Citratantikoagulation für alle? Torsten Slowinski. Klinik für Nephrologie und Internistische Intensivmedizin

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1 1 Citratantikoagulation für alle? Torsten Slowinski Klinik für Nephrologie und Internistische Intensivmedizin

2 2 KDIGO (2012): Empfehlung zur Citratantikoagulation bei CRRT Patienten mit CRRT 1. auch ohne erhöhtes Blutungsrisiko und 2. ohne beinträchtigte Blutgerinnung und 3. ohne systemische Antikoagualtion aus anderen Gründen 4. ohne Kontraindikationen für Citrat -> eher regionale Citratantikoagulation als andere Antikoagulation (2B)

3 3 Regionale Citratantikoagulation Citrat Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ wikipedia.org

4 4 Verschiedene Protokolle für regionale Citratantikoagulation bei CRRT Verfahren: Citrat CVVHD Citrat CVVH - meist Prädilution Citrat CVVHDF - Prä oder Postdilution Lösungen: calciumfreie Lösungen calciumhaltige Lösungen Verschiedene Citratlösungen - insbesondere Konzentration Alle Protokolle erlauben das Weglassen von systemischer Antikoagulation

5 5

6 6 Warum Citrat: geringeres Blutungsrisiko! 9 RCT: signifikant weniger (RR 0,36) Blutungen mit Citrat, p<0.001 In alle Studien Patienten mit hohem Blutungsrisiko ausgeschlossen -> Patienten auf ICU haben ein erhöhtes Blutungsrisiko Bai et al., Intensive Care Med (Oct 2015)

7 7 Filterlaufzeit besser mit Citrat? 5 RCT, kein signifikanter Unterschied, p=0.66 Wu et al., AJKD (2012)

8 8 Filterlaufzeit besser mit Citrat? 9 RCT: bessere Filterlaufzeit (HR 0,76) mit Citrat, p=0.04 Bai et al., Intensive Care Med (Oct 2015)

9 9 Citratdosis und Antikoagulation 4.0 Citrate (mmol/l) ionized Calcium (mmol/l) Calatzis et al., Nephron (2001) ica: mmol/l 4 mmol Citrat pro Liter Blut

10 10 Exkurs: postfilter ica Schwarzer et al., Crit Care (2015)

11 11 Exkurs: postfilter ica Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen Rili-BÄK (2014)

12 12 Ist die post-filter Calciummessung notwendig? 4.0 Citrate (mmol/l) ionized Calcium (mmol/l) Calatzis et al., Nephron (2001) ica: mmol/l 4 mmol Citrat pro Liter Blut

13 13 infundierte Calciumcitratkomplexe (Citrat-CVVHD) 4% Trisodiumcitrate (Na 3 C 6 H 5 O 7 ), Molecular weight: ~ 300 Dalton 50% Ca-Citrat in den Patienten 50% Ca-Citrat ins Dialysat 1 Mol Citrat -> 3 Mol Bikarbonat -> Risiko für metabolische Alkalose?

14 14 Dialysat zur Verwendung bei Citrat-CVVHD [mmol/l] Standard Citrat Kalium 2 2 Natrium Chlorid Magnesium Calcium Bicarbonat Glucose [g/l] BIC aus infundiertem Citrat

15 15 Säure-Basen Management 200 Erwartete Blut-Bikarbonatkonzentration [mmol/l] Alkalosis 20 Blood flow [ml/min] Acidosis 18 Regulierungsmöglichkeiten: Änderung des Blutflusses mit automatischer und proportionaler Änderung des Citratflusses Änderung des Dilaysatflusses mit automatischer und proportionaler Änderung des Calciumflusses CiCa- Dialysate K2 [ml/h]

16 16 Metaanalyse: metabolische Alkalose Bai et al., Intensive Care Med (Oct 2015) Oudemans van Straaten et al., Intensive Care Med (2009)

17 Bai et al., Intensive Care Med (Oct 2015) 17 Mortalität? Citrat Oudemans van Straaten et al., Int Care Med (2009) Hetzel et al., NDT (2011) p=0.10

18 18 KDIGO (2012): Empfehlung zur Citratantikoagulation bei CRRT Patienten mit CRRT 1. auch ohne erhöhtes Blutungsrisiko und 2. ohne beinträchtigte Blutgerinnung und 3. ohne systemische Antikoagualtion aus anderen Gründen 4. ohne Kontraindikationen für Citrat -> eher regionale Citratantikoagulation als andere Antikoagulation (2B)

19 19 Filterlaufzeit: Citrat-CVVHD Clotting-freies Filterüberleben: 98% at 72 h 181 Filter - 4 Filter mit Clotting vor 72h = 2% Außerdem: mit Citrat patientenunabhängige Antikoagulation des CRRT Slowinski et al., Crit Care (2015)

20 20 KDIGO (2012): Empfehlung zur Citratantikoagulation bei CRRT Patienten mit CRRT 1. auch ohne erhöhtes Blutungsrisiko und 2. ohne beinträchtigte Blutgerinnung und 3. ohne systemische Antikoagualtion aus anderen Gründen 4. ohne Kontraindikationen für Citrat -> eher regionale Citratantikoagulation als andere Antikoagulation (2B)

21 21 Wann besteht eine Kontraindikation für Citrat? 4% Trisodiumcitrate (Na 3 C 6 H 5 O 7 ), Molecular weight: ~ 300 Dalton 50% Ca-Citrat in den Patienten 50% Ca-Citrat ins Dialysat Wenn infundiertes Citrat nicht metabolisiert wird! -> Citratkumulation im Patienten

22 22 Zeichen des gestörten Citratmetabolismus: weniger Bic Citrat (CiCa Fresenius) Potassium (mmol/l) 2 Sodium (mmol/l) 133 Chloride (mmol/l) 112 Magnesium (mmol/l) 0,75 Calcium (mmol/l) 0 Calcium Citrat Ca-Citrat Bicarbonate (mmol/l) 20 + BIC aus infundiertem Citrat Metabolische Azidose!

23 23 Warum brauchen wir Calcium-Substitution? Nicht für die Gerinnung! Calcium-Balance Calcium 50% Ca-Citrate eliminiert Citrate Calcium Substitutionsrate: 1.7 mmol / Liter Dialysat

24 24 Bei Citratkumulation- Calcium wird nicht aus den Citratkomplexen frei Calcium Ca-Citrate Citrat Frühes Zeichen der gestörten Citratmetabolisierung: Abnahme des systemischen ica und steigender Calciumsubstitutionbedarf!

25 25 Messung von Citratkumulation: Hypercalcämie des totalen Calciums Citrate- Ca ++ hohes total Ca Protein- Ca ++ Protein- Ca ++ Quotient aus total Ca/iCa > 2,5 (2,25) ica ++ ica ++ niedriges ica 0 physiologic Hypercalcemia

26 26 Zeichen der Citratkumulation Metabolische Azidose Niedriges ionisiertes Calcium total-ca/ica > 2,5 (erweiterte Anionenlücke)

27 27 Ist Leberversagen eine Kontraindikationen für Citrat? THE LIVER CITRATE ANTICOAGULATION THRESHOLD STUDY Slowinski et al., Critical Care (2015)

28 28 Citrat-CVVHD bei Leberversagen ph<7.2 <0.9 mmol/l total Ca / ica ratio > 2.5 Severe liver failure (Bilirubin 7 mg/dl) start 12 h 24 h 48 h 70 h 1.8± ± ± ± ±0.3 Leberversagen ist keine Kontraindikation für Citrat! Slowinski et al., Critical Care (2015)

29 29 Citrate anticoagulation in patients with severe liver failure treated with liver support system 20 patients, 77 treatments

30 30 liver support system

31 31 SPAD single pass albumin dialysis Hinzufügen von Albuminlösung in das Dialysat

32 32 total bilirubin elimination MARS vs SPAD prospective randomized Sponholz et al., Crit Care (2016)

33 33 total bile acids MARS vs SPAD prospective randomized Sponholz et al., Crit Care (2016)

34 total Bilirubin (mg/dl) 34 Single Pass Albumin Dialysis (SPAD) in severe liver failure using citrate anticoagulated CVVHD SPAD TIME RCA-CVVHD

35 sbic (mmol/l) sbic (mmol/l) TOTAL BILIRUBIN (MG/DL) 35 sbic during SPAD using RCA-CVVHD SPAD TIME RCA-CVVHD

36 36 Laktat 15 mmol/l (135 mg/dl) Citratakkumulation bemerkt -> RCA gestoppt J Crit Care, 2014

37 37 Citratmetabolismus ist aerob Citrat Mitochondrien Anaerober Stoffwechsel: Milchsäuregärung

38 38 prediction of citrate accumulation from lactate concentration at start of RCA-CVVHD? Figure pts were treated with RCA-CRRT and included in the study* 653 pts with normal Lactate before RCA-CRRT 407 pts with initially elevated Lactate before RCA-CRRT 648 pts w/o citrate accumulation 5 cases (0.77%) of citrate accumulation 185 pts with moderate hyperlactatemia (>2.2 mmol/l, but < 4mmol/L) 221 pts with severe hyperlactatemia (> 4 mmol/l) 181 pts w/o citrate accumulation 5 cases (2.69%) with citrate accumulation 207 pts w/o citrate accumulation 14 cases (6.33%) of citrate accumulation not critical lactate concentration critical hyperlactatemia * Due to the technical problems lacatate concentration before starting the RCA-CRRT was not available in 2 pts Khadzhynov et al., Crit Care Med 2017

39 39 prediction of citrate accumulation from lactate concentration at start of RCA-CVVHD? Fig. 2 ROC Curve optimal cut-off from ROC (2.39 mmol/l) at start: negative predictive value: 99.28% positive predictive value: 5.21% AUC 95% CI p - Value Lac <0.001 Lac 6h 0,898 0,842-0,953 <0.001 Lac 12h 0,930 0,886-0,974 <0.001 Lac 18h 0,925 0,870-0,978 <0.001 Khadzhynov et al., Crit Care Med 2017

40 Lactate, mmol/l Lactate, mmol/l 40 prediction of citrate accumulation from lactate concentration at start of RCA-CVVHD? A) 20 p=0.043 p=0.004 p=0.006 p=0.003 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 lactate at start < 4 mmol/l p=0.002 pts with citrate acc pts w/o citrate acc h 6 h 12 h 18 h 24 h B) p<0.001 p<0.001 p=0.025 p= p=0.276 p<0.001 p<0.001 p<0.000 p=0.01 lactate at start > 4 mmol/l pts with citrate acc pts w/o citrate acc h 6 h 12 h 18 h 24 h Increasing/not decreasing lactate concentration over time rather than initial lactate concentration is a predictor for citrate accumulation. Khadzhynov et al., Crit Care Med 2017

41 41 Citratantikoagulation funktioniert nicht: Clotting trotz Citrat 12 Patienten mit 147 Filter

42 42 Citratantikoagulation funktioniert nicht: Clotting trotz Citrat mit Thrombininhibitor (Argatroban) p< Patienten mit 147 Filter 5 von 12 Patienten mit HIT2

43 43 Citratantikoagulation funktioniert nicht: Clotting trotz Citrat HIT2 positiv HIT2 negativ p<0.001 p=0.033

44 44 Citratantikoagulation funktioniert nicht: metabolische Alkalose, Hypernatriämie, Hypercalciämie

45 45 Citratantikoagulation funktioniert nicht: metabolische Alkalose, Hypernatriämie, Hypercalciämie Abnahme der Filterclearance

46 46 Citratantikoagulation funktioniert nicht: metabolische Alkalose, Hypernatriämie, Hypercalciämie Prospektive Observation 6 months period, 191 consecutive patients on ICU, AKI treated with RCA-CVVHD prospectively observed for disturbances consistent with loss of filter clearance From 191 patients, 13 (6.8%) showed at least one episode of metabolic alkalosis with hypernatremia and hypercalcemia, resistant to per protocol adaptations Median filter run-time until detection/filter-change was 63 h (range: 8 to 72)

47 47 Citratantikoagulation funktioniert nicht: metabolische Alkalose, Hypernatriämie, Hypercalciämie max. sbic 42.0 mmol/l

48 48 Citratantikoagulation funktioniert nicht: metabolische Alkalose, Hypernatriämie, Hypercalciämie max. ica 1.39 mmol/l max. Na 154 mmol/l

49 49 Fall

50 50 Citratantikoagulation funktioniert nicht: metabolische Alkalose, Hypernatriämie, Hypercalciämie -> sofortiger Filterwechsel! Gründe? patientenseitig: Thrombinaktivierung, HIT2, Sepsis geräteseitig: Filterperformance

51 51 Citratantikoagulation für alle? - Geringeres Blutungsrisiko auch bei nicht-risikopatienten - Patientenunabhängige Antikoagulation der CRRT - Bessere metabolische Kontrolle ist möglich - Bessere Filterlaufzeit ist möglich - Leberversagen alleine ist keine Kontraindikation für Citrat - Vorsicht bei sehr hohem und insbesondere bei steigendem Laktat - bei rez. Filterclotting HIT2 testen und Thrombininhibitor erwägen - Bei metabolischer Alkalose mit Hypernatriämie und Hypercalciämie: Filterwechsel