Wegener-Granulomatose entspricht [2, 3]. Fast die Hälfte der Patienten hat einen Migrationshintergrund und in Großstädten werden oft überdurchschnittlich hohe Inzidenzen beobachtet (Frankfurt am Main 17, Berlin-Mitte 15, Wien 14/ ). Insgesamt wurden 2010 in Deutschland 4330 und in Österreich 691 Neuerkrankungen erfasst. In 80% der Fälle handelt es sich um eine pulmonale TBC (1/4 kulturell negativ, 3/4 kulturell positiv, 1/3 mikroskopisch positiv). Die tuberkulöse Pleuritis ist mit 3% selten und wird als extrapulmonale TBC betrachtet [2]. Die Zahl an MDR-TB steigt europaweit beständig an (Deutschland und Österreich pro Jahr), die Zahl an XDR-Fällen nimmt ebenfalls tendenziell zu (. Abb. 4). Dabei handelt es sich bei den MDR-Patienten fast ausschließlich um Migranten (vor allem aus Rumänien und den neuen unabhängigen Staaten der ehemaligen Sowjetunion). Hohe Inzidenzen werden bei Migrationshintergrund und in Großstädten beobachtet In 80% handelt es sich um eine pulmonale TBC Die Zahl an MDR-TB steigt europaweit an Meldepflicht Auch bei fehlendem bakteriologischem Nachweis ist der Arzt gesetzlich verpflichtet, jede TBC-Erkrankung und jeden TBC-assoziierten Todesfall an die zuständige Behörde zu melden. Das gilt auch für die mikrobiologisch nicht gesicherte TBC, bei der eine empirische antituberkulöse Kombinationstherapie eingeleitet wird. Darüber hinaus muss die Behörde über den Nachweis von säurefesten Stäbchen (SFS) im Sputum, Resistenztestergebnisse und Behandlungsabbrüche informiert werden. Erreger und Infektion Mykobakterien Mycobacteriaceae stellen eine Familie von aeroben, stäbchenförmigen Bakterien dar, die aufgrund ihrer Färbeeigenschaften als säurefest bezeichnet werden. Unterschieden wird zwischen nichttuberkulösen Mykobakterien (NTM) und den Erregern der TBC, den obligat humanpathogenen Myko bakterien des Mycobacterium-tuberculosis-Komplexes (MTC). Zum MTC zählt M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis, M. canettii,m. microti und M. caprae. In 95% der Fälle handelt es sich um M.-tuberculosis-Infektionen. M. africanum, M. bovis, M. canettii und M. microti werden selten nachgewiesen (<2%) und M. caprae sind eine Rarität. Im weiteren Text wird zur Vereinfachung nur von M. tuberculosis (MTB) gesprochen. In 95% der Fälle handelt es sich um M.-tuberculosis-Infektionen 3

4 Abb. 2 8 Geschätzte TBC-Inzidenz (Quelle: [1], WHO, mit freundlicher Genehmigung) Abb. 3 8 Anteil an MDR-TBC von allen Neuerkrankungen (Quelle: [1], WHO, mit freundlicher Genehmigung) 4 Humanmedizin kompakt 2013

5 Tab. 1 Geschätzter Anteil an MDR-TBC (Adaptiert nach [1, 2, 3]) MDR-Anteil aller Neuerkrankungen (%) Europa 15,1 44 Weißrussland Kasachstan Estland Russland Österreich 2,8 Deutschland 1,7 (2010) Westpazifik 4,8 22 Afrika 2,9 11 Südostasien 2,1 16 Amerika 2,0 11 MDR-Anteil bei vorbehandelten Patienten (%) Übertragung MTB wird aerogen von Menschen mit offener Lungentuberkulose (d. h. bei denen der Erreger mikroskopisch, kulturell oder molekularbiologisch aus respiratorischem Sekret nachweisbar ist) übertragen. Eingeschlossen in Aerosolpartikeln (Durchmesser <5 μm) werden Mykobakterien beim Husten, Niesen und Sprechen in die Umgebung freigesetzt und erreichen so die tiefen Atemwege der exponierten Personen. Besonders gefährdet ist der engste Familienkreis. Die Übertragungs- und Infektionswahrscheinlichkeit ist dabei von folgenden Faktoren abhängig: F Menge der ausgehusteten Bakterien (besonders groß bei der Postprimärtuberkulose mit Kavernen oder mikroskopisch positiver TBC) F Distanz zwischen den Personen bei der Exposition F Kumulative Expositionsdauer F Lüftungsverhältnisse im Raum der Exposition F Virulenz der Bakterien (hoch beim Genotyp W- Beijing) F Empfänglichkeit der exponierten Person (Immunsuppression) Bei einer mikroskopisch positiven Indexperson und intensiver Exposition beträgt die Infektionswahrscheinlichkeit bis zu 60% und bei nur kulturell positiver Indexperson bis zu 30% [5]. Daher sollte bei hospitalisierten, TBC-verdächtigen Patienten mit färberisch negativen Befunden eine Isolation stets erwogen werden (. Abb. 5). Hinsichtlich der Expositionsdauer und dem Infektionsrisiko gilt (mit Ausnahme von sehr intensiven Kontaktszenarien): Bei einer mikroskopisch positiven TBC liegt nach >8 h ein relevantes Risiko vor, bei nur Kultur- oder PCR-positiven Fällen gilt eine Exposition von >40 h als relevant [5]. Nach besonderen beruflichen Expositionen wie Reanimation oder Obduktion sollte das Risiko unabhängig von der Expositionsdauer beurteilt werden. Bei den extrapulmonalen TBC-Formen ist keine Isolation notwendig; ungeschützter Kontakt mit z. B. eitrigem Sekret (perforierte Lymphknoten-TBC) sollte jedoch vermieden werden. Hospitalisierte, TBC-verdächtige Patienten mit färberisch negativem Befund sind zu isolieren Pathogenese und klinischer Verlauf Primärinfektion und frühe Dissemination Inhalierte Mykobakterien werden entweder durch die mukoziliäre Clearance ausgeschieden (keine Infektion) oder durch Alveolarmakrophagen phagozytiert (Beginn der Primärinfektion). Innerhalb der Phagosomen kommt es zur bakteriellen Replikation und im weiteren Verlauf zur Apoptose der infizierten Zellen. Die dadurch freigesetzten Erreger werden von umliegenden Makrophagen wieder phagozytiert, wodurch die Infektion fortschreitet. Nach 2 6 Wochen induzieren die infizierten Zellen eine zellvermittelte Immunantwort. Es kommt zur Akkumulation von Monozyten und T-Helferzellen, u. a. zur Freisetzung von IFN-γ, TNF-α, TGF-β und letztendlich zur Ausbildung von zentral nekrotisierenden ( verkäsenden ), epitheloidzelligen Granulomen. Aus dieser lokalen Entzündung resultiert der Primärherd (Ghon-Herd: 1 2 cm durchmessendes pleuranahes Infiltrat, meist im basalen Ober- oder apikalen Unterlappen). Von dort ausgehend gelangen Mykobakterien lymphogen zum Lungenhilus. Es entwickelt sich eine hiläre und mediastinale Lymphadenopathie, welche zusammen mit dem Primärherd den Primärkomplex (Ghon-Komplex) darstellt. Als Korrelat für die o. g. zellvermittelte Immunantwort kommt es nach 4 8 Wochen zu einer positiven Reaktion beim Tuberkulinhauttest oder bei den Interferon- Gamma-Release-Assays (IGRAs). Bei mangelhafter immunologischer Kontrolle können Mykobakterien ausgehend vom Primärkomplex frühzeitig lymphogen und hämatogen disseminieren. Intrapulmonal kommt es zur Streuung und lokal begrenzten Granulombildung im apikalen oder posterioren Oberlappen. Im Verlauf fi- Es bilden sich zentral nekrotisierende, epitheloidzellige Granulome 5

6 25 20 Anzahl der MRD-TB-Fälle bei Personen mit österreichischer Staatsangehörigkeit Anzahl der MRD-TB-Fälle bei Personen mit nicht-österreichischer Staatsangehörigkeit Anzahl der XDR-TB-Fälle (ausschließlich bei Personen mit nicht-österreichischer Staatsangehörigkeit) 15 Anzahl der Fälle Jahr Abb. 4 8 MDR/XDR-TBC in Österreich, (n=165). Personen mit österreichischer Staatsangehörigkeit (gelbe Balken), Personen mit nicht-österreichischer Staatsangehörigkeit (grüne Balken), roter Balken: XDR-TBC. (Adaptiert nach [3]) TBC-Verdacht bei Patient mit pulmonalen Beschwerden Patient von Mitpatienten räumlich separieren + FFP1-Maske Personal: FFP2-oder FFP3-Maske Anhalt für Lungenkarzinom, Wegener-Granulomatose oder Zeichen der vitalen Bedrohung (Hämoptysen, Thoraxschmerz, akute Dyspnoe, Hypoxie, hämodynamische Instabilität) NEIN JA Thoraxröntgenaufnahme TBC-Indikatoren: Infiltrate im Ober-oder apikalen Unterlappen, Kavernen Gewichtsverlust TBC-Exposition in der Vergangenheit Patient aus Haftanstalt oder Immigrant Obdachlosigkeit oder Drogenabhängigkeit Immunsuppression (Biologika, HIV, u.a.) Thorax-CT (ggf. Echokardiographie), PCT-Bestimmung bei V.a. septische Embolien Lungenembolie gesichert oder andere Diagnose (z.b. Lungenkarzinom) sehr wahrscheinlich NEIN JA JA NEIN Wenn möglich sofortige ZN-Färbung (Sputum) POSITIV Transfer auf eine Isolationsstation NEGATIV (TBC unwahrscheinlich) Weitere Diagnostik ohne Isolation Abb. 5 8 Vorgehen bei TBC-Verdacht z. B. in einer Notaufnahme [23] mit pulmonalen Beschwerden (vgl.. Tab. 4). Bei niedriger TBC-Prävalenz (<5%), negativen TBC-Indikatoren, ZN-negativem Sputum oder einer gesicherten Alternativdiagnose ist eine TBC sehr unwahrscheinlich (NPV >99%). (Adaptiert nach [21]) 6 Humanmedizin kompakt 2013

7 Primärtuberkulose Postprimärtuberkulose TBC-Aktivität Primäre Exposition symptomatisch asymptomatisch TBC-Aktivität Primäre Exposition Immunsuppression symptomatisch asymptomatisch a Zeit Latente Infektion (LTBI) Chemoprävention nach rezenter Exposition Chemoprävention vor Immunsuppression b Zeit Aktive Tuberkulose Kombinationstherapie bei aktiver TBC Abb. 6 8 a, b Mögliche Verlaufsformen einer M.-tuberculosis-Infektion. (Adaptiert nach [23]) Abb. 7 8 Primärtuberkulose. a Einjähriges Kind mit hilärer Lymphadenopathie, Atelektase und Infiltrat im Mittellappen. b Tuberkulöse Pleuritis (79-jähiger Mann). c Miliartuberkulose mit hirsekorngroßen, disseminierten Streuherden (45-jährige Frau) brosieren oder verkalken die apikalen Streuherde (Simon-Fokus), führen zu Pleurakuppenschwielen und bilden später den Ausgangspunkt für die pulmonale Postprimärtuberkulose. Bei der extrapulmonalen Streuung wird die Grundlage für die extrapulmonalen Organtuberkulosen gelegt. Bis dahin kann der Patient beschwerdefrei oder oligosymptomatisch sein. In Abhängigkeit von der individuellen Situation sind im Weiteren 3 Verlaufsformen möglich (. Abb. 6): F Symptomatische Primärtuberkulose F Asymptomatische latente tuberkulöse Infektion (LTBI) F Symptomatische Postprimärtuberkulose 7

8 Tab. 2 Indikatoren für das Vorliegen einer latenten tuberkulösen Infektion Anamnestische Indikatoren Immunologische Indikatoren Radiologische Indikatoren Relevante TBC-Exposition a Herkunft aus Hochendemiegebiet Unvollständig behandelte aktive TBC a Positiver IGRA Intrapulmonale Rundherde c Positiver MMT b Narbige pleurale Residuen d Verkalkte Lymphknoten Perikardverkalkungen a In der Vergangenheit b Bei Nicht-BCG-Geimpften c Verkalkt oder nicht verkalkt (sofern nicht alternativ erklärt) d Z. B. Pleuraschwarten, Spitzenfibrosen, Pleuraschwielen (sofern nicht alternativ erklärt)mmt Mendel-Mantoux-Test, IGRA Interferon-Gamma- Release-Assays Tab. 3 Risikofaktoren für die Entwicklung einer aktiven TBC. (Adaptiert nach [9, 10, 11, 12, 13, 14]) Grunderkrankungen bzw. radiologischepidemiologische Faktoren mit TBC-Risiko Relatives TBC-Risiko Therapien mit TBC-Risiko Relatives TBC-Risiko LTBI ohne Risikofaktoren, Expositionszeitpunkt nicht bekannt und Thorax-Röntgenaufnahme normal Diabetes oder Raucher oder Untergewicht (<90% idealer BMI) 1 LTBI ohne Risikofaktoren, Expositionszeitpunkt nicht bekannt und Thorax-Röntgenaufnahme normal Gastrektomie 3 LTBI bei Kleinkindern (0 4 Jahre) 2 5 Stammzelltransplantation 2 Immigrant aus TBC-Endemiegebiet 7 Steroidtherapie 5 LTBI nach kürzlicher (<2 Jahre) Exposition 15 Biologika a 2 19 Karzinome im Hals-/Kopfbereich 16 Chronische Niereninsuffizienz/ Hämodialyse Postspezifische radiologische 6 19 Jejunoilealer Bypass Veränderungen Silikose 30 Organtransplantation b HIV-Infektion AIDS a Biologika mit TBC-Reaktivierungsrisiko [15]: Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab, Infliximab, Abatacept, Anakinra, Tocilizumab, Ustekinumab, Alemtuzumab b Relatives Risiko bei Lungentransplantation > Leber-TX > Herz-TX > Nieren-TX) LTBI latente Tuberkulose, BMI Body-Mass-Index. Fieberhafte subakute Primärtuberkulosen der Lunge findet man bei 90% Pulmonale Infiltrate werden häufig fehlinterpretiert Kavernen und Hämoptysen sind für die Primärtuberkulose untypisch Die latente Tuberkulose ist eine noch asymptomatische, aber persistierende Infektion Bei einem Drittel der Weltbevölkerung wird eine LTBI vermutet Primärtuberkulose Nach stattgehabter Primärinfektion entwickeln bis zu 13% der Infizierten innerhalb der ersten 2 Jahre eine symptomatische TBC (meist innerhalb von 12 Monaten; [19, 20]). Bei schwer Immunsupprimierten (. Tab. 3) und kleinen Kindern liegt die Progressionsrate deutlich höher (Kinder <1 Jahr 50%; 1 2 Jahre 20 25%; [6]). In 90% der Fälle handelt es sich um eine fieberhafte subakute Primärtuberkulose der Lunge und überwiegend sind Kinder oder jüngere Erwachsene betroffen. Ausgehend vom Primärherd bilden sich progrediente pulmonale Infiltrate, die aufgrund der subakuten Symptomatik nicht selten als ambulant erworbene Pneumonie fehlinterpretiert werden. Bei kleinen Kindern führt die hiläre Lymphadenopathie oft zur kritischen Einengung der Bronchien und sekundär zur Kompressionsatelektase (. Abb. 7a). Pleuraergüsse werden in ca. 30% beobachtet (. Abb. 7b), Kavernen und Hämoptysen sind für die Primärtuberkulose eher untypisch. Die Erregermenge ist insgesamt gering (paucibazillär), was eine geringere Infektiosität aber auch eine erschwerte Erregerdiagnostik bedingt. Bei ausgeprägter Immunschwäche kann sich primär auch eine Miliar-TBC (. Abb. 7c) oder im ungünstigsten Fall eine Landouzy-Sepsis (Sepsis tuberculosa generalisata acutissima) entwickeln. Latente Tuberkulose Als aktive TBC wird jede Form einer symptomatischen Erkrankung bezeichnet (Primär- und Postprimärtuberkulose). Im Gegensatz dazu nennt man die (noch) asymptomatische, aber persistierende Infektion latente Tuberkulose (LTBI,. Abb. 6). Für den Nachweis einer LTBI gibt es keinen diagnostischen Goldstandard, jedoch anamnestische, radiologische und immunologische Indikatoren (. Tab. 2). Vermutlich ist ein Drittel der Weltbevölkerung latent mit MTB infiziert. In Deutschland und Österreich geht man insgesamt von einer geringen LTBI-Rate aus (<2%). Sie kann aber in bestimmten Bevölkerungsgruppen auch deutlich höher liegen (Senioren, medizinisches Personal mit TBC-Exposition, HIV-Infizierte, Migranten; [7, 8]). 8 Humanmedizin kompakt 2013

9 Tab. 4 TBC-verdächtige pulmonale Krankheitsbilder Husten 2 Wochen bei TBC-Exposition in den letzten 2 Jahren Husten 2 Wochen mit Fieber/Nachtschweiß oder Gewichtsverlust Hämoptysen Unklare pulmonale Beschwerden oder therapierefraktäre Pneumonie bei TBC-Risikopatienten (. Tab. 3) Fleckig-inhomogene Infiltrate im apikalen, posterioren Oberlappen oder apikalen Unterlappen Kavernen Tree-in-bud -Infiltrate Diffuse, feinnoduläre, pulmonale Infiltrate (Miliar-TBC) Mediastinale oder hiläre Lymphadenopathie Vor der Transplantation solider Organe und vor Beginn einer immunsuppressiven Biologikatherapie (z. B. mit TNF-α-Inhibitoren) muss geprüft werden, ob eine LTBI vorliegt. Danach entscheidet sich, ob und welche präventive Therapie (z. B. eine INH-Monotherapie für insgesamt 9 Monate) empfohlen wird. Dabei müssen Begleiterkrankungen, zeitliche Aspekte, mögliche Nebenwirkungen und Interaktionen beachtet werden. Hierbei verweisen wir auch auf die rezenten nationalen und internationalen Empfehlungen zum Thema LTBI und Biologikatherapie bzw. Transplantation [13, 15, 29]. Postprimärtuberkulose Bei >90% der latent infizierten Menschen besteht eine dauerhaft zellvermittelte Kontrolle der LTBI. Nur wenige Menschen entwickeln nach Jahren oder Jahrzehnten eine Postprimärtuberkulose i. S. einer Reaktivierung. Unklarer lymphozytär-exsudativer Pleuraerguss ohne Anhalt für Lungenkarzinom sind Menschen mit immunsupprimierenden Grund- Meist sind Erwachsene betroffen. Besonders gefährdet erkrankungen oder Therapien; das höchste Risiko haben HIV-positive oder organtransplantierte Patienten (. Tab. 3). Die Postprimärtuberkulose manifestiert sich ebenfalls meist pulmonal, unterscheidet sich jedoch von der Primärtuberkulose. So sind die Infiltrate typischerweise im Oberlappen oder im apikalen Unterlappen lokalisiert (. Abb. 8a). Meist besteht eine hohe Infektiosität, die sich aus der frühzeitigen Kavernenbildung mit Anschluss an das Bronchialsystem ergibt. Durch endobronchiale Streuung bilden sich kleinfleckig-noduläre bronchioläre Konsolidierungen, die vom radiologischen Bild an einen blühenden Bronchialbaum erinnern ( tree in bud ;. Abb. 8b). Die hiläre Lymphadenopathie ist deutlich geringer ausgeprägt als bei der Primärtuberkulose. Stattdessen lassen sich häufig verkalkte Lymphknoten oder Rundherde und Pleurakuppenschwielen als Zeichen der bereits länger zurückliegenden Primärinfektion nachweisen. Klinisch klagen die Patienten über eine langsam progrediente Hustensymptomatik, Hämoptysen, Dyspnoe, Fatigue, Gewichtsverlust, Fieber und Nachtschweiß. Unbehandelte oder therapierefraktäre MDR/XDR-Patienten entwickeln eine progrediente pulmonale Destruktion mit den entsprechenden Konsequenzen (. Abb. 9). Komplizierend können Pneumothorax, massive Hämoptoe und bakterielle Superinfektionen auftreten. Ohne Therapie beträgt die 10-Jahres-Überlebensrate der Postprimärtuberkulose nur 30% [16]. Infiltrate liegen meist im Oberlappen oder apikalen Unterlappen Die 10-Jahres-Überlebensrate ohne Therapie liegt bei 30% Diagnostik Differentialdiagnosen Bei bestimmten Krankheitsbildern (. Tab. 4) sollte immer die Möglichkeit einer aktiven TBC erwogen werden. Die wichtigsten TBC-Risikofaktoren werden in. Tab. 3 dargestellt. In Niedrigendemieländern ist jedoch auch zu beachten, dass häufige, teilweise akut bedrohliche Erkrankungen eine TBC imitieren können. Dies gilt im Besonderen für die Lungenembolie (Inzidenz 45/ , Kavernen in bis zu 30%), das Lungenkarzinom (Inzidenz 20/ , Kavernen in bis zu 20%), die Wegener-Granulomatose (Inzidenz 2/ , Kavernen in bis zu 50%), septische Embolien (Kavernen in bis zu 80%), pulmonale Metastasen, nekrotisierende Pneumonien und invasive Pilzinfektionen [17]. Selbst Hämoptysen lassen sich in Niedrigendemieländern in weniger als 5% auf eine TBC zurückführen [18]. In diesem Sinne sollte das diagnostische Vorgehen häufige und wichtige Differentialdiagnosen der TBC berücksichtigen (. Abb. 10). TBC-spezialisierte Einrichtungen erhalten meist ein vorselektioniertes Patientengut. Der initiale Verdacht auf eine TBC ergibt sich jedoch meist in Bereichen der Normalversorgung und erfordert gerade dort ein strukturiertes Vorgehen (Beispiel in. Abb. 5). Häufige, z. T. akut bedrohliche Erkrankungen können eine TBC imitieren 9

10 Abb. 8 8 Postprimärtuberkulose. a TBC mit Kavernen und Infiltraten überwiegend im Oberlappen (25-jährige Frau). b Blütenbaum -Zeichen ( tree in bud ). Durch endobronchiale Streuung bilden sich kleinfleckig-noduläre, bronchioläre Konsolidierungsareale (immer TBC-verdächtig, finden sich aber auch bei einer Vielzahl anderer Lungenerkrankungen). c Miliartuberkulose unter Infliximab (77-jährige Frau) Abb. 9 8 a Therapierefraktäre XDR-TBC (25-jähriger Mann). b Selber Patient nach Pneumektomie als letzte Therapieoption 10 Humanmedizin kompakt 2013

11 Abb Kavernöse Lungenerkrankungen. a TBC. b Einschmelzung bei Lungenembolie. c Zervixkarzinommetastase. d Morbus Wegener. e Nekrotisierende Pneumonie bei COPD. f Invasive Aspergillose bei prolongierter hochdosierter Dexamethason-Therapie Allgemeine Labordiagnostik Im Gegensatz zur ambulant erworbenen Pneumonie ist das CRP bei der TBC häufig nur leicht erhöht. Das Procalcitonin (PCT) liegt meist unter 0,5 ng/ml. Ein PCT >2 ng/ml ist eine Rarität und andere bakterielle Infektionen sind in diesem Fall wahrscheinlicher [22]. Im Pleuraerguss findet sich ein lymphozytäres Exsudat. Die Glucose ist hierbei erniedrigt, der Eiweißgehalt und die LDH sind erhöht. Diese Veränderungen sind zwar charakteristisch, aber nicht obligat und nicht spezifisch (wichtigste Differentialdiagnose: Pleurakarzinose). Bleibt trotz Ergussanalytik die Genese eines lymphozytär-exsudativen Ergusses unklar, sollten pleurale Biopsien angestrebt werden. Eine tuberkulöse Pleuritis kann anhand einer transkutanen Pleurabiopsie in bis zu 80% und mittels Thorakoskopie in fast allen Fällen mikrobiologisch oder histologisch bewiesen werden. CRP ist bei der TBC häufig nur leicht erhöht Wichtigste Differentialdiagnose ist die Pleurakarzinose Tuberkulöse Pleuritis ist mit transkutaner Pleurabiopsie und Thorakoskopie gut nachweisbar Mikrobiologische Diagnostik Bei Verdacht auf Lungentuberkulose müssen unverzüglich Sputumproben gewonnen werden (3 separate Sputen im Abstand von >8 h; optimal ist Morgensputum oder postbronchoskopisches Sputum; ggf. Sputuminduktion mit 5 10%igem NaCl; Magensaftanalysen alternativ nur bei Kleinkindern sinnvoll). Das Sputum wird mikroskopisch, kulturell und mindestens eine Probe mittels PCR untersucht. Lassen sich in der ersten Probe keine SFS nachweisen, werden in vielen Fällen aus differentialdiagnostischen Gründen eine Thorax-CT und eine Bronchoskopie durchgeführt (. Abb. 10). Bei Ergüssen sollte das Labor zur Steigerung der diagnostischen Ausbeute größere Mengen erhalten (Steigerung der Sensitivität durch Zentrifugation möglich). Bei älteren Menschen und Personen aus Hochendemiegebieten sollten IGRAs bei Verdacht auf aktive TBC primär nicht zum Einsatz kommen, weil hier eine hohe LTBI-Rate vorliegt und IGRAs nicht zwischen aktiver TBC und LTBI unterscheiden können. Im Gegensatz dazu können frühzeitige IGRA-Untersuchungen bei Kindern und jungen Erwachsenen (niedrige LTBI-Rate) den Verdacht auf eine aktive TBC sehr schnell erhärten. Negative IGRA-Ergebnisse aus dem Blut schließen eine aktive TBC nicht aus und in jedem Fall ist der direkte Erregernachweis anzustreben. Mikroskopie Zyto- und histologisches Material kann unverzüglich mittels Ziehl-Neelsen-(ZN-)Färbung oder Auramin-Färbung untersucht und bei guter Logistik innerhalb von 2 h befundet werden. Aufgrund der limitierten Nachweisgrenze (5000 Erreger/ml) ist die Sensitivität eingeschränkt und SFS lassen sich Bei TBC-Verdacht sind umgehend Sputumproben zu nehmen Bei negativen Blut-IGRA-Ergebnissen ist der direkte Erregernachweis nötig Die Nachweisgrenze von 5000 Erregern/ml schränkt die Sensitivität ein 11

12 Infobox 1 Durchführung und Ablesen des Mendel-Mantoux-Tests Durchführung des MMT F In die Volarseite des Unterarms werden 0,1 ml der Tuberkulinlösung (entspricht 2 PPD-RT23-Tuberkulineinheiten) intrakutan injiziert. Verwendet wird hierzu eine feine 27-G-Nadel. Dabei entsteht eine kleine Papel (. Abb. 11a). F Die Umgebung der Papel wird mit einem wasserfesten Stift markiert (roter Kreis in. Abb. 11b). Ablesen des MMT nach 72 h F Das Ablesen erfolgt frühestens nach 48 h, vorzugsweise nach 72 h und spätestens nach 7 Tagen. F Entscheidend ist nicht der Durchmesser des Begleiterythems sondern die nachweisbare Induration. F Die Induration kann mit Hilfe einer von außen herangeführten Kugelschreibermine gut markiert werden (blaue Striche in. Abb. 11c). SFS sind ein hartes Indiz für eine aktive TBC In der PCR lässt sich 1 Bakterium/ml nachweisen In Kultur sind 10 Bakterien/ml nachweisbar Bei BCG-geimpften Personen und NTM-Infektionen ist der MMT nicht TBS-spezifisch IGRAs differenzieren nicht zwischen aktiver TBC und LTBI bei der Lungentuberkulose in nur einem Drittel der Fälle nachweisen [2]. SFS sind aber immer ein hartes Indiz für eine aktive TBC. Zur sicheren Differenzierung zwischen MTB, NTM und Nocardia spp. sind jedoch eine PCR oder eine Kultur notwendig. PCR Die mykobakterielle PCR ist sensitiv und spezifisch aber aufwendig. Optimal ist natives Material. Die Nachweisgrenze liegt bei 1 Bakterium/ml. Durch die PCR wird die Sensitivität der Sofortdiagnostik in Ergänzung zur Mikroskopie verdoppelt und Ergebnisse liegen i. d. R. bereits nach 24 h vor. Die Sensitivität der PCR aus respiratorischem Sekret beträgt 80% und bei Ergüssen ca. 70%. Die PCR ist auch in 30% bei kulturell negativen TBC-Fällen positiv. Zusätzlich erfolgen mittels PCR die zügige Differenzierung zwischen NTM und MTB und der Nachweis von Resistenzmutationen (immer indiziert bei Verdacht auf MDR). In Regionen mit hoher MDR-Rate unterstützt die WHO die Implementierung des GeneXpert. Hierbei handelt es sich um eine quantitative Echtzeit-PCR, welche MTB und Mutationen im rpob-gen (Rifampicin-Resistenz) innerhalb von 2 h außerhalb von spezialisierten Laboratorien nachweisen kann. Die molekularbiologische Resistenztestung ersetzt nicht die phänotypische Resistenztestung. Kultur Die Kultur mittels Fest- und Flüssigmedien ist der Goldstandard der TBC-Diagnostik und unerlässlich für die phänotypische Resistenztestung und Therapiekontrolle. Mit positiven Ergebnissen ist frühestens nach einer Woche zu rechnen. Der Abschlussbefund wird nach 8 Wochen erstellt. Die Nachweisgrenze liegt bei 10 Bakterien/ml und gelingt bei der Lungentuberkulose in ca. 80% [2]. Bei tuberkulösen Pleuraergüssen ist die Erregerkonzentration gering und die Kultur bleibt nicht selten negativ. Mendel-Mantoux-Test und Interferon-Gamma-Release-Assay Der Tuberkulinhauttest wir heute meist als Mendel-Mantoux-Test (MMT) durchgeführt. Dabei wird PPD ( Purified Protein Derivate, unspezifische mykobakterielle Antigene) intrakutan appliziert und die lokale Induration, welche einer allergischen Typ-IV-Reaktion entspricht, nach h abgelesen (. Infobox 1,. Abb. 11). Der MMT ist bei BCG-geimpften Personen und bei NTM-Infektionen häufig positiv und somit nicht TBC-spezifisch. Bei der aktiven TBC hat der MMT eine unzureichende Sensitivität von ca. 65%, welche bei Immunsupprimierten noch niedriger liegt [24]. Bei den IGRAs wird die T-Lymphozyten-abhängige Immunantwort auf MTB-spezifische Antigene (ESAT-6, CFP-10, TB7.7) im Blut untersucht. Es kommt zu keiner Kreuzreaktion mit der BCG- Impfung oder NTM (Ausnahmen: M. kansasii, M. marinum, M. flavescens, M. szulgai). Wie der MMT können IGRAs nicht zwischen einer aktiven TBC und LTBI unterscheiden. Kommerziell sind 2 Testsysteme verfügbar: der ELISPOT-basierte T-SPOT -TB (TSPOT) und der ELISA-basierte QuantiFERON -TB Gold In-Tube (QFT). Beide IGRAs sind bei Immunsupprimierten sensitiver als der MMT, erreichen bei der aktiven TBC aber auch nur eine Sensitivität von ca. 80% und eine Spezifität von 60 80%. Sie werden daher zur primären Diagnostik bei V. a. eine aktive TBC nicht empfohlen (vgl. Abs. Mikrobiologische Diagnostik; [25]). Deutlich hilfreicher sind im Einzelfall TSPOT- Ergebnisse aus der BAL (bronchioalveoläre Lavage), denn hier beträgt die Sensitivität 91% und die 12 Humanmedizin kompakt 2013

13 Abb Durchführung (a, b) und Ablesen (c) des Mendel-Mantoux-Tests Spezifität 80% [27]. Im tuberkulösen Pleuraerguss beträgt die Sensitivität ca. 75%, die Spezifität 82% und der negative prädiktive Wert liegt bei 70% [26]. Adenosindesaminaseaktivität im Pleuraerguss Die Adenosindesaminase (ADA) katalysiert im Purinstoffwechsel die Umwandlung von Adenosin zu Inosin. In tuberkulösen Exsudaten (Pleuraerguss, Aszites, Perikarderguss, Liquor) ist die ADA- Aktivität deutlich erhöht. Die Bestimmung ist technisch einfach, schnell und kostengünstig. Benötigt wird nur 1 ml nativer Erguss. Die Sensitivität und Spezifität liegen jeweils bei ca. 90% (keine falschpositiven Befunde bei LTBI). Bei unklarem Pleuraerguss ist die ADA-Bestimmung gut evaluiert und wird als Rule-out -Test empfohlen (NPV >95%; [28]). Hilfreich sind kurioserweise auch falschpositive Befunde, denn diese weisen auf eine rheumatoide Pleuritis, Lymphome oder ein Pleuraempyem hin. Somit sollten bei erhöhten ADA-Werten neben der TBC diese potentiell behandelbaren Entitäten immer bedacht werden. In tuberkulösen Exsudaten ist die ADA-Aktivität deutlich erhöht Sensitivität und Spezifität liegen bei ca. 90% Histologie Eine epitheloidzellige, granulomatöse Inflammation kann durch eine Vielzahl von erreger- und nichterregerbedingten Erkrankungen verursacht werden (. Tab. 5). Bei der TBC lassen sich in 25% der Fälle lediglich nichtverkäsende Granulome nachweisen. Andererseits finden sich nekrotisierende Granulome auch bei NTM-Infektionen, ANCA-Vaskulitiden, Rheumaknoten, endemischen Mykosen und gelegentlich auch bei der Sarkoidose. Somit sind nekrotisierende Granulome prinzipiell verdächtig auf, aber nicht exklusiv spezifisch für eine TBC. Das gleiche gilt für den Nachweis von SFS, da es sich bei NTM und Nocardien ebenfalls um SFS handelt. Bei unklaren Befundkonstellationen sollte immer eine erweiterte Erregerdiagnostik erfolgen (Spezialfärbungen, PCR, Kulturen). Nekrotisierende Granulome sind nicht exklusiv spezifisch für eine TBC Bei unklarem Befund ist eine erweiterte Erregerdiagnostik nötig Therapie der Lungentuberkulose Die tuberkulostatische Therapie wird bei typischer Klinik (. Tab. 4), unter Beachtung möglicher Differentialdiagnosen (. Tab. 5,. Abb. 10, 5) und zusätzlich positiver ZN-Färbung, positiver PCR oder erhöhter ADA unverzüglich begonnen. Die Kulturergebnisse werden meist nicht abgewartet. In ca. 20% der Fälle kann der Verdacht mikrobiologisch nicht bestätigt werden. Die Therapieentscheidung basiert dann nur auf dem klinischen Bild und den histologischen Befunden. In dieser Situation sollten o. g. Differentialdiagnosen ausgeschlossen und TBC-spezialisierte Ärzte konsultiert werden. Kommt es nach 8 Wochen tuberkulostatischer Therapie zu keiner klinischen und radiologischen Besserung, muss bei fehlendem kulturellem MTB-Nachweis die Arbeitsdiagnose TBC ernsthaft in Frage gestellt werden. Im Folgenden werden die Grundprinzipien der Therapie aufgezeigt. Detaillierte Informationen finden sich in der aktuellen Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und des Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose von 2012 [29]. Mikrobiologisch bestätigt sich der Verdacht in ca. 20% der Fälle nicht 13

14 Tab. 5 Granulomatöse Lungenerkrankungen Pulmonale Manifestation Infiltrate Rundherde Kavernen Erguss Infektionen Mykobakterien (MTB, NTM) Aspergillus, Cryptococcus Endemische Mykosen (Histoplasmose, Parakokzidioidomykose u. a.) Nocardia spp ± Bartonella Parasiten: Dirofilaria + + Nichterregerbedingte Erkrankungen Lungenkarzinome Lymphome Bronchozentrische Granulomatose ANCA-Vaskulitiden ± Rheumatoide Arthritis Aspirationspneumonie Sarkoidose + + ± Exogen allergische Alveolitis + + Berylliose + + Lymphoide interstitielle Pneumonie + + Morbus Crohn + MTB M. tuberculosis, NTM nichttuberkulöse Mykobakterien. Tab. 6 Erstrangmedikamente bei Erwachsenen. (Nach [29]) Substanz Standarddosis in mg/kg/tag Maximale Dosis in mg/tag Interaktionen INH a 5 (4 6) Psychopharmaka, Antiepileptika, Cumarine, Theophyllin, Protionamid u. v. m. RFA 10 (8 12) Psychopharmaka, Antiepileptika, Cumarine, Theophyllin, PAS, HAART, Antibiotika, Antiarrhythmika, Antihypertensiva, Statine, Methadon, Kontrazeptiva, L-Thyroxin, Immunsuppressiva, Sulfonylharnstoffe u. v. m. Nebenwirkungen (NW) Häufig Selten Asymptomatische Hepatitis, Akne Asymptomatische Hepatitis/ Cholestase, Rotfärbung Urin PZA b 25 (20 30) Cyclosporin A Asymptomatische Hepatitis, Übelkeit, Arthro-myalgien, Flush, Hyperurikämie Symptomatische Hepatitis, Polyneuropathie, Exanthem Symptomatische Hepatitis, Übelkeit, Exanthem, Juckreiz, Flulike -Syndrom, Thrombopenie Symptomatische Hepatitis, Juckreiz, Rash EMB b 15 (15 25) c Antazida Retrobulbärneuritis, Arthralgie, Hyperurikämie a Vitamin B6 (Pyridoxin): 50 mg/tag empfohlen während der INH-Therapie bei Schwangeren, Kleinkindern, perniziöser Anämie, Polyneuropathierisiko (Diabetes, Niereninsuffizienz, Alkoholismus, HIV) b GFR <30 ml/min oder Dialyse: PZA- und EMB-Standarddosis nur 3-mal/Woche (4 6 h vor Dialyse oder direkt nach Dialyse), GFR <15 ml/min EMB-Spiegel bestimmen c EMB spätestens nach 8 Wochen auf 25 mg/kg reduziereninh Isoniazid, RFA Rifampicin, PZA Pyrazinamid, EMB Ethambutol. 14 Humanmedizin kompakt 2013

15 Tab. 7 Klassifikation und Therapie der TBC-Resistenzen. (Nach [23, 29]) Resistenzmuster Initialphase Kontinuitätsphase Gesamtdauer Monoresistenz Resistenz gegenüber einem Erstrangmedikament (INH, RFA, EMB oder PZA) INH (vorbekannt) INH RFA PZA EMB Polyresistenz INH + PZA INH + EMB RMP + EMB RMP + PZA INH + EMB + PZA Multiresistenz (MDR) Medikamente zur Behandlung der MDR (Zweitrangmedikamente) Therapieregel bei MDR Extensive Resistenz (XDR) Therapieregel bei XDR 2 Monate a RMP, PZA, EMB, SM 2 Monate a RMP, PZA, EMB 2 Monate a INH, PZA, EMB, FQ 2 Monate a INH, RMP, EMB 2 Monate a INH, RMP, PZA, SM 7 Monate RMP, EMB 7 10 Monate b RMP, EMB Monate b INH, EMB 7 Monate INH, RMP 4 Monate INH, RMP 9 Monate 9 12 Monate b Monate b 9 Monate 6 Monate Resistenz gegenüber mehr als einem Erstrangmedikament, jedoch nicht gleichzeitig RFA oder INH 9 12 Monate RMP, EMB, FQ 9 12 Monate RMP, PZA, FQ 2 3 Monate INH, PZA, FQ, WHO-Gruppe 2 c 2 3 Monate INH, EMB, FQ, WHO-Gruppe 2 c 2 3 Monate RMP, FQ, WHO- Gruppe 4, WHO-Gruppe 2 c RFA- und INH-resistent = Initialphase = Initialphase INH, PZA, FQ INH, EMB, FQ RMP, FQ, WHO-Gruppe Monate b 9 12 Monate b 18 Monate 18 Monate 18 Monate WHO-Gruppe 1 (orale Erstrangmedikamente): PZA, EMB, Rifabutin WHO-Gruppe 2 (injizierbare Medikamente): Kana-, Capreomycin, Amikacin WHO-Gruppe 3 (FQ): Moxifloxacin, Levofloxacin WHO-Gruppe 4 (orale Zweitrangmedikamente): Protionamid, Terizidon, PAS WHO-Gruppe 5 (Reservemedikamente): Clofazimin, Linezolid, Hochdosis-INH, Clarithromycin, Imipenem/Cilastatin, Amoxicillin/Clavulansäure, Thioacetazone 1. Alle sensibel getesteten Medikamente der WHO-Gruppe 1 ausnutzen (bevorzugt PZA, falls sensibel) 2. Ein injizierbares Medikament der WHO-Gruppe 2 für 8 Monate 3. Ein FQ der WHO-Gruppe 3 (bevorzugt Moxifloxacin) 4. Medikamente aus WHO-Gruppe 4 (bevorzugt Protionamid) 5. Aus WHO-Gruppe 4 ergänzen auf zumindest 5 Medikamente (bevorzugt Terizidon) 6. Therapiedauer Monate b MDR + Resistenz gegenüber injizierbaren Medikamenten der Gruppe 2 (Amikacin, Capreo-, Kanamycin) + Resistenz gegenüber FQ 1. Therapie ausschließlich in entsprechend spezialisierten Kliniken 2. Therapie soweit wie möglich wie bei MDR-TBC 3. Injizierbares Medikament der WHO-Gruppe 2 für >8 Monate 4. Zusätzlich Verwendung der Gruppe 5 5. Therapiedauer >24 Monate 6. Ggf. chirurgische Optionen in Betracht ziehen a Initialphase auf 3 Monate ausdehnen, falls nach 8 Wochen weiterhin SFS im Sputum b Bei ausgedehntem Befund die längere Therapiedauer wählen c Bei ausgedehntem Befund WHO-Gruppe 2 für 6 Monate INH Isoniazid, RFA Rifampicin, PZA Pyrazinamid, EMB Ethambutol, FQ Fluorchinolone (bevorzugt Moxifloxacin). Was vor dem Beginn der Therapie zu beachten ist Vor Therapiebeginn sollten folgende Informationen vorliegen: F Vorerkrankungen, Komedikation, Allergien, Alkohol-, Drogenabusus, MDR-Risikofaktoren (Herkunft, MDR-Exposition, Vorbehandlung, HIV-Infektion, Gefängnisaufenthalt) F Aktuelle Thorax-Röntgenaufnahme (Kontrolle nach 4 und 8 Wochen und am Ende der Kontinuitätsphase) F Aktuelles Labor: Blutbild, AST, ALT, ggt, AP, Krea (Kontrolle an Tag 14 und 28, dann aller 4 Wochen); ggf. Schwangerschaftstest und Hepatitis-Serologie F Bzgl. Ethambutol: Visus und Farbsehen (Kontrolle alle 4 Wochen) F Bzgl. Aminoglykoside: Audiometrie (Kontrolle alle 4 Wochen) 15

16 Allen Patienten ist ein HIV-Test zu empfehlen. Allen Patienten ist ein HIV-Test zu empfehlen. Über die korrekte Medikamenteneinnahme, häufige Nebenwirkungen und Interaktionen wird der Patient ausführlich informiert. Standardtherapie Die Gesamttherapiedauer liegt bei mind. 6 Monaten Begonnen wird mit einer 2-monatigen Vierfachtherapie Die Initialphase endet mit einer Sputumkultur Nach der Initialphase folgen INH und RFA für weitere 4 Monate Die Lungentuberkulose und die tuberkulöse Pleuritis werden über eine Gesamttherapiedauer von mindestens 6 Monaten behandelt. Pleuraergüsse werden mittels Drainage zu Beginn der Therapie maximal entlastet. Initialphase Begonnen wird mit einer 2-monatigen Vierfachtherapie bestehend aus Isoniazid (INH), Rifampicin (RFA), Pyrazinamid (PZA) und Ethambutol (EMB). Ist der Erreger INH-, RFA- und PZA-sensibel, kann auf EMB verzichtet werden. Zur Therapiekontrolle ist am Ende der Initialphase eine Sputumkultur notwendig. Zu achten ist auf die vielfältigen Interaktionen von RFA und INH und auf potentielle Nebenwirkungen (. Tab. 6). Das hepatotoxische Potential der Erstrangmedikamente ist unterschiedlich (PZA > INH > RFA; EMB ist nicht hepatotoxisch). Die Therapie wird bei asymptomatischer Hepatitis und Leberenzymanstieg auf über das 5-Fache der Norm sofort pausiert. Bei symptomatischer Hepatitis oder Hyperbilirubinämie erfolgt der Abbruch bereits bei Werten über dem 3-Fachen der Norm. Bei schwerer Niereninsuffizienz oder Dialyse wird PZA und EMB nur 3-mal pro Woche gegeben. In der Schwangerschaft und Stillzeit empfiehlt die WHO die übliche Therapie mit INH, RFA, EMB und PZA (wobei die American Thoracic Society PZA wegen möglicher Teratogenität ablehnt). Steroide sind im Gegensatz zur tuberkulösen Perikarditis und Meningitis bei der pulmonalen/pleuralen TBC nicht sinnvoll (seltene Ausnahme: Miliar-TBC mit respiratorischer Insuffizienz). Kontinuitätsphase Nach der Initialphase werden nur mehr INH und RFA für weitere 4 Monate gegeben. Der Therapieerfolg liegt bei >95% und wird durch eine abschließende negative Sputumkultur dokumentiert. Bei Patienten ohne PZA in der Initialtherapie oder mit Kavernen und positiven Kulturen nach der 2-monatigen Initialtherapie wird die Kontinuitätsphase auf 7 Monate verlängert. Therapie der resistenten Tuberkulose Die Heilungsraten liegen bei der XDR-TBC unter 50%, bei der MDR- TBC bei 60 70% In Abhängigkeit vom Resistenzmuster (Mono-, Polyresistenz, MDR, XDR) unterscheiden sich die Therapiekonzepte, welche in. Tab. 7 zusammengefasst sind. Bei der MDR- und XDR-TBC empfiehlt die WHO eine Gesamttherapiedauer von mindestens 20 Monaten, wobei die Initialphase mindestens 8 Monate dauern und in der Kontinuitätsphase zumindest 3 Medikamente kombiniert werden sollten. Diese komplexe Therapie muss somit über viele Monate konsequent verabreicht werden, geht aber oft mit beträchtlichen Nebenwirkungen einher und verursacht 15- bis 400-mal höhere Therapiekosten als eine unkomplizierte TBC. Für die XDR- TBC liegen die Heilungsraten unter 50%, bei der MDR-TBC bei 60 70%. Aus diesem Grund werden bei Therapieversagen immer wieder auch chirurgische Optionen in Betracht gezogen (. Abb. 9). Fazit für die Praxis F Seit einigen Jahren nimmt die Zahl der Neuerkrankungen in allen WHO-Regionen leicht ab, jährlich erkranken aber noch 8,7 Mio. Menschen, davon sind 13% HIV-positiv. Der Anteil an MDR-TBC nimmt zu und beträgt fast 4%. F In Mitteleuropa ist die TBC inzwischen eine seltene Erkrankung, aber eine wichtige Differentialdiagnose in Abgrenzung zu anderen häufigen Lungenerkrankungen. Der MDR-TBC-Anteil hat sich in den letzten Jahren nicht reduziert und liegt bei 1 3%. F Bei Verdacht auf eine TBC ist in jedem Fall der direkte Erregernachweis inklusive Kultur anzustreben. Indirekte Diagnostika wie IGRAs und die Bestimmung der ADA sind im Einzelfall sinnvoll, deren Sensitivität und Spezifität aber zu beachten. 16 Humanmedizin kompakt 2013

17 F Bei der Standardtherapie werden die üblichen Erstrangmedikamente verwendet. Eine MDR-/ XDR-TBC erfordert den Einsatz von Zweitrangmedikamenten und die Behandlung in spezialisierten Einrichtungen. Korrespondenzadresse H. Flick Klinische Abteilung für Pulmonologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz, Auenbruggerplatz 20, 8036 Graz Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor weist für sich und seine Koautoren auf folgende Beziehungen hin: Dr. H. Flick erhielt Berater- und Vortragshonorare bzw. Reiskostenübernahmen folgender Firmen: Bayer, Oxford Immunotec, Cellestis/QIAGEN, Merck/MSD, Sandoz, Forest, AirLiquid, GlaxoSmithKline, Lilly, AstraZeneca, Nycomed, ICON/BMS, InterMune. Dr. G. Wurzinger: Es bestehen keine Interessenskonflikte oder Naheverhältnisse zu Firmen, Institutionen oder Medikamenten, die im Vortrag genannt sind. Literatur 1. Zugegriffen: 06. Jan TB2010.pdf? blob(publicationfile. Zugegriffen: 06. Jan Tuberkulose_Jahresbericht_2011_ Endversion_ pdf. Zugegriffen: 06. Jan Zugegriffen: 13. Jan Ziegler R et al (2012) Infektionsprävention bei Tuberkulose Empfehlungen des DZK. Pneumologie 66: Newton SM et al (2008) Paediatric tuberculosis. Lancet Infect Dis 8: Nienhaus A (2009) Tuberculosis in Healthcare Workers. Pneumologie 63: Stephan C et al (2008) Comparing QuantiFERON-tuberculosis gold, T- SPOT tuberculosis and tuberculin skin test in HIV-infected individuals from a low prevalence tuberculosis country. AIDS 22: live/13422/53642/53642.pdf. Zugegriffen: 09. Jan Zugegriffen: 09. Jan Solovic I et al (2010) The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 36: CMS /tb_annual_report_ v3adalliscd.pdf. Zugegriffen: 09. Jan Bumbacea D et al (2012) The risk of tuberculosis in transplant candidates and recipients: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 40: Holty JEC et al (2009) Mycobacterium tuberculosis infection in transplant recipients: early diagnosis and treatment of resistant tuberculosis. Curr Opin Organ Transplant14: cs-tbc_u_biologika.pdf. 16. Tiemersma EW et al (2011) Natural history of tuberculosis: duration and fatality of untreated pulmonary tuberculosis in HIV-negative patients: a systematic review. PLoS ONE 6:e Gadkowski B et al (2008) Cavitary pulmonary disease. Clin Microbiol Rev 21: Tsoumakidou M et al (2006) A prospective analysis of 184 hemoptysis cases: diagnostic impact of chest X-ray, computed tomography, bronchoscopy. Respiration 73: Haldar P et al (2012) Single-step QuantiFERON screening of adult contacts: a prospective cohort study of tuberculosis risk. Thorax (Epub ahead of print) 20. Diel R et al (2011) Negative and positive predictive value of awholeblood IGRA for developing active TB an update. Am J Respir Crit Care Med 183: Moran GJ et al (2009) Decision instrument for the isolation of pneumonia patients with suspected pulmonary tuberculosis admitted through US emergency departments. Ann Emerg Med 53: Ugajin M et al (2011) Usefulness of serum procalcitonin levels in pulmonary tuberculosis. Eur Respir J 37: Flick H et al (2012) Tuberkulose. Wiener klinische Wochenschrift Education 7: pdf. Zugegriffen: 19. Jan Sester M et al (2011) Interferon-γ release assays in the diagnosis of active tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 37: Zhou Q et al (2011) Diagnostic accuracy of T-cell interferon-g release assays in tuberculous pleurisy: a metaanalysis. Respirology 16: Jafari C et al (2009) Bronchoalveolar lavage enzyme-linked immunospot for a rapid diagnosis of tuberculosis: a Tuberculosis Network European Trialsgroup study. Am J Respir Crit Care Med 180: Hooper C et al (2010) Investigation of a unilateral pleural effusion in adults: British Thoracic Society pleural disease guideline Thorax 65(Suppl 2):ii4 ii Schaberg T et al (2012) Empfehlungen zur Therapie, Chemoprävention und Chemoprophylaxe der Tuberkulose im Erwachsenen- und Kindesalter. Pneumologie 66:

18 springerzahnmedizin.de CME-Fragebogen Bitte beachten Sie: Teilnahme nur online unter: springerzahnmedizin.de Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. Es ist immer nur eine Antwort möglich.?welches? Mykobakterium kann eine TBC verursachen und zählt somit zum Mycobacterium-tuberculosis-Komplex? M. kansasii M. africanum M. avium M. xenopi M. gordonae?mit? welcher Inzidenz tritt die TBC aktuell in Deutschland auf (Stand 2010)? 3,9 auf Einwohner 4,2 auf Einwohner 5,3 auf Einwohner 6,5 auf Einwohner 8,2 auf Einwohner?Welcher? Befund ist mit einer latenten Tuberkuloseinfektion vereinbar? Zustand nach medikamentös erfolgreich behandelter Tuberkulose Im Sputum Erregernachweis, jedoch fehlende Krankheitssymptome Im Röntgen Infiltrate und suspekte Kavernen, jedoch kein Erregernachweis Positiver Interferon-Gamma-Release-Assay, kein TBC-spezifischer Organbefund, keine Beschwerden Mendel-Mantoux-Test 10 mm, negativer Interferon-Gamma-Release-Assay, subfebrile Temperaturen und Nachtschweiß?Welche? Aussage ist für die Postprimärtuberkulose zutreffend? Die Patienten erkranken kurz nach stattgehabter Primärinfektion Es handelt sich um eine Art kalte Pneumonie, die Patienten haben wenige Beschwerden und sind kaum ansteckend (paucibazillär) Häufig findet sich eine ausgeprägte hiläre Lymphadenopathie Interferon-Gamma-Release-Assay sind nur in 20% der Fälle positiv Kavernen und Tree-in-bud -Formationen sind charakteristische radiologische Veränderungen?Was? ist der mikrobiologische Goldstandard in der Diagnostik der TBC? Mykobakterielle PCR mit Speziesdifferenzierung Sputummikroskopie (z. B. ZN-Färbung) Interferon-Gamma-Release-Assays GeneXpert Sputumkultur?Was? ist in Deutschland und Österreich ein Risikofaktor für eine multidrug resistant tuberculosis (MDR-TBC)? Intravenöser Drogenabusus Herkunft aus Weißrussland Häufige Urlaubsaufenthalte in Südostasien Obdachlosigkeit Prostitution?Eine? multiresistente TBC ist wie folgt definiert: Resistenz gegenüber zumindest 4 Tuberkulosemedikamenten Resistenz gegenüber allen Erstrangmedikamenten Resistenz gegenüber RFA und INH Resistenz gegen Fluorchinolone und injizierbare Medikamente der WHO-Gruppe 2 Resistenz gegenüber RMP, INH und PZA?Bei? Pyrazinamid-Monoresistenz bzw. -Unverträglichkeit wird folgendermaßen vorgegangen: 2 Monate INH, RMP, EMB und dann 7 Monate INH, RMP 3 Monate INH, RMP, EMB und dann 6 Monate INH, RMP 9 Monate INH, RMP, EMB 2 Monate INH, RMP, Moxifloxacin und dann 6 Monate INH, RMP 3 Monate INH, RMP, Moxifloxacin und dann 6 Monate INH, RMP?Bei? einem 55-jährigen Weinbauer wird aufgrund einer therapierefraktären Oberlappenpneumonie eine Bronchoskopie durchgeführt. In der BAL-Analyse werden säurefeste Stäbchen nachgewiesen, Kulturen wurden angelegt. Welches Vorgehen ist sinnvoll? Beginn einer Therapie mit INH, RMP, PZA und EMB Beginn einer Therapie nur wenn sich der V. a. eine TBC in der PCR oder Kultur bestätigt Beginn einer Therapie mit INH, RMP und PZA Beginn einer Therapie mit INH, RMP, PZA und Moxifloxacin Beginn einer Therapie mit INH, RMP, PZA und Linezolid, da er als Weinbauer osteuropäische Gastarbeiter beschäftigt D CME-Punkte sichern durch die Beantwortung der Fragen unter springerzahnmedizin.de 18 Humanmedizin kompakt 2013

19 -Fragebogen?Freitagnachmittag? stellt sich ein 25-jähriger Mann mit Fieber, Hämoptysen, blutigem Nasensekret, bilateralen pulmonalen Infiltraten und einer 5 cm durchmessenden Kaverne im Segment 6 rechts vor. Der pso 2 beträgt 90%, AF 25/min, HF 100/min, RR 90/50 mmhg. Laborbefunde: CRP 120 mg/l, Kreatinin 2,5 mg/dl. Wie gehen Sie in diesem Fall vor? Bei hochgradigem TBC-Verdacht wird der Patient sofort auf eine Isolationsstation verlegt und eine Bronchoskopie für Montag geplant. Es handelt sich wahrscheinlich um eine ambulant erworbene Pneumonie. Bei einem CRB-65-Score von 0 wird eine Antibiose eingeleitet und der Patient auf Normalstation verlegt. Eine TBC ist unwahrscheinlich. Auf mykobakterielle Diagnostik kann verzichtet werden, der Patient wird auf eine Intensivstation verlegt. Eine TBC ist unwahrscheinlich. Der Patient wird auf eine Intensivstation verlegt und schnellstmöglich u. a. eine mikroskopische Sputumuntersuchung (Ziehl-Neelsen) angestrebt. Bei hochgradigem TBC-Verdacht wird der Patient sofort auf eine Isolationsstation verlegt und eine TBC-Therapie unverzüglich begonnen. Den genauen Teilnahmeschluss erfahren Sie unter springerzahnmedizin.de. Nach Ablauf des Zertifizierungszeitraums können Sie diese Fortbildung und den Fragebogen weitere 24 Monate nutzen. 19