Epidemiologie, Biometrie und medizinische Informatik

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1 108 Epidemiologie, Biometrie und medizinische Informatik Foto: ccvision 19 Epidemiologie 19.1 ufgaben der Epidemiologie Definition Die Epidemiologie wurde ursprünglich auch als Seuchenkunde bezeichnet. Sie beschäftigt sich mit den Ursachen und der Verbreitung von Erkrankungen sowie mit den Faktoren, die das uftreten und den Verlauf von Erkrankungen beeinflussen. Die Epidemiologie ist einerseits eine medizinische Wissenschaft, andererseits nach Einbeziehung mathematischer Methoden seit nfang des 20. Jahrhunderts aber auch ein Teilgebiet der medizinischen Statistik. Sie befasst sich unter anderem mit folgenden Forschungsfeldern: Übertragbare Erkrankungen und ihre Häufigkeit und geografische usbreitung. Nichtübertragbare Erkrankungen: Ihre Untersuchung ist i. d. R. sehr komplex, da sie häufig eine lange Latenzzeit aufweisen und oft multikausal bedingt sind (z. B. das uftreten von Basaliomen nach extensiver Sonnenexposition im Jugendalter). Screening, Prävention, Gesundheitsvorsorge: Um Nutzen und Kosten bzw. gar Schaden von präventiven Maßnahmen gegeneinander abzuwägen, sind epidemiologische Untersuchungen unverzichtbar (aktuell diskutiert wird z. B. das TSH- Screening für Erwachsene zur Vorbeugung schwerwiegender Schilddrüsenerkrankungen). Prognoseforschung: Möglichkeit der Vorhersage von Erkrankungen und/oder die Vorhersage des Krankheitsverlaufs (z. B. Untersuchung der Überlebenswahrscheinlichkeit und Lebensqualität nach totaler Kolektomie). Gesundheitsbericht: Die Epidemiologie produziert und bewertet Informationen, die für die Gesundheit der Bevölkerung, das Gesundheitswesen und die Lebens- und Umweltbedingungen, welche die Gesundheit beeinflussen, bedeutsam sind ( 5 Gesundheitsdienst-Gesetz vom ). Der Gesundheitsbericht des Bundesministeriums für Gesundheit hilft, gesundheitliche Gefahren besser zu erkennen und Chancen für eine wirksamere Versorgung und ein vernünftiges Gesundheitsverhalten bewusster zu nutzen (1998, www. gbe-bund.de). Krebsregister: uf gesetzlicher Grundlage bestehen in der gesamten Bundesrepublik Krebsregister, um eine möglichst umfassende Registrierung aller Krebserkrankungen zu erreichen. Sie erfassen die von Kliniken und niedergelassenen

2 19.2 Studientypen in der Epidemiologie 109 Ärzten eingehenden Informationen und stellen die Daten für epidemiologische Ursachenforschung zur Verfügung. Im Robert-Koch-Institut werden aus den Daten Bundesstatistiken erarbeitet. Hauptziel ist dabei die Verbesserung der Nachsorge bei Krebspatienten. (S. auch die Seite der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland GEKID e. V.) 19.2 Studientypen in der Epidemiologie Bei der Planung epidemiologischer sowie klinischer Studien unterscheidet man in bhängigkeit von der Fragestellung verschiedene Studientypen. Epidemiologische Studien sind typischerweise Beobachtungsstudien, während präklinische und klinische Therapiestudien meist Interventionsstudien (S. 115) darstellen. Speziell für epidemiologische Beobachtungsstudien sind verschiedene Varianten denkbar: Querschnittstudie: Sie findet zu einem bestimmten Zeitpunkt statt, um z. B. epidemiologische Maße wie etwa die Prävalenz (S. 111) zu erheben. Längsschnittstudie: Hier spielt immer eine zeitliche Komponente etwa bei der Entwicklung einer Erkrankung eine Rolle. Sowohl bei Beobachtungs- als auch bei Interventionsstudien unterscheidet man sog. kontrollierte Studien, bei denen eine bestimmte Probanden- oder Patientengruppe mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, und nichtkontrollierte Studien, bei denen es keine Kontrollgruppe gibt. Epidemiologische Studien sind häufig retrospektiv und verwenden Daten aus der Vergangenheit. Studien, die zu einem bestimmten Zeitpunkt beginnen und die interessierenden Daten erst im Verlauf der Studie erheben, werden als prospektiv bezeichnet. In den folgenden bschnitten finden sich dazu e. Weitere allgemeine spekte zur Durchführung von Studien und ngaben im Studienprotokoll finden sich im nächsten Kapitel. Lerntipp Das IMPP fragt gern anhand von en die verschiedenen Studientypen ab. Machen Sie sich die wesentlichen Charakteristika der einzelnen Studientypen und ihre jeweiligen Vorteile daher gut klar Längsschnittstudie Bei einer solchen longitudinalen Studie wird eine Untersuchung zu verschiedenen Zeitpunkten wiederholt, um den zeitlichen Wandel von Zielparametern zu erfassen. Bei einer Trendstudie verwendet man zu den unterschiedlichen Zeitpunkten unterschiedliche Stichproben, bei einer Panelstudie wird jeweils die gleiche Stichprobe verwendet. Die letzte Variante ist speziell zur Untersuchung von intraindividuellen Veränderungen geeignet, während die erste auch zur Erfassung von Krankheitsstatistiken nwendung findet. : Untersuchung des Verlaufs der Inzidenz von HIV-Neuinfektionen. Das Robert-Koch-Institut führt hierzu seit November 2007 eine Studie zur Bestimmung der Inzidenz von HIV-Infektionen in Deutschland durch ( Kohortenstudie ls Synonym für Kohortenstudie werden häufig auch die Begriffe prospektive Studie, Follow-up-Studie oder Inzidenzstudie verwendet. Der letzte Begriff erinnert daran, dass Kohortenstudien vorwiegend zur Erfassung von z. B. Erkrankungen bei exponierten und nichtexponierten Personen dienen. Eine Kohorte ist eine große Gruppe von Probanden oder Patienten, die von einem bestimmten Zeitpunkt an beobachtet wird. Bei Kohortenstudien handelt es sich um Beobachtungsstudien, die prospektiv und longitudinal angelegt sind. Wesentliche ufgabe einer Kohortenstudie ist die Beobachtung von Zielgrößen (z. B. Inzidenzrate) in bhängigkeit von Einflussgrößen (z. B. einer Exposition). Im Rahmen einer Kohortenstudie kann auch der natürliche Verlauf einer Krankheit etwa einer chronischen Infektion untersucht werden. Weitere nwendungen finden sich in der Ursachenforschung, bei prognostischen Fragestellungen und in der Risikoanalyse. e: Europäische EPIC-Studie (läuft seit 1992 mit insgesamt Probanden) zum Zusammenhang von Ernährung, Lebensstil und Umweltfaktoren mit der Inzidenz von Tumoren und chronischen Erkrankungen ( Studie, in der die Entwicklung einer Koronaren Herzkrankheit in bhängigkeit des zu einem bestimmten Zeitpunkt gemessenen Serumcholesterinspiegels im Verlauf von mehreren Jahren prospektiv beobachtet wird. Diabetes-Screening und Ermittlung von Risikofaktoren bei ltenheimpatienten und Nachuntersuchung einige Monate später. Lernpaket Querschnittstudie Querschnittstudien werden auch als Prävalenzstudien, Transversale Studien oder Cross Sectional Studies bezeichnet. Querschnittstudien finden zu einem bestimmten Zeitpunkt statt und beinhalten somit keine oder höchstens indirekte Untersuchungen zeitabhängiger Charakteristika. Typisch ist die einmalige Befragung oder Untersuchung von Probanden, aber auch die Erfassung der Verteilung von Erkrankungen und deren Prävalenz (deshalb auch die Bezeichnung Prävalenzstudie ), Mortalitätsraten oder anderen Populationscharakteristika. Die erhobenen Merkmale können sich auch auf die Vergangenheit beziehen (retrospektive Studie). e: Umfrage dazu, was das Pflegepersonal von der elektrokonvulsiven Therapie zur Behandlung schwerer Depressionen hält. Ermittlung der Prävalenz erhöhter Blutbleiwerte in einer bestimmten Personengruppe. Vorteil von Kohortenstudien: Erlangung von repräsentativen und zuverlässigen Erkenntnissen über eine Krankheit in einer Population. Nachteile: aufwendige Organisation, lange Laufzeit, oft problematische Nachverfolgung der Teilnehmer im Studienverlauf ( Follow-up ). Einen systematischen Fehler (Bias), gerade auch bei Kohortenstudien, stellt der sog. Confounder-Bias dar, der durch Nichtberücksichtigung von Störgrößen entstehen kann. Ein ist die ssoziation von Kaffeetrinken und Pankreas-C, die durch Einbeziehung des Confounders Rauchen ( djustierung ) deutlich abgeschwächt wird. Der blauf von historischen oder retrospektiven Kohortenstudien ist der gleiche wie bei prospektiven Kohortenstudien, jedoch haben die Kohortenbildung und die Exposition (Einflussgrößen) bereits in der Vergangenheit stattgefunden.

3 110 Epidemiologie, Biometrie und medizinische Informatik 19 Epidemiologie Fall-Kohortenstudie Dies ist eine Kohortenstudie mit Kontrollen, die bis auf die untersuchten Fallmerkmale, also etwa eine spezifische Krankheit, aus derselben Kohorte ausgewählt werden ( retrolektiv ). Die Sicherstellung der Vergleichbarkeit ist oft problematisch, weshalb bei der uswertung eine nalyse der Gruppenunterschiede erforderlich ist. : Die HUNT-2-Studie untersuchte Risikofaktoren wie Schlafstörungen bei Depression und ngstzuständen (Holmen J et al. The Nord- Trøndelag Health Study (HUNT 2): Objectives, contents, methods and participation. Norsk Epidemiologi 2003;13: 19 32). Interventionsstudie Interventionsstudien (S. 115) sind im Prinzip prospektive, experimentelle Kohortenstudien, bei denen die Wirksamkeit einer Therapie oder einer veränderten Exposition im Vordergrund steht Fall-Kontroll-Studie Fall-Kontroll-Studien sind nach Definition immer retrospektiv und transversal. Die Fälle, also erkrankte Personen oder allgemeiner Personen, bei denen ein Ereignis aufgetreten ist, werden mit Kontrollpersonen verglichen, bei denen das untersuchte Ereignis nicht aufgetreten ist. Es ist zu beachten, dass sich die Gruppeneinteilung nicht z. B. auf eine Exposition, sondern auf die Erkrankung bezieht. Häufig wird die Vergleichbarkeit der Gruppen (Strukturgleichheit) durch die sog. Matchedpairs-Technik verbessert, bei der einem Fall eine bezüglich gewisser Eigenschaften wie lter, Geschlecht etc. möglichst ähnliche Kontrollperson zugeordnet wird. Fall-Kontroll-Studien sind sehr gut für die Untersuchung von seltenen Erkrankungen bzw. Ereignissen geeignet (z. B. uftreten eines Prostatakarzinoms nach einer Vasektomie). Da bei Fall-Kontroll-Studien eine retrospektive nalyse durchgeführt wird, sind sie bezüglich Fallzahl und zeitlichem ufwand ökonomischer durchzuführen als Kohortenstudien. e: SN-Studie (lief ca mit 907 Fällen und 3622 Kontrollen): untersuchte das Risiko von phenacetinfreien nalgetika bezüglich des uftretens der finalen Niereninsuffizienz (van der Woude FJ et al. nalgesics use and ESRD in younger age: case-control study. BMC Nephrology 2007, 8:15). Eher untypisch für eine Fall-Kontroll-Studie, aber vom IMPP als für eine solche angeführt, ist eine retrospektive Untersuchung des Outcome von Schlaganfall-Patienten aus Stroke-Units im Vergleich mit solchen aus allgemeininternistischen bteilungen. Ein Nachteil von Fall-Kontroll-Studien besteht darin, dass sie zu Prävalenz, Inzidenz und Ätiologie keine Erkenntnisse liefern. Problematisch ist mitunter auch der sog. Recall-Bias ( Erinnerungsbias ), denn Fall-Kontroll-Studien reichen zur Ermittlung von Risikofaktoren für z. B. eine Erkrankung mitunter weit in die Vergangenheit, sodass sich Patienten oft nicht mehr sicher an seinerzeit evtl. vorliegende Risikofaktoren erinnern Fallbericht und Fallserie Ein Fallbericht stellt eine Beschreibung der medizinischen Geschichte eines Patienten dar, eine Fallserie ist eine aufeinanderfolgende Reihe von Fällen. Unter nwendungsfall versteht man die möglicherweise auch nur vereinzelte Meldung unerwünschter Ereignisse oder Nebenwirkungen. PrüfungshighlightS! Wird zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Personengruppe die Häufigkeit (Prävalenz) eines bestimmten Zustands (z. B. erhöhte Blutbleiwerte) ermittelt, so ist dies eine Querschnittsstudie zur Prävalenzmessung.! Kohortenstudien sind Beobachtungsstudien an Gruppen von Probanden oder Patienten, die prospektiv und longitudinal angelegt sind und in denen üblicherweise das Eintreten von Zielgrößen (z. B. Herzinfarkt, Diabetes) in bhängigkeit von Einflussfaktoren (z. B. Cholesterinspiegel, sonstige Risikofaktoren) beobachtet wird.!! In Fall-Kontroll-Studien werden Personen, bei denen ein Ereignis aufgetreten ist (z. B. Prostatakarzinom nach Vasektomie), mit Kontrollpersonen verglichen, bei denen das untersuchte Ereignis nicht aufgetreten ist Epidemiologische Maßzahlen Lerntipp Dies ist neben der Sozialmedizin das prüfungsrelevanteste Kapitel in diesem Skript, und die Inhalte kommen auch nur hier vor. So gibt es in praktisch jedem Examen Fragen nach epidemiologischen Kenngrößen, die einerseits anhand von mitgelieferten Fallzahlen zu errechnen sind, gerne aber auch mal aus der anderen Richtung her abgefragt werden (Motto: uf welche Größe kann ich schließen, wenn ich diesen und jenen Wert ermittele). Für beide Fragentypen hilft am besten: Üben! Insbesondere prüfungsrelevante Konstruktionen sind daher in Rechenbeispielen ausgeführt. Bei der uswertung aller oben genannten epidemiologischen Studientypen werden epidemiologische Maßzahlen verwendet, die einen Überblick zur Gesundheitslage der Bevölkerung oder zur usbreitung einer bestimmten Krankheit liefern. Im Folgenden finden sich die entsprechenden Definitionen zu den z. T. oben bereits angesprochenen Kenngrößen. Epidemiologische Maßzahlen gehen auf die beiden Begriffe absolute Häufigkeit ( Wie viele Personen sind erkrankt? ) und relative Häufigkeit ( Welcher nteil der untersuchten Personen ist erkrankt? ) zurück. Speziell der letzte Begriff stellt eine statistische Schätzung der Erkrankungswahrscheinlichkeit (Inzidenz) dar. Er ist definiert als Quotient der absoluten Häufigkeit durch den Stichprobenumfang (nzahl der Beobachtungen dieses Merkmals), der Wert liegt demnach zwischen 0 und 1. Für die beschriebenen Größen können somit die üblichen Rechenregeln für Wahrscheinlichkeiten angewendet werden. Ein bekanntes dazu ist die Bayes-Formel zum Rechnen mit (bedingten) Wahrscheinlichkeiten: Ist etwa E eine Erkrankung, die mit der Wahrscheinlichkeit P(E) auftritt, und S ein Symptom, das die Wahrscheinlichkeit P(S) besitzt, so kann man bei Kenntnis der bedingten Wahrscheinlichkeit P(S E) des Symptoms S bei Vorliegen der Erkrankung E errechnen, mit welcher Wahrscheinlichkeit bei einem Patienten mit dem Symptom S die Erkrankung E vorliegt (prädiktiver Wert eines positiven Befundes): P(E S) = P(S E) P(E) P(S)

4 19.3 Epidemiologische Maßzahlen 111 PrüfungshighlightS! Bei einer repräsentativen Stichprobe ist davon auszugehen, dass die Gegebenheiten innerhalb dieser Stichprobe tatsächlich repräsentativ sind (Bsp.: Wenn 4 % der Stichprobe einen diastolischen Blutdruck über 105 mmhg aufweisen, ist dies auch für die Bezugspopulation, z. B. die umgebende Bevölkerung, zu erwarten.) Einfache Kenngrößen Inzidenz und absolutes Risiko: Die Inzidenzrate oder kurz Inzidenz bezeichnet die relative Häufigkeit von Neuerkrankungen, üblicherweise bezogen auf Personen innerhalb eines Jahres. Varianten sind denkbar: Das Robert-Koch-Institut ( gibt die HIV-Inzidenz in Deutschland für 2008 mit ca bezogen auf alle Einwohner, also mit einer Inzidenzrate von ca. 4 pro Einwohner an. Studien zur Inzidenz und zur Mortalität (s. u.) haben häufig deskriptiven Charakter. Inzidenzen können mithilfe von Kohortenstudien oder Melderegistern ermittelt werden. Das absolute Risiko entspricht der Inzidenzrate, also der Wahrscheinlichkeit, eine bestimmte Erkrankung zu erleiden, oder auch allgemeiner der Wahrscheinlichkeit für das Eintreten eines bestimmten Ereignisses, das nicht notwendigerweise eine Erkrankung darstellen muss. Synonym mit Inzidenz wird gelegentlich der Begriff Morbidität benutzt, der jedoch in der Literatur teilweise auch im Sinne der weiter unten definierten Mortalität verwendet wird und deshalb vermieden werden sollte Vergleichende Kenngrößen Viele vergleichende bzw. zusammengesetzte Kenngrößen lassen sich recht einfach im Zusammenhang mit einer 4-Felder- Tafel (Kontingenztafel mit 2 Merkmalen in jeweils 2 usprägungen, Tab. 19.1) darstellen und interpretieren. Damit eine 4-Felder-Tafel im Hinblick auf die Risikokennwerte sachgerecht interpretiert werden kann, muss der nteil der Kranken in der Expositions- und in der Nichtexpositionsgruppe auch tatsächlich repräsentativ, also stellvertretend für die zugehörigen Bezugspopulationen sein. Dies ist insbesondere bei Fall-Kontroll- Studien häufig nicht der Fall, z. B. wenn gleich viele kranke und gesunde Personen im Hinblick auf einen Risikofaktor untersucht werden. Tab Häufigkeitstabelle in Form einer 4-Felder-Tafel im Zusammenhang mit der uswertung von Faktoren für Krankheitsrisiken Exposition Nichtexposition Summe krank B + B gesund C D C + D Summe + C B + D Relatives Risiko (RR): Beim RR handelt es sich um den Faktor, um den sich zwei Risiken unterscheiden. Es entspricht dem Quotienten aus dem Risiko etwa für eine Krankheit bei Exposition und dem Erkrankungsrisiko ohne Exposition (Tab. 19.1) bei einer Kohortenstudie: Lernpaket 2 Prävalenz: Die Prävalenz bezeichnet die Häufigkeit einer Krankheit bezogen auf die nzahl der untersuchten Personen. So betrug, gemäß ngaben des Robert-Koch-Instituts, die HIV-Prävalenz in Deutschland Ende 2008 mit etwa erkrankten Personen etwa 0,0008. Die Prävalenz kann durch Querschnittstudien ermittelt werden. Von einer Punktprävalenz wird gesprochen, wenn man sich auf einen definierten Stichtag bezieht, bei Bezug auf einen Zeitraum spricht man dagegen von einer Periodenprävalenz. ls Zeitraum kann dabei beispielsweise das Senium oder ein Jahr (Jahresprävalenz) verwendet werden. Mortalität: Diese ist definiert als die Sterberate in der Gesamtbevölkerung in einem festgelegten Zeitraum. Gelegentlich finden sich auch altersstandardisierte ngaben, die auf z. B Personen in einem bestimmten lter oder in verschiedenen ltersklassen bezogen sind, um vergleichbare Werte für verschiedene Populationen zu erhalten. naloge Standardisierungen sind auch für andere Kriterien etwa das Geschlecht denkbar. Letalität: Dies ist die Sterberate unter den von einer bestimmten Krankheit betroffenen Personen in einem festgelegten Zeitraum. Nach einfachen Rechenregeln für Wahrscheinlichkeiten ist die eben definierte Mortalität näherungsweise das Produkt von Inzidenz und Letalität. Lebenszeitrisiko: Wahrscheinlichkeit, im Laufe der üblichen Lebensspanne eine bestimmte Erkrankung oder eine gesundheitliche Störung zu erleiden. Im psychologischen Bereich spricht man auch von der Lebenszeitinzidenz von z. B. sozialen Phobien. RR = + C / B B + D In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse einer zum einfachen Nachrechnen fiktiven Kohortenstudie zum Schlaganfallrisiko von Rauchern in Deutschland p. a. zusammengetragen. Raucher Nicht raucher Summe Schlaganfall kein Schlaganfall Summe Demnach beträgt die Inzidenz von Schlaganfällen p. a. etwa 75 pro Einwohner, also etwa 0,0015. Das Schlaganfallrisiko eines Rauchers beträgt 30/15000 = 0,0020, das eines Nichtrauchers analog 0,0013. Das relative Risiko eines Rauchers gegenüber einem Nichtraucher errechnet sich als Quotient aus 0,0020 und 0,0013 mit 1,54. Umgekehrt ergibt sich das relative Risiko eines Nichtrauchers verglichen mit dem eines Rauchers reziprok aus dem relativen Risiko des Rauchers: 1 RR NR = = 0,65 1,54

5 112 Epidemiologie, Biometrie und medizinische Informatik 19 Epidemiologie Es soll bestimmt werden, wie hoch das relative Risiko verheirateter Männer, an einem Herzinfarkt zu versterben, gegenüber dem unverheirateter Männer ist. Folgende Werte wurden ermittelt: Inzidenz Herzinfarkt / Personenjahre verheiratet ledig Mortalität Herzinfarkt / Personenjahre Lassen Sie sich nicht verwirren: Das absolute Risiko verheirateter Männer liegt bei 500/100000, das Risiko Unverheirateter bei 700/ Damit beträgt das RR verheirateter Männer gegenüber dem Unverheirateter 500 : 700 = 0,71. Die linke Spalte der Wertetabelle ist dabei irrelevant! Odds Ratio (OR): Der Quotient aus einem Risiko und seiner komplementären Wahrscheinlichkeit wird als Odds auch Chance oder Quote genannt bezeichnet: Das Odds, unter Exposition zu erkranken, ist /C, bei Nichtexposition B/D. Die Odds Ratio analog auch Chancen- oder Quotenverhältnis genannt ist definiert durch: OR = / B = D C D BC Praxis Das relative Risiko kann prospektiv anhand einer Kohortenstudie bestimmt werden, die OR auch retrospektiv aus einer Fall-Kontroll-Studie. Die OR ist eine gute Schätzung des RR, wenn die Inzidenzraten in der Studienpopulation niedrig sind. Wenn die Odds Ratio > 1 ist, dann ist gemäß Tab das Erkrankungsrisiko für einen Exponierten größer als für einen Nichtexponierten, eine Odds Ratio < 1 dagegen würde eine Risikominderung durch die Exposition bedeuten. Für allgemeine 4-Felder-Tafeln gemäß Tab lässt sich die Odds Ratio auch allgemeiner als symmetrisches Zusammenhangsmaß interpretieren. Besteht kein Zusammenhang zwischen den Merkmalen, so hat der Wert des ersten Merkmals keinen Einfluss auf die Quote zwischen den Werten des zweiten Merkmals, und /C müsste B/D entsprechen, die Odds Ratio ist dann also 1 bzw. in praxi nahe 1. Ergibt sich in einem statistischen Test (s. Kap. Biometrie) kein statistisch signifikanter Zusammenhang, so geht man von der Unabhängigkeit der Merkmale aus, kausale oder andere Rückschlüsse sind problematisch. Die Wahrscheinlichkeit, nach einer Salmonellenexposition an einer Enteritis zu erkranken, betrage 0,5 oder 50 %. Dann ist die Wahrscheinlichkeit, nicht zu erkranken, ebenfalls 50 %. Das Odds beträgt in diesem Fall also 50 : 50 = 1. n einem Patientenkollektiv soll geprüft werden, ob ein Zusammenhang zwischen einem metabolischen Syndrom und dem Risiko, einen Schlaganfall zu erleiden, besteht. Hierzu werden folgende Fallzahlen gesammelt (s. Tabelle): kein metabol. Syndrom metabol. Syndrom liegt vor Schlaganfall beobachtet (Fälle) kein Schlaganfall beobachtet (Kontrollen) gesamt gesamt Die Odds-Ratio, dass Patienten mit einem metabolischen Syndrom einen Schlaganfall aufweisen, entspricht in diesem Fall dem Quotienten Expositionsquote der Erkrankten durch Expositionsquote der Nichterkrankten. Sie beträgt also (39/158)/(40/316) = 1,95. Cave: Das IMPP gestaltet die ufgaben gern etwas schwieriger, indem z. B. einzelne Zeilen der Tabelle nochmal unterteilt werden. Lassen Sie sich hier nichts ins Bockshorn jagen! Praxis Die OR bleibt unverändert, wenn man die Rolle der beiden Merkmale vertauscht: Sie ist symmetrisch und damit auch für Querschnittstudien geeignet. Das relative Risiko dagegen stellt kein symmetrisches Zusammenhangsmaß dar: Wenn z. B. Raucher ein 1,54-mal höheres Insultrisiko aufweisen, dann haben Insultpatienten nicht unbedingt mit 1,54-facher Wahrscheinlichkeit vorher geraucht. Häufig wird auch der Logarithmus der Odds Ratio angegeben (z. B. in der Humangenetik): Dann entspricht die Situation, dass kein Zusammenhang besteht, gerade log(or) 0 bsolute Risikoreduktion (RR): Die RR bezeichnet die absolute Minderung z. B. von Erkrankungsraten bei Risikovermeidung oder von Todesfällen bei Therapiedurchführung. Es handelt sich also um die Differenz der absoluten Risiken: Tab Häufigkeitstabelle in Form einer 4-Felder-Tafel RR = + C B B + D Merkmal 1 Summe 1. Wert 2. Wert Merkmal 2 1. Wert B + B 2. Wert C D C + D Summe + C B + D Das absolute Risiko für einen Insult betrage für einen Raucher etwa 0,0020 und für einen Nichtraucher etwa 0,0013. Daraus ergibt sich: bsolute Risikoreduktion durch Nichtrauchen = 0,0020 0,0013 = 0,0007.

6 19.3 Epidemiologische Maßzahlen 113 nalog bei folgendem Konstrukt: Das 3-Jahres-Risiko, bei Karotisstenose einen ipsilateralen Schlaganfall zu erleiden, betrage bei rein medikamentöser Therapie 26 %. Bei zusätzlich durchgeführter operativer Korrektur betrage das Risiko nur noch 8,2 %. Der Wert 26 % 8,2 % = 17,8 % entspricht dann der absoluten Risikoreduktion durch die operative Therapie. Zuschreibbares Risiko: Das zuschreibbare oder attributionale Risiko bezeichnet das einem bestimmten Faktor zuzuordnende zusätzliche Risiko einer Erkrankung, d. h. die Risikodifferenz zwischen den diesem Faktor Exponierten und den Nichtexponierten. Formal entspricht das attributionale Risiko der absoluten Risikoreduktion. Mit den Bezeichnungen aus Tab ist ersichtlich, dass B/(B + D) in diesem Zusammenhang als das nicht vermeidbare Grundrisiko des Nichtrauchers verstanden werden kann. Gelegentlich wird anstelle der verwendeten Begriffe auch Exzessrisiko bzw. dditional Risk verwendet. Bei dem im letzten Rechenbeispiel-Kasten beschriebenen der Schlaganfallinzidenzen beträgt das dem Rauchen zuschreibbare Risiko offenbar 0,0007. Die in einer IMPP-Frage zitierte ussage der WHO, dass ein hoher Prozentsatz aller Malariafälle durch bauliche und landwirtschaftliche Maßnahmen vermieden werden könnten, bezieht sich auf das populationsbezogene attributable Risiko. In einer kontrollierten klinischen Studie mit Infarktpatienten versterben nach Behandlung mit einem β-blocker 7 % der Patienten, unter der Standardbehandlung dagegen 12 %. Die RR beträgt somit 5 % und die NNT folglich 20. Number needed to screen (NNS): In nalogie zum Begriff NNT gibt sie an, wie viele Personen an einer Screening-Untersuchung teilnehmen müssen, um einen Todesfall bzw. ein anderes unerwünschtes Ereignis zu verhindern. Im Mammografie-Screening etwa gibt die NNS an, wie viele Frauen gescreent werden müssen, um einen Todesfall zu verhindern. Ihre Berechnung erfolgt genauso wie die der NNT. Number needed to harm (NNH): Im Falle einer schädlichen Exposition wie der des Rauchens im Schlaganfallbeispiel spricht man nicht von der NNT oder NNS, sondern von der NNH. : Im Raucherbeispiel ergibt sich Folgendes: 1 1 NNH = = = 1429 RR 0,0007 Unter 1429 Rauchern findet sich im Vergleich zu 1429 Nichtrauchern 1 Schlaganfallpatient mehr. lle hier beschriebenen Kenngrößen werden aufgrund empirischer Studien ermittelt, wodurch bei allen errechneten Größen eine gewisse Unsicherheit bezüglich der Genauigkeit der Werte besteht. Zur bschätzung der Ungenauigkeit aller Kenngrößen verwendet man deshalb sog. Konfidenzintervalle (S. 119) (Vertrauensbereiche). Lernpaket 2 Relative Risikoreduktion (RRR): Die RRR ergibt sich durch den Bezug der absoluten Risikoreduktion zum Risiko der Exponierten: RRR = RR / = C RR : Bei den eben verwendeten Zahlen beträgt die relative Risikoreduktion: RRR = 0,007 = 0,35 = 35 % 0,002 Number needed to treat (NNT): Die NNT gibt an, wie viele Patienten mit einer neuen Therapie behandelt werden müssen, um im Vergleich zu einer Referenz- bzw. Standardbehandlung die erwartete nzahl der Behandlungserfolge um 1 Patienten zu erhöhen. Damit stellt die NNT den Kehrwert der RR dar. Das Ergebnis ist als umso besser zu werten, je kleiner der Wert der NNT ist. NNT = 1 RR Klinisch-epidemiologische Kenngrößen für diagnostische Verfahren Bei der statistischen Beurteilung diagnostischer Verfahren werden Kenngrößen verwendet, die auch auf epidemiologische Fragestellungen angewandt werden, beispielsweise im Screening. ls Grundlage für die unten angegebenen Definitionen dient Tab Sensitivität: Die Sensitivität eines diagnostischen Tests bezeichnet den nteil der korrekt diagnostizierten Patienten unter den Kranken, also die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kranker als krank erkannt wird ( richtig positiv ). Gemäß Tab ergibt sich folglich: Sensitivität = + B : Wird rückwirkend untersucht, wie viele Patienten eines an Borreliose erkrankten Kollektivs im Vorfeld positiv auf IgG-ntikörper getestet worden waren, so wird hiermit die Sensitivität des ntikörper- Tests ermittelt. Das Risiko, innerhalb von 10 Jahren einen tödlichen Herzinfarkt zu erleiden, sei durch die regelmäßige Einnahme eines Statins um 4 % geringer als ohne Statineinnahme. Um einen einzigen tödlichen Herzinfarkt während dieses Zeitraums zu verhindern, müssten also 1 : 0,04 = 25 Patienten behandelt werden. Tab Felder-Tafel im Zusammenhang mit diagnostischen Testverfahren Diagnose positiv Diagnose negativ Summe krank B + B gesund C D C + D Summe + C B + D

7 114 Epidemiologie, Biometrie und medizinische Informatik 19 Epidemiologie Spezifität: Die Spezifität ist der nteil der korrekt diagnostizierten Personen unter den Gesunden, also die Wahrscheinlichkeit, dass ein Nichterkrankter als nicht erkrankt erkannt wird ( richtig negativ ). Spezifität = D C + D : Der nteil der gesunden Patienten, bei denen eine Reihenuntersuchung auf Tuberkulose (Thorax-Röntgen) tatsächlich wie erwartet negativ ausfällt. Likelihood Ratio: Die beiden Likelihood Ratios LR + und LR sind ebenfalls in bhängigkeit von Sensitivität und Spezifität definiert: LR + = LR = Sensitivität 1 Spezifität 1 Spezifität Sensitivität LR + gibt an, um wie viel wahrscheinlicher ein positives Testresultat bei Vorliegen als bei Nichtvorliegen der Erkrankung ist. Das LR ist analog für ein negatives Testresultat definiert. Prädiktiver Wert: Der positive prädiktive Wert (PPW) gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der eine positiv getestete Person auch tatsächlich erkrankt ist (nteil der Richtigpositiven an allen Testpositiven). PPW = + C Der negative prädiktive Wert (NPW) gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der eine negativ getestete Person auch tatsächlich nicht erkrankt ist (nteil der Richtignegativen an den Testnegativen). Der positive und der negative Vorhersagewert sind abhängig von der Prävalenz. D NPW = B + D Bei der uswertung einer Reihenuntersuchung auf Tuberkulose (Thorax-Röntgen) ergibt sich, dass bei 200 positiven Röntgenbefunden 100 gesicherte Tbc-Diagnosen vorliegen. Der PPW der Röntgenuntersuchung beträgt also 100 : 200 = 50 %. Beim Test eines neuen Diagnostikverfahrens auf sthma werden 10 Personen positiv getestet. Eine Nachuntersuchung ergibt, dass bei 8 dieser Personen tatsächlich sthma vorliegt. Der PPW des Tests beträgt also 80 %. Praxis Im Gegensatz zu Sensitivität und Spezifität ist zur Bestimmung der beiden prädiktiven Werte eine repräsentative Stichprobe in Bezug auf die Prävalenz der Krankheit notwendig. Die Prävalenz ist in Bezug auf Tab definiert durch: Prävalenz = + B + B + C + D Cut-off-Wert: Zu einem diagnostischen Test, der auf einem quantitativen Merkmal beruht (z. B. auf der Serumkonzentration eines Proteins), kann für dieses Merkmal ein Cut-off-Wert ( Trennwert ) definiert werden, der einen Kompromiss in der Optimierung von Sensitivität oder Spezifität darstellt und eine möglichst geringe Rate von Fehlentscheidungen erwarten lässt. Der Cut-off-Wert bedeutet eine bestimmte Konzentration, bei deren Überschreitung ein Patient als gesund (oder, in bhängigkeit von dem diagnostischen Test, als krank ) eingestuft wird. : ls betrachten wir eine prospektive Studie, die mit 224 Patienten mit Verdacht auf Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung durchgeführt wurde, um anhand des Proteins S-100 einen diagnostischen Test zu konstruieren (Otto M et al., BMJ ). Der Test weist eine Sensitivität von 77,8 % und eine Spezifität von 81,1 % auf. In dieser Patientengruppe entsprach dies einem PPW von 85,7 % und einem NPW von 71,4 %. Zur Ermittlung des Cut-off-Wertes kann eine sog. ROC-nalyse durchgeführt werden. ROC-nalyse: Receiver-Operation-Characteristic-Kurven werden zur nalyse der diagnostischen ussagekraft eines stetigen Merkmals verwendet (bb. 19.1). Dazu werden für alle denkbaren Cut-off-Werte des Merkmals Sensitivität und Spezifität berechnet und in ein Diagramm eingezeichnet, wobei auf der bszisse (x-chse) 1 Spezifität und auf der Ordinate (y- chse) die Sensitivität aufgetragen wird. Praxis Die diagnostische ussagekraft des Merkmals ist umso besser, je weiter die Kurve links oben liegt und je größer die Fläche unter der Kurve ist. Letztere wird auch als UROC für rea under the ROC Curve bezeichnet. Youden-Index: Die Schätzung für einen optimalen Cut-off-Wert ergibt sich i. d. R. aus dem maximalen Youden-Index Y. Er fasst, häufig in Prozent angegeben, die Sensitivität und die Spezifität zu einer gemeinsamen Kenngröße zusammen: Y = Sensitivität + Spezifität 1 Im CJD- ist (bb. 19.1): Sensitivität Y max = 0, ,811 1 = 0,589 = 58,9 % 1,0 0,8 0,6 Υ max 0,4 0, ,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1-Spezifität bb ROC-nalyse. ROC-Kurve in Rot zu dem CJD-. ußerdem ist der optimale Youden-Index eingezeichnet, wobei sich der optimale Cut-off aus dem Punkt mit maximalem bstand zur Hauptdiagonalen ergibt.

8 20.2 Studiendesign von Interventionsstudien 115 Der Youden-Index kann maximal den Wert 1 annehmen: Dies bedeutet bei maximaler Sensitivität und Spezifität eine vollkommene Trennung der beiden untersuchten Gruppen. In der Praxis ist also ein möglichst großer Youden-Index wünschenswert. PrüfungshighlightS! Inzidenz bezeichnet die relative Häufigkeit von Neuerkrankungen, üblicherweise bezogen auf Personen, innerhalb eines Jahres.! Das relative Risiko RR ist der Faktor, um den sich zwei Risiken unterscheiden. Es entspricht dem Quotienten aus dem Erkrankungsrisiko bei Exposition und dem Erkrankungsrisiko ohne Exposition.!! Die Odds Ratio OR (Chancen- oder Quotenverhältnis) kann als (Expositionsquote der Erkrankten) : (Expositionsquote der Nichterkrankten) berechnet werden.! Die absolute Risikoreduktion (RR) bezeichnet die absolute Minderung z. B. von Erkrankungsraten bei Risikovermeidung oder von Todesfällen bei Therapiedurchführung. Sie entspricht der Differenz der absoluten Risiken.! Das zuschreibbare oder attributionale Risiko bezeichnet das einem bestimmten Einflussfaktor zuzuordnende zusätzliche Risiko einer Erkrankung.! Die Number needed to treat (NNT) gibt an, wie viele Patienten mit einer neuen Therapie behandelt werden müssen, um im Vergleich zu einer Referenzbehandlung die erwartete nzahl der Behandlungserfolge um 1 Patienten zu erhöhen. Sie ist der Kehrwert der RR.! Die Sensitivität eines diagnostischen Tests bezeichnet den nteil der korrekt diagnostizierten Patienten unter den Kranken, also die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kranker als krank erkannt wird ( richtig positiv ).! Die Spezifität ist der nteil der korrekt diagnostizierten Personen unter den Gesunden, also die Wahrscheinlichkeit, dass ein Nichterkrankter als nicht erkrankt erkannt wird ( richtig negativ ).!! Der positive prädiktive Wert (PPW) gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der eine positiv getestete Person auch tatsächlich erkrankt ist (nteil der Richtigpositiven an allen Testpositiven) Statistische Testverfahren in der Epidemiologie Statistische Testverfahren werden ausführlicher im Kapitel Medizinische Biometrie behandelt. Hier soll jedoch exemplarisch auf 2 Methoden hingewiesen werden, die typischerweise in der Epidemiologie nwendung finden: Ein nummerischer, vielleicht auch nur geringer Unterschied in den Erkrankungsraten von Exponierten und Nichtexponierten ist vermutlich in jeder Studie zu finden, womit sich die Frage stellt, ob ein solcher Unterschied eher mit dem Zufall erklärt werden sollte oder man einen echten Unterschied infolge der Wirkung der Exposition beobachten konnte. Objektive Hilfestellung bei solchen Entscheidungen geben der sog. Pearson-Mantel-Haenszel-Test und der χ 2-4-Felder-Test (S. 123), die eine Beurteilung der Zufälligkeit des Untersuchungsresultats zulassen. In vielen Fällen möchte man zusätzlich zum Einfluss einer Exposition etwa einer Schadstoffexposition auch den denkbaren Einfluss weiterer Einflussgrößen wie etwa lter oder Geschlecht der in die Untersuchung einbezogenen Personen berücksichtigen. Die statistische Methodik der logistischen Regression (S. 123) bietet dazu vielfältige Möglichkeiten. Lernpaket 2 20 Medizinische Biometrie 20.1 Begriffsklärung Die Fachgebiete der Epidemiologie und der Biometrie überschneiden sich in vielen Teilen. Dies betrifft insbesondere statistische Methoden, die bei Studienplanung und Studienauswertung zur nwendung kommen. Definition Die medizinische Biometrie beschäftigt sich mit der Entwicklung und nwendung statistischer Verfahren in der Medizin. Dabei stehen, im Gegensatz zur Epidemiologie, statistische ufgaben zur Planung, Durchführung und nalyse von Interventionsstudien im klinischen Kontext sind dies i. d. R. Therapiestudien im Vordergrund. Die Größen, die zur Beurteilung des Erfolges einer Therapiestudie verwendet werden, können sich dabei je nach klinischem Kontext und klinischem Studienziel sehr unterscheiden. Lerntipp Die Biometrie ist im Hinblick auf Studiendesign, das Konfidenzintervall und die Normalverteilung ebenfalls prüfungsrelevant. In den letzten Jahren ist die Fragendichte in diesem Bereich zwar deutlich geringer geworden, aber fundierte Kenntnisse zur Beurteilung von Studien und ihres Designs sind ja nicht nur für die Prüfung empfehlenswert Studiendesign von Interventionsstudien Eine gut geplante klinische Studie beruht auf einem Studienprotokoll, auf dessen Basis auch eine ethische Beurteilung erfolgen kann. Neben spekten zum Datenschutz und zur ufklärung und Einverständniserklärung der Patienten sollten bereits in der Planungsphase einer Studie einige biometrische Prinzipien berücksichtigt werden, die die Festlegung der folgenden Parameter umfassen: