Zusammenfassende Dokumentation

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1 Zusammenfassende Dokumentation Retigabin Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach 35a SGB V Retigabin Vom 3. Juli 2014 Inhalt A. Tragende Gründe und Beschluss Rechtsgrundlage Eckpunkte der Entscheidung Bürokratiekosten Beschluss Anhang Veröffentlichung Bundesanzeiger B. Bewertungsverfahren Bewertungsgrundlagen Bewertungsentscheidung Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie Nutzenbewertung Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung in Frage kommenden Patientengruppen Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung Therapiekosten C. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens Ablauf der mündlichen Anhörung Übersicht der eingegangenen schriftlichen Stellungnahmen Teilnehmer an der mündlichen Anhörung Auswertung des schriftlichen Stellungnahmeverfahrens Stellungnahme der GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Veröffentlichungsdatum: 29. März

2 5.2 Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie e.v Stellungnahme der Eisai GmbH Stellungnahme des Verbands Forschender Arzneimittelhersteller e.v Stellungnahme der UCB Pharma GmbH D. Anlage Wortprotokoll der mündlichen Anhörung Bewertungen und Evidenz zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Zusammenfassende Dokumentation 2

3 A. Tragende Gründe und Beschluss 1. Rechtsgrundlage Nach 35a Absatz 1 SGB V bewertet der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) den Nutzen von erstattungsfähigen Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen. Hierzu gehört insbesondere die Bewertung des Zusatznutzens und seiner therapeutischen Bedeutung. Die Nutzenbewertung erfolgt aufgrund von Nachweisen des pharmazeutischen Unternehmers, die er einschließlich aller von ihm durchgeführten oder in Auftrag gegebenen klinischen Prüfungen spätestens zum Zeitpunkt des erstmaligen Inverkehrbringens als auch der Zulassung neuer Anwendungsgebiete des Arzneimittels an den G-BA elektronisch zu übermitteln hat, und die insbesondere folgende Angaben enthalten müssen: 1. zugelassene Anwendungsgebiete, 2. medizinischer Nutzen, 3. medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, 4. Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht, 5. Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung, 6. Anforderung an eine qualitätsgesicherte Anwendung. Der G-BA kann das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung beauftragen. Die Bewertung ist nach 35a Absatz 2 SGB V innerhalb von drei Monaten nach dem maßgeblichen Zeitpunkt für die Einreichung der Nachweise abzuschließen und im Internet zu veröffentlichen. Nach 35a Absatz 3 SGB V beschließt der G-BA über die Nutzenbewertung innerhalb von drei Monaten nach ihrer Veröffentlichung. Der Beschluss ist im Internet zu veröffentlichen und ist Teil der Arzneimittel-Richtlinie. 2. Eckpunkte der Entscheidung Der G-BA hat mit Beschluss vom 3. Mai 2012 als Ergebnis der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Retigabin gemäß 35a Absatz 1 Satz 5 SGB V festgestellt, dass für Retigabin ein Zusatznutzen als nicht belegt gilt, da der pharmazeutische Unternehmer mit dem von ihm am 14. November 2011 eingereichten Dossier nicht die nach 35a Absatz 1 Satz 3 Nr. 3 SGB V erforderlichen Nachweise zum Zusatznutzen von Retigabin im Verhältnis zu der vom G-BA bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie in dem zugelassenen Anwendungsgebiet vorgelegt hat. Der Antrag des pharmazeutischen Unternehmers auf erneute Nutzenbewertung nach 35a SGB V ist bei der Geschäftsstelle des G-BA am 21. Dezember 2012 eingegangen. Der G-BA hat in seiner Sitzung am 17. Januar 2013 beschlossen, dem Antrag des pharmazeutischen Unternehmers auf erneute Nutzenbewertung nach 35a Absatz 5b SGB V stattzugeben. Zusammenfassende Dokumentation 3

4 Der pharmazeutische Unternehmer hat am 18. April 2013 das abschließende Dossier für eine erneute Nutzenbewertung nach 35a SGB V für den Wirkstoff Retigabin beim G-BA eingereicht. Der G-BA hat mit Beschluss vom 15. August 2013 die Nutzenbewertung für den Wirkstoff Retigabin im Verfahren nach 35a Absatz 5b SGB V eingestellt. Es wurde eine erneute Nutzenbewertung für den Wirkstoff Retigabin gemäß 35a Absatz 1 SGB V i. V. m. 3 Nr. 6 AM-NutzenV und 5. Kapitel 13 Absatz 1 Satz 2 VerfO aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse (Einschränkung des Anwendungsgebietes durch die Zulassungsbehörde) veranlasst. Beginn der Nutzenbewertung war der 15. Januar Vom pharmazeutischen Unternehmer wurde zum maßgeblichen Zeitpunkt kein Dossier eingereicht. Dies hat gemäß 35a Absatz 1 Satz 5 SGB V zur Folge, dass keine Bewertung zu der Fragestellung, ob der Wirkstoff Retigabin einen Zusatznutzen, keinen Zusatznutzen oder einen geringeren Nutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie hat, erfolgt und der Zusatznutzen von Retigabin im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt gilt. Der G-BA hat in seiner Nutzenbewertung Feststellungen zur Anzahl der Patienten, zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung, zu den Therapiekosten sowie zur zweckmäßigen Vergleichstherapie getroffen. Die Nutzenbewertung wurde am 15. April 2014 auf den Internetseiten des G-BA ( veröffentlicht und damit das schriftliche Stellungnahmeverfahren eingeleitet. Es wurde darüber hinaus eine mündliche Anhörung durchgeführt. 2.1 Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Zugelassenes Anwendungsgebiet von Retigabin (Trobalt ): Retigabin (Trobalt ) ist angezeigt als Zusatztherapie für pharmakoresistente fokale Krampfanfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten mit Epilepsie im Alter von 18 Jahren oder älter, bei denen andere geeignete Arzneimittelkombinationen unzureichend wirkten oder nicht vertragen wurden. 1 Zweckmäßige Vergleichstherapie: Die zweckmäßige Vergleichstherapie als Zusatztherapie für pharmakoresistente fokale Krampfanfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten mit Epilepsie im Alter von 18 Jahren oder älter, bei denen andere geeignete Arzneimittelkombinationen unzureichend wirkten oder nicht vertragen wurden, ist: Eine individuelle antiepileptische Zusatztherapie, soweit medizinisch indiziert und falls noch keine Pharmakoresistenz/Unverträglichkeit und Kontraindikationen bekannt sind, mit einem der folgenden Wirkstoffe: Tiagabin 2, Valproinsäure* oder Vigabatrin, ansonsten: Therapie nach Wahl des Arztes in Abhängigkeit der Basis- und Vortherapie(n) und unter Berücksichtigung des Grundes für den Therapiewechsel und etwaig einhergehender Nebenwirkungen. Die jeweilige Zulassung der Präparate ist zu beachten. 1 European Public Assessment Report (EPAR) Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Anhang I) von Trobalt (Retigabin); Stand: Mai 2014; _Product_Information/human/001245/WC pdf; Zugriff am 17. Juni Außer Handel; Stand Lauer-Taxe: 15. Juni Zusammenfassende Dokumentation 4

5 *Anmerkung: Valproinsäure ist üblicherweise Bestandteil der Vortherapie, die Angemessenheit des Einsatzes als Zusatztherapie ist in Hinblick auf diese zu beurteilen (z. B. Nebenwirkungen von Valproinsäure). Kriterien nach 5. Kapitel, 6 der Verfahrensordnung des G-BA: Die zweckmäßige Vergleichstherapie muss eine nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zweckmäßige Therapie im Anwendungsgebiet sein ( 12 SGB V), vorzugsweise eine Therapie, für die Endpunktstudien vorliegen und die sich in der praktischen Anwendung bewährt hat, soweit nicht Richtlinien nach 92 Absatz 1 SGB V oder das Wirtschaftlichkeitsgebot dagegen sprechen. Bei der Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie sind nach 5. Kapitel, 6 Absatz 3 VerfO insbesondere folgende Kriterien zu berücksichtigen: 1. Sofern als Vergleichstherapie eine Arzneimittelanwendung in Betracht kommt, muss das Arzneimittel grundsätzlich eine Zulassung für das Anwendungsgebiet haben. 2. Sofern als Vergleichstherapie eine nicht-medikamentöse Behandlung in Betracht kommt, muss diese im Rahmen der GKV erbringbar sein. 3. Als Vergleichstherapie sollen bevorzugt Arzneimittelanwendungen oder nichtmedikamentöse Behandlungen herangezogen werden, deren patientenrelevanter Nutzen durch den Gemeinsamen Bundesausschuss bereits festgestellt ist. 4. Die Vergleichstherapie soll nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zur zweckmäßigen Therapie im Anwendungsgebiet gehören. Begründung auf Basis der Kriterien nach 5. Kapitel, 6 Absatz 3 VerfO: zu 1. Für die Zusatztherapie für pharmakoresistente fokale Krampfanfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten mit Epilepsie im Alter von 18 Jahren oder älter, bei denen andere geeignete Arzneimittelkombinationen unzureichend wirkten oder nicht vertragen wurden, grundsätzlich zugelassene Wirkstoffe: Clobazam, Tiagabin2, Valproinsäure, Vigabatrin zu 2. Eine nicht-medikamentöse Behandlung kommt als alleinige zweckmäßige Vergleichstherapie nicht in Betracht. zu 3. Es liegen folgende G-BA-Beschlüsse zur Zusatztherapie bei Patienten mit Epilepsie vor: zu 4. Es liegt ein Beschluss des G-BA vom 3. Mai 2012 über eine Änderung der AM-RL: Anlage XII Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach 35a SGB V Retigabin vor. Ein Zusatznutzen gegenüber Lamotrigin oder Topiramat gilt als nicht belegt. Es liegt ein Beschluss des G-BA vom 7. März 2013 über eine Änderung der AM-RL: Anlage XII Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach 35a SGB V Perampanel vor. Ein Zusatznutzen gegenüber Lamotrigin oder Topiramat ist nicht belegt. Der allgemein anerkannte Stand der medizinischen Erkenntnis wurde durch eine Leitlinienrecherche und eine Evidenzrecherche abgebildet. Für die Zusatztherapie für pharmakoresistente fokale Krampfanfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung Zusammenfassende Dokumentation 5

6 bei Patienten mit Epilepsie im Alter von 18 Jahren oder älter, bei denen andere geeignete Arzneimittelkombinationen unzureichend wirkten oder nicht vertragen wurden, stehen entsprechend dem zugelassenen Anwendungsgebiet diverse Wirkstoffe zur Verfügung. Bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ergab die Evidenzrecherche, dass nach Therapieversagen von mehreren Vortherapien und des Grundes des Therapieversagens (Nebenwirkungsprofil, keine Anfallsfreiheit) eine patientenindividuelle Pharmakotherapie nach Wahl des Arztes in Abhängigkeit der Basis- und Vortherapien und unter Berücksichtigung des Grundes für den Therapiewechsel zweckmäßig ist. Unter Beachtung der Zulassung für das Anwendungsgebiet Zusatz- bzw. Kombinationsbehandlung von epileptischen bzw. fokalen bzw. partiellen Anfällen (mit oder ohne Generalisierung) stehen hierfür die Wirkstoffe Clobazam, Eslicarbazepin, Gabapentin, Lacosamid Lamotrigin, Levetiracetam Oxcarbazepin, Perampanel 2, Pregabalin, Tiagabin 2, Topiramat, Valproinsäure, Vigabatrin und Zonisamid zur Verfügung. Zur Konkretisierung der zweckmäßigen Vergleichstherapie werden die Wirkstoffe mit einer Zulassung, entsprechend der Zulassung von Retigabin, benannt, die nicht als Arzneimittel der 1. Wahl regelhaft empfohlen werden und die somit ebenfalls explizit für Therapiesituationen, in denen andere Antikonvulsiva versagt haben, zugelassen sind. Hierzu gehören die Wirkstoffe Clobazam, Tiagabin 2, Valproinsäure und Vigabatrin. Diese vier Wirkstoffe sind jedoch teilweise auch in der Monotherapie zugelassen und stehen somit gegebenenfalls für die Zusatztherapie nicht mehr zur Verfügung. Aufgrund unzureichender Evidenz ist Clobazam nicht ausdrücklich Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Nachdem die Änderungen in 6 AM-NutzenV durch Artikel 4 Nr. 2 des Dritten Gesetzes zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften zum 13. August 2013 in Kraft getreten sind (vgl. BGBl I S ff.), wird das sog. Wirtschaftlichkeitskriterium in Kapitel 5 6 Nr. 5 VerfO ( Bei mehreren Alternativen ist die wirtschaftlichere Therapie zu wählen, vorzugsweise eine Therapie, für die ein Festbetrag gilt. ) bei der Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht mehr angewendet. Die hierzu in der Anlage XII getroffenen Feststellungen schränken den zur Erfüllung des ärztlichen Behandlungsauftrags erforderlichen Behandlungsspielraum nicht ein. Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Zusammenfassend wird der Zusatznutzen von Retigabin wie folgt bewertet: Da die erforderlichen Nachweise nicht vollständig vorgelegt worden sind, gilt der Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt ( 35a Absatz 1 Satz 5 SGB V). 2.2 Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen Der G-BA geht von bis Patienten mit Epilepsie im Alter von 18 Jahren oder älter aus, die für eine Zusatztherapie für pharmakoresistenten fokalen Krampfanfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung in Frage kommen und bei denen andere geeignete Arzneimittelkombinationen unzureichend wirkten oder nicht vertragen wurden. Zusammenfassende Dokumentation 6

7 Die Anzahl an Patienten in der Zielpopulation wurde auf Basis epidemiologischer Daten 3 als Näherungswert angegeben. Die Prävalenz für die Epilepsie von 4,7 pro Personen wurde der Schätzung zugrunde gelegt und auf die deutsche Bevölkerung mit 18 Jahren und älter berechnet ( in 2011). In Deutschland sind Personen von Epilepsie betroffen. Unter der Annahme, dass 60 % der Epilepsiepatienten an der fokalen Anfallsform erkrankt sind, ergibt sich eine Anzahl von Patienten mit fokaler Epilepsie. Der Anteil pharmakoresistenter Epilepsiepatienten liegt zwischen und Personen (16 % - 32 %). Von dieser Gesamtzahl werden die nicht in der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) versicherten Patienten (13,4 %) abgezogen. 2.3 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung Die Vorgaben des European Public Assessment Report (EPAR) Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Anhang I) sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte des EPAR zu Trobalt (Wirkstoff: Retigabin) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 17. Juni 2014): _Product_Information/human/001245/WC pdf Die EMA hat im Mai 2013 das Anwendungsgebiet für Trobalt auf Patienten, bei denen andere geeignete Arzneimittelkombinationen unzureichend wirkten oder nicht vertragen wurden, eingeschränkt. Auch die US-Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) hat im April 2013 einen entsprechenden Hinweis 4 verfügt und das Anwendungsgebiet im Oktober 2013 eingeschränkt. 5 Grundlage hierfür war das erhöhte Risiko für das Auftreten von Pigmentveränderungen des Augengewebes, einschließlich der Retina, nach mehrjähriger Anwendung von Trobalt. Damit assoziiert wurden bei einem Teil der Patienten Sehverschlechterungen beobachtet. In Folge dessen soll vor Behandlungsbeginn und danach mindestens alle sechs Monate eine umfassende ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden, inklusive einer Überprüfung der Sehschärfe, einer Spaltlampenuntersuchung und einer Funduskopie in Mydriasis. Des Weiteren gibt es Berichte über Pigmentveränderungen der Haut, Lippen und Nägel, die zum Teil in Verbindung zu den Pigmentveränderungen des Augengewebes beobachtet wurden. Die Patienten sollen während der Therapie mit Trobalt gut überwacht werden. Bei Veränderungen der Pigmentierung oder der Sehkraft sollte eine erneute Nutzen-Risiko- Abwägung für die Weiterbehandlung mit Trobalt erfolgen. 1,6 Derzeit steht keine aktualisierte Fachinformation zu Trobalt zur Verfügung. Die Einleitung und leitende Therapieentscheidung der Behandlung ist von einer Fachärztin/einem Facharzt für Neurologie oder von einer Fachärztin/einem Facharzt für Nervenheilkunde durchzuführen. Die Behandlung ist von einer Fachärztin/einem Facharzt mit Erfahrung in der Behandlung der Epilepsie zu überwachen. 3 Retigabin Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V; 15. April U.S. Food and Drug Administration (FDA) Drug Safety Communication: Potiga (Ezogabine); 26. April 2013; Zugriff am 17. Juni U.S. Food and Drug Administration (FDA) Drug Safety Communication: Potiga (Ezogabine); 31. Oktober 2013; Zugriff am 17. Juni GlaxoSmithKline (GSK): Wichtige Mitteilung über ein Arzneimittel: Trobalt (Retigabin); 24. Juni 2013; Zugriff am 17. Juni Zusammenfassende Dokumentation 7

8 Die EMA hält weitere, regelmäßige Unbedenklichkeitsberichte für erforderlich. Folglich ist diesbezüglich insbesondere der Stand der Fachinformation auf Aktualität zu überprüfen und Änderungen sind entsprechend zu berücksichtigen. Entsprechend der Anforderungen an die Aktivitäten zur Risikominimierung im EPAR muss vom pharmazeutischen Unternehmer den Ärzten ein Informationspaket zur Verfügung gestellt werden, das Informationen zur Sicherheit und zu Vorsichtsmaßnahmen enthält. 2.4 Therapiekosten Die Therapiekosten basieren auf den Angaben der Fachinformationen sowie den Angaben der Lauer-Taxe (Stand: 15. Juni 2014). Die Therapie nach Wahl des Arztes ist patientenindividuell unterschiedlich. Es erfolgte eine detaillierte Darstellung der einzelnen Arzneimittel, die für die Zusatz- bzw. Kombinationsbehandlung von epileptischen bzw. fokalen bzw. partiellen Anfällen (mit oder ohne Generalisierung) zur Verfügung stehen. Da in Abhängigkeit von der Vor- und Basistherapie eine Vielzahl an Kombinations- und Dosierungsmöglichkeiten im Rahmen der individuellen antiepileptischen Zusatztherapie nach Wahl des Arztes bestehen, wurde die Darstellung der Therapiekosten auf die Angabe des zusätzlich zur bestehenden Basistherapie gegebenen Arzneimittels begrenzt. Die Therapiekosten für die ambulante Leistungserbringung basieren auf dem Einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM; Stand: 1. Quartal 2014). Kosten der Arzneimittel: Die therapeutischen Maßnahmen im Rahmen der Basistherapie sind in Abhängigkeit von Wirksamkeit und Verträglichkeit patientenindividuell unterschiedlich. Die therapeutischen Maßnahmen der grundlegend zu der Therapie des zu bewertenden Arzneimittels durchzuführenden Basistherapie unterscheiden sich jedoch nicht regelhaft von der im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie anzuwendenden Basistherapie, weshalb eine detaillierte Darstellung der Therapiekosten für die Basistherapie entsprechend entfällt. Hinsichtlich des Verbrauchs der Arzneimittel wurde der Jahresdurchschnittsverbrauch unter Angabe der Anzahl an Tabletten ermittelt. Es wurden die in den Fachinformationen empfohlenen Tagesdosen als Berechnungsgrundlage herangezogen und, falls erforderlich, entsprechende Spannen gebildet. Es wurde jeweils von einer gleichmäßigen Dosierung zu allen Einnahmezeitpunkten ausgegangen. Als Behandlungsdauer wurde rechnerisch ein Jahr angenommen, auch wenn die tatsächliche Therapiedauer patientenindividuell unterschiedlich sein kann. Auf die gesonderte Darstellung der ggf. erforderlichen Titrationsphasen wurde verzichtet, da es sich bei der antikonvulsiven Therapie um eine kontinuierliche Dauertherapie handelt und die Titration patientenindividuell unterschiedlich erfolgt. Zu Retigabin und Perampanel wurde jeweils ein Erstattungsbetrag von der gemeinsamen Schiedsstelle nach 130b Absatz 5 SGB V gemäß 130b Absatz 4 SGB V festgesetzt. Gemäß 23 Absatz 1 der Geschäftsordnung der gemeinsamen Schiedsstelle nach 130b Absatz 5 SGB V können die Entscheidungen nach 130b Absatz 4, 7 und 9 in der Geschäftsstelle der Schiedsstelle eingesehen werden. Eine Angabe der konkreten Kosten unterbleibt entsprechend. Zusammenfassende Dokumentation 8

9 Zur Darstellung der Kosten Für die Berechnung der Arzneimittelkosten wurde zunächst anhand des Verbrauchs die benötigte Anzahl an Packungen nach Wirkstärke ermittelt. Anschließend wurden die Arzneimittelkosten auf Basis der Kosten pro Packung, nach Abzug der gesetzlich vorgeschriebenen Rabatte, berechnet. Die Arzneimittelkosten wurden zur besseren Vergleichbarkeit näherungsweise sowohl auf der Basis der Apothekenverkaufspreisebene als auch abzüglich der gesetzlich vorgeschriebenen Rabatte nach 130a SGB V (Absatz 1, 1a, 3a) und nach 130 Absatz 1 SGB V erhoben. Bei der Kostenberechnung für Festbetragsarzneimittel wurde standardmäßig, ausgehend vom Festbetrag, der Apothekenabschlag von 1,80 und ein 10 %iger Abschlag vom Herstellerabgabepreis nach 130a Absatz 3b SGB V abgezogen, auch wenn ggf. für manche festbetragsgeregelte Arzneimittel dieser Herstellerrabatt entfallen kann. Kosten für zusätzliche notwendige GKV-Leistungen: Bestehen bei Anwendung des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechend der Fach- oder Gebrauchsinformation regelhafte Unterschiede bei der notwendigen Inanspruchnahme ärztlicher Behandlung oder bei der Verordnung sonstiger Leistungen, sind die hierfür anfallenden Kosten als Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen zu berücksichtigen. Es werden nur direkt mit der Anwendung des Arzneimittels unmittelbar in Zusammenhang stehende Kosten berücksichtigt. Regelhafte Laborleistungen, wie z. B. Blutbildbestimmungen, oder ärztliche Honorarleistungen, die nicht über den Rahmen der üblichen Aufwendungen im Verlauf einer langfristigen Behandlung innerhalb des therapeutischen Gesamtkonzeptes hinausgehen, werden nicht berücksichtigt. Die im Beschluss aufgeführten Kosten für ophthalmologische Untersuchungen enthalten die Kosten für Sehschärfe- und Spaltlampenuntersuchungen und Funduskopie in Mydriasis, die gemäß EPAR - Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Anhang I)1 während der Therapie mit dem zu bewertenden Arzneimittel Retigabin anfallen, sowie für Perimetrie. Perimetrische Untersuchungen sind laut Fachinformation 7 unter Verwendung standardisierter statischer Perimetrie (Humphrey oder Octopus) oder kinetischer Perimetrie (Goldman) während der Therapie mit Vigabatrin, als mögliche Option der individuellen antiepileptischen Zusatztherapie nach Wahl des Arztes, durchzuführen. Die ophthalmologischen Untersuchungen sind jeweils zu Therapiebeginn und im Anschluss alle sechs Monate durchzuführen. 3. Bürokratiekosten Durch den vorgesehenen Beschluss entstehen keine neuen bzw. geänderten Informationspflichten für Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO und dementsprechend keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Der pharmazeutische Unternehmer hat mit Schreiben vom 1. Juli 2013 eingegangen am 5. Juli 2013 eine Beratung nach 8 AM-NutzenV unter anderem zur Frage der zweckmäßigen Vergleichstherapie angefordert. Der Unterausschuss Arzneimittel hat in seiner Sitzung 7 Fachinformation zu Vigabatrin (Sabril ); Stand: September Zusammenfassende Dokumentation 9

10 am 26. August 2013 die zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Das Beratungsgespräch fand am 12. September 2013 statt. Ein Dossier mit den erforderlichen Nachweisen nach 35a Absatz 1 i. V. m. 5. Kapitel 9 VerfO für die Nutzenbewertung des Arzneimittels wurde durch den pharmazeutischen Unternehmer nicht vorgelegt. Die Nutzenbewertung des G-BA wurde am 15. April 2014 auf den Internetseiten des G-BA veröffentlicht und das schriftliche Stellungnahmeverfahren eingeleitet. Die Frist zur Abgabe von Stellungnahmen war der 6. Mai Die mündliche Anhörung fand am 27. Mai 2014 statt. Zur Vorbereitung einer Beschlussempfehlung hat der Unterausschuss Arzneimittel eine Arbeitsgruppe (AG 35a) beauftragt, die sich aus den von den Spitzenorganisationen der Leistungserbringer benannten Mitgliedern, der vom GKV-Spitzenverband benannten Mitglieder sowie Vertreter(innen) der Patientenorganisationen zusammensetzt. Darüber hinaus nehmen auch Vertreter(innen) des IQWiG an den Sitzungen teil. Die Auswertung der eingegangenen Stellungnahmen sowie der mündlichen Anhörung wurde in der Sitzung des Unterausschusses am 24. Juni 2014 beraten und die Beschlussvorlage konsentiert. Das Plenum hat in seiner Sitzung am 3. Juli 2014 die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie beschlossen. Zeitlicher Beratungsverlauf Sitzung Datum Beratungsgegenstand Unterausschuss Arzneimittel AG 35a 18. März April 2014 Unterausschuss Arzneimittel 27. August 2013 Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie Beratung zur Nutzenbewertung 8. April 2014 Beratung zur Nutzenbewertung AG 35a 20. Mai 2014 Information über eingegangene Stellungnahmen, Vorbereitung der mündlichen Anhörung Unterausschuss Arzneimittel 27. Mai 2014 Durchführung der mündlichen Anhörung AG 35a 3. Juni Juni 2014 Unterausschuss Arzneimittel Beratung über die Nutzenbewertung und die Auswertung des Stellungnahmeverfahrens 24. Juni 2014 Abschließende Beratung der Beschlussvorlage Plenum 3. Juli 2014 Beschlussfassung über die Änderung der Anlage XII AM-RL Zusammenfassende Dokumentation 10

11 Berlin, den 3. Juli 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken Zusammenfassende Dokumentation 11

12 5. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach 35a SGB V Retigabin Vom 3. Juli 2014 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 3. Juli 2014 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008 / 22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 19. Juni 2014 (BAnz AT B2), wie folgt zu ändern: I. In Anlage XII werden die Angaben zu dem Wirkstoff Retigabin wie folgt ersetzt: Veröffentlichungsdatum: 29. März

13 Retigabin Beschluss vom: 3. Juli 2014 In Kraft getreten am: 3. Juli 2014 BAnz AT B2 Zugelassenes Anwendungsgebiet: Retigabin (Trobalt ) ist angezeigt als Zusatztherapie für pharmakoresistente fokale Krampfanfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten mit Epilepsie im Alter von 18 Jahren oder älter, bei denen andere geeignete Arzneimittelkombinationen unzureichend wirkten oder nicht vertragen wurden Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Zweckmäßige Vergleichstherapie: Eine individuelle antiepileptische Zusatztherapie, soweit medizinisch indiziert und falls noch keine Pharmakoresistenz/Unverträglichkeit und Kontraindikationen bekannt sind, mit einem der folgenden Wirkstoffe: Tiagabin 2, Valproinsäure* oder Vigabatrin, ansonsten: Therapie nach Wahl des Arztes in Abhängigkeit der Basis- und Vortherapie(n) und unter Berücksichtigung des Grundes für den Therapiewechsel und etwaig einhergehender Nebenwirkungen. Die jeweilige Zulassung der Präparate ist zu beachten. *Anmerkung: Valproinsäure ist üblicherweise Bestandteil der Vortherapie, die Angemessenheit des Einsatzes als Zusatztherapie ist in Hinblick auf diese zu beurteilen (z. B. Nebenwirkungen von Valproinsäure). Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber einer individuellen antiepileptischen Zusatztherapie, soweit medizinisch indiziert und falls noch keine Pharmakoresistenz/Unverträglichkeit und Kontraindikationen bekannt sind, mit einem der folgenden Wirkstoffe: Tiagabin 2, Valproinsäure oder Vigabatrin, ansonsten: Therapie nach Wahl des Arztes: Ein Zusatznutzen gilt als nicht belegt. 2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen Anzahl: ca bis Patienten 3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung Die Vorgaben des European Public Assessment Report (EPAR) Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Anhang I) sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulas- 1 European Public Assessment Report (EPAR) Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Anhang I) von Trobalt (Retigabin); Stand: Mai 2014; _Product_Information/human/001245/WC pdf; Zugriff am 17. Juni Außer Handel; Stand Lauer-Taxe: 15. Juni Zusammenfassende Dokumentation 13

14 sungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte des EPAR zu Trobalt (Wirkstoff: Retigabin) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 17. Juni 2014): _Product_Information/human/001245/WC pdf Die EMA hat im Mai 2013 das Anwendungsgebiet für Trobalt auf Patienten, bei denen andere geeignete Arzneimittelkombinationen unzureichend wirkten oder nicht vertragen wurden, eingeschränkt. Auch die US-Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) hat im April 2013 einen entsprechenden Hinweis 3 verfügt und das Anwendungsgebiet im Oktober 2013 eingeschränkt. 4 Grundlage hierfür war das erhöhte Risiko für das Auftreten von Pigmentveränderungen des Augengewebes, einschließlich der Retina, nach mehrjähriger Anwendung von Trobalt. Damit assoziiert wurden bei einem Teil der Patienten Sehverschlechterungen beobachtet. In Folge dessen soll vor Behandlungsbeginn und danach mindestens alle sechs Monate eine umfassende ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden, inklusive einer Überprüfung der Sehschärfe, einer Spaltlampenuntersuchung und einer Funduskopie in Mydriasis. Des Weiteren gibt es Berichte über Pigmentveränderungen der Haut, Lippen und Nägel, die zum Teil in Verbindung zu den Pigmentveränderungen des Augengewebes beobachtet wurden. Die Patienten sollen während der Therapie mit Trobalt gut überwacht werden. Bei Veränderungen der Pigmentierung oder der Sehkraft sollte eine erneute Nutzen-Risiko- Abwägung für die Weiterbehandlung mit Trobalt erfolgen. 1,5 Derzeit steht keine aktualisierte Fachinformation zu Trobalt zur Verfügung. Die Einleitung und leitende Therapieentscheidung der Behandlung ist von einer Fachärztin/einem Facharzt für Neurologie oder von einer Fachärztin/einem Facharzt für Nervenheilkunde durchzuführen. Die Behandlung ist von einer Fachärztin/einem Facharzt mit Erfahrung in der Behandlung der Epilepsie zu überwachen. Die EMA hält weitere, regelmäßige Unbedenklichkeitsberichte für erforderlich. Folglich ist diesbezüglich insbesondere der Stand der Fachinformation auf Aktualität zu überprüfen und Änderungen sind entsprechend zu berücksichtigen. Entsprechend der Anforderungen an die Aktivitäten zur Risikominimierung im EPAR muss vom pharmazeutischen Unternehmer den Ärzten ein Informationspaket zur Verfügung gestellt werden, das Informationen zur Sicherheit und zu Vorsichtsmaßnahmen enthält. 3 U.S. Food and Drug Administration (FDA) Drug Safety Communication: Potiga (Ezogabine); 26. April 2013; Zugriff am 17. Juni U.S. Food and Drug Administration (FDA) Drug Safety Communication: Potiga (Ezogabine); 31. Oktober 2013; Zugriff am 17. Juni GlaxoSmithKline (GSK): Wichtige Mitteilung über ein Arzneimittel: Trobalt (Retigabin); 24. Juni 2013; Zugriff am 17. Juni Zusammenfassende Dokumentation 14

15 4. Therapiekosten Behandlungsdauer: Bezeichnung der Therapie Behandlungsmodus 6 Anzahl Behandlungen pro Patient pro Jahr Behandlungsdauer je Behandlung (Tage) Behandlungstage pro Patient pro Jahr Zu bewertendes Arzneimittel 7 Retigabin kontinuierlich, 3 x täglich kontinuierlich Zweckmäßige Vergleichstherapie 7,8 (individuelle antiepileptische Zusatztherapie nach Wahl des Arztes) Clobazam kontinuierlich, 1 x täglich kontinuierlich Eslicarbazepin kontinuierlich, 1 x täglich kontinuierlich Gabapentin kontinuierlich, 3 x täglich kontinuierlich Lacosamid kontinuierlich, 2 x täglich kontinuierlich Lamotrigin kontinuierlich, 1-2 x täglich kontinuierlich In der Erhaltungsphase. 7 Es werden die Therapiekosten des zusätzlich zur bestehenden Basistherapie gegebenen Wirkstoffes abgebildet. 8 Tiagabin ist nicht abgebildet, da es außer Handel ist. Stand Lauer-Taxe: 15. Juni Zusammenfassende Dokumentation 15

16 Levetiracetam kontinuierlich, 2 x täglich kontinuierlich Oxcarbazepin kontinuierlich, 2 x täglich kontinuierlich Perampanel kontinuierlich, 1 x täglich kontinuierlich Pregabalin kontinuierlich, 2-3 x täglich kontinuierlich Topiramat kontinuierlich, 2 x täglich kontinuierlich Valproinsäure kontinuierlich, 2-4 x täglich kontinuierlich Vigabatrin kontinuierlich, 1 2 x täglich kontinuierlich Zonisamid kontinuierlich, 1 2 x täglich kontinuierlich Zusammenfassende Dokumentation 16

17 Verbrauch: Bezeichnung der Therapie Wirkstärke (mg) Menge pro Packung (Tabletten) 9 Dosierung in der Erhaltungs-phase (mg) für erwachsene Patienten Jahresdurchschnittsverbrauch (Tabletten nach Wirkstärke) Zu bewertendes Arzneimittel 7 Retigabin Zweckmäßige Vergleichstherapie 7,8 Clobazam (20 mg) (20 mg) Eslicarbazepin ,5 Gabapentin (300 mg) (600 mg) Lacosamid (100 mg bzw. 200 mg) Lamotrigin (100 mg) (100 mg) Levetiracetam (500 mg) (750 mg) Oxcarbazepin (300 mg) (600 mg) Perampanel Pregabalin (75 mg) (300 mg) Topiramat (100 mg bzw. 200 mg) 9 Jeweils größte Packung. 10 Zu Retigabin wurde ein Erstattungsbetrag von der gemeinsamen Schiedsstelle nach 130b Abs. 5 SGB V gemäß 130b Abs. 4 SGB V festgesetzt. Gemäß 23 Abs. 1 der Geschäftsordnung der gemeinsamen Schiedsstelle nach 130b Abs. 5 SGB V können die Entscheidungen nach 130b Abs. 4, 7 und 9 in der Geschäftsstelle der Schiedsstelle eingesehen werden. 11 Zu Perampanel wurde ein Erstattungsbetrag von der gemeinsamen Schiedsstelle nach 130b Abs. 5 SGB V gemäß 130b Abs. 4 SGB V festgesetzt. Gemäß 23 Abs. 1 der Geschäftsordnung der gemeinsamen Schiedsstelle nach 130b Abs. 5 SGB V können die Entscheidungen nach 130b Abs. 4, 7 und 9 in der Geschäftsstelle der Schiedsstelle eingesehen werden. Zusammenfassende Dokumentation 17

18 Valproinsäure (600 mg) (600 mg) und 365 (300 mg) Vigabatrin Zonisamid (100 mg) (100 mg) Kosten: Kosten der Arzneimittel: Bezeichnung der Therapie Kosten (Apothekenabgabepreis) Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte Zu bewertendes Arzneimittel 7 Retigabin Zweckmäßige Vergleichstherapie 7,8 Clobazam 12 23,59 20,79 [1,80 13 ; 1,00 14 ] Eslicarbazepin 612,92 577,80 [1,80 13; 33,33 14] Gabapentin 15 74,08-146,13 67,29-133,64 [1,80 13; 4,99-10,69 14 ] Lacosamid 448,08-735,61 422,08-693,69 [1, ,20-40,12 14 ] Lamotrigin 15 65,41 59,31 [1,80 13 ; 4,30 14 ] Levetiracetam 60,21-106,95 56,07-100,60 [1,80 13 ; 2,34-4,55 14 ] 12 Festbetrag Stufe II. 13 Rabatt nach 130 SGB V. 14 Rabatt nach 130a SGB V. 15 Festbetrag Stufe I. Zusammenfassende Dokumentation 18

19 Oxcarbazepin 91,78-171,53 86,15-162,11 [1,80 13 ; 3,83-7, ] Perampanel Pregabalin 169,47-249,76 158,90-234,74 [1,80 13 ; 8,77-13,22 14 ] Topiramat ,23-267,50 134,65-245,41 [1,80 13 ; 10,78-20,29 14 ] Valproinsäure 15 33,86-49,75 30,25-44,88 [1,80 13 ; 1,81-3, ] Vigabatrin 220,14 206,76 [1,80 13 ; 11,58 14 ] Zonisamid 403,34 379,82 [1,80 13 ; 21,72 14 ] Stand Lauer-Taxe: 15. Juni 2014 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: Bezeichnung der Therapie Art der Leistung Retigabin Sehschärfe und Spaltlampenuntersuchung Funduskopie in Mydriasis Vigabatrin Perimetrie (unter Verwendung standardisierter statischer Perimetrie (Humphrey Kosten pro Einheit Anzahl an (Kontroll-) Untersuchungen 12, zu Beginn der Therapie, im Anschluss 15,20 17 mind. alle 6 Monate 5,17 18 zu Beginn der Therapie, im Anschluss mind. alle 6 Monate 14,18 19 zu Beginn der Therapie, im Anschluss alle 6 Monate Anzahl pro Patient pro Jahr Kosten pro Patient pro Jahr 2 25,74-30, , ,36 16 GOP (127 Punkte), Alter 6 bis 59 Jahre. 17 GOP (150 Punkte), Alter ab 60 Jahre. 18 GOP (51 Punkte). 19 GOP (140 Punkte). Zusammenfassende Dokumentation 19

20 oder Octopus) oder kinetische Perimetrie (Goldman)) Der Orientierungspunktwert für das Jahr 2014 beträgt 10,13 Cent/Punkt. Jahrestherapiekosten: Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten pro Patient Zu bewertendes Arzneimittel 7 Retigabin 10 - Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen Sehschärfe und Spaltlampenuntersuchung Funduskopie in Mydriasis 25,74-30,40 10,34 Zweckmäßige Vergleichstherapie 7,8 Clobazam 151,77-607,07 Eslicarbazepin 2 343, ,95 Gabapentin 368, ,36 Lacosamid 1 834, ,25 Lamotrigin 108,24-757,69 Levetiracetam 204,66-734,38 Oxcarbazepin 314, ,40 Perampanel 11 - Pregabalin 1 159, ,60 Topiramat 491,47-895,75 Valproinsäure 163,81-300,92 Vigabatrin 1 509, ,02 Zonisamid 2 121, ,59 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen Zusammenfassende Dokumentation 20

21 Perimetrie 20 28,36 II. Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses am 3. Juli 2014 in Kraft. Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses unter veröffentlicht. Berlin, den 3. Juli 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 20 Während der Therapie mit Vigabatrin. Zusammenfassende Dokumentation 21

22 6. Anhang 6.1 Veröffentlichung Bundesanzeiger Veröffentlichungsdatum: 29. März

23 Zusammenfassende Dokumentation 23

24 Zusammenfassende Dokumentation 24

25 Zusammenfassende Dokumentation 25

26 Zusammenfassende Dokumentation 26

27 B. Bewertungsverfahren 1. Bewertungsgrundlagen Der pharmazeutische Unternehmer hat zum maßgeblichen Zeitpunkt am 15. Januar 2014 kein Dossier zum Wirkstoff Retigabin eingereicht. Dies hat gemäß 35a Absatz 1 Satz 5 SGB V zur Folge, dass keine Bewertung zu der Fragestellung, ob der Wirkstoff Retigabin einen Zusatznutzen, keinen Zusatznutzen oder einen geringeren Nutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie hat, erfolgt und der Zusatznutzen von Retigabin im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt gilt. Der G-BA hat in seiner Nutzenbewertung Feststellungen zur Anzahl der Patienten, zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung, zu den Therapiekosten sowie zur zweckmäßigen Vergleichstherapie getroffen. Die Nutzenbewertung wurde am 15. April 2014 auf den Internetseiten des G-BA ( veröffentlicht und damit das schriftliche Stellungnahmeverfahren eingeleitet. Es wurde darüber hinaus eine mündliche Anhörung durchgeführt. 2. Bewertungsentscheidung 2.1 Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie Siehe Ausführungen zu Abschnitt A "Tragende Gründe und Beschluss"; Abschnitt 2.1 "Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie 2.2 Nutzenbewertung Siehe Ausführungen zu Abschnitt A "Tragende Gründe und Beschluss"; Abschnitt 2.1 "Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Siehe Ausführungen zu Abschnitt A "Tragende Gründe und Beschluss"; Abschnitt 2.1 "Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung in Frage kommenden Patientengruppen Siehe Ausführungen zu Abschnitt A "Tragende Gründe und Beschluss"; Abschnitt 2.2 "Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung Siehe Ausführungen zu Abschnitt A "Tragende Gründe und Beschluss"; Abschnitt 2.3 " Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung Therapiekosten Siehe Ausführungen zu Abschnitt A "Tragende Gründe und Beschluss"; Abschnitt 2.4 "Therapiekosten Zusammenfassende Dokumentation 27

28 C. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens Gemäß 92 Abs. 3a SGB V ist den Sachverständigen der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Praxis sowie den für die Wahrnehmung der wirtschaftlichen Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenorganisationen der pharmazeutischen Unternehmer, den betroffenen pharmazeutischen Unternehmern, den Berufsvertretungen der Apotheker und den maßgeblichen Dachverbänden der Ärztegesellschaften der besonderen Therapierichtungen auf Bundesebene Gelegenheit zur Stellungnahme zu geben. Auf der Grundlage von 35a Abs. 3 S. 2, 92 Abs. 3a SGB V i.v.m. 7 Abs. 4 S. 1 AM- NutzenV ist auch Gelegenheit zur mündlichen Stellungnahme zu geben. Die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens sowie die Informationen zur mündlichen Anhörung wurden auf der Internetseite des G-BA bekannt gegeben. Zusammenfassende Dokumentation 28

29 1. Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens Zusammenfassende Dokumentation 29

30 Zusammenfassende Dokumentation 30

31 Zusammenfassende Dokumentation 31

32 2. Ablauf der mündlichen Anhörung Zusammenfassende Dokumentation 32

33 3. Übersicht der eingegangenen schriftlichen Stellungnahmen Organisation Eingangsdatum GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Deutsche Gesellschaft für Epileptologie e.v Eisai GmbH Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.v UCB Pharma GmbH Teilnehmer an der mündlichen Anhörung Organisation GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Eisai GmbH UCB Pharma GmbH DGfE & DGN Deutsche Gesellschaft für Epileptologie e.v & Deutsche Gesellschaft für Neurologie Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.v. (vfa) Name Herr Prof. Dr. Schön Herr Dr. Welte Herr Dr. Kockelmann Herr Mehlig Frau Peters Herr Hummel Herr Prof Dr. Hamer Herr Dr. Dintsios Herr Dr. Rasch Zusammenfassende Dokumentation 33

34 5. Auswertung des schriftlichen Stellungnahmeverfahrens 5.1 Stellungnahme der GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Datum Stellungnahme zu Retigabin / Trobalt Stellungnahme von GlaxoSmithKline Zusammenfassende Dokumentation 34

35 Stellungnahme zu allgemeinen Aspekten Stellungnehmer: GSK Allgemeine Anmerkung GlaxoSmithKline hat auf die Einreichung eines Dossiers zur erneuten Nutzenbewertung verzichtet und dies dem G-BA auch am , d.h. vor der Abgabefrist für ein neues Dossier, schriftlich mitgeteilt. GlaxoSmithKline hatte sich zu diesem Schritt entschlossen, da es aufgrund der vom G-BA bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie methodisch nicht möglich ist, einen Zusatznutzen für Retigabin darzustellen: Weder existiert eine direkte Vergleichsstudie von Retigabin im Vergleich zu Tiagabin, Valproinsäure oder Vigabatrin, noch wäre eine direkte Vergleichsstudie sinnvoll durchführbar, z.b. wäre es nicht möglich, genügend Patienten für eine derartige Studie in einem angemessenen Zeitraum zu rekrutieren. Aufgrund z.b. der Inhomogenität des Patientengutes lassen die vorliegenden Studien auch einen indirekten Vergleich nicht zu. GlaxoSmithKline teilt ferner die Einschätzung der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE), einen Zusatznutzen für neue Antiepileptika als belegt zu betrachten, wenn die Wirksamkeit an einer bislang pharmakoresistenten Gruppe von Patienten in adäquaten Studien nachgewiesen wurde. In solchen Studien wird ein neues Antiepileptikum als Zusatztherapie zu einer individuellen, nicht zur ausreichenden Anfallskontrolle führenden Basistherapie mit der Basistherapie alleine (ggfs. plus Placebo) verglichen. Dabei sollte es keine Rolle spielen, welche Antiepileptika zuvor eingesetzt wurden, weil die Pharmakoresistenz unabhängig von den Ergebnis nach Prüfung (wird vom G-BA ausgefüllt) Der G-BA hat mit Beschluss vom 3. Mai 2012 als Ergebnis der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Retigabin gemäß 35a Absatz 1 Satz 5 SGB V festgestellt, dass für Retigabin ein Zusatznutzen als nicht belegt gilt, da der pharmazeutische Unternehmer mit dem von ihm am 14. November 2011 eingereichten Dossier nicht die nach 35a Absatz 1 Satz 3 Nr. 3 SGB V erforderlichen Nachweise zum Zusatznutzen von Retigabin im Verhältnis zu der vom G-BA bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie in dem zugelassenen Anwendungsgebiet vorgelegt hat. Der Antrag des pharmazeutischen Unternehmers auf erneute Nutzenbewertung nach 35a SGB V ist bei der Geschäftsstelle des G-BA am 21. Dezember 2012 eingegangen. Der G-BA hat in seiner Sitzung am 17. Januar 2013 beschlossen, dem Antrag des pharmazeutischen Unternehmers auf erneute Nutzenbewertung nach 35a Absatz 5b SGB V stattzugeben. Der pharmazeutische Unternehmer hat am 18. April 2013 das abschließende Dossier für eine erneute Nutzenbewertung nach 35a SGB V für den Wirkstoff Retigabin beim G-BA eingereicht. Der G-BA hat mit Beschluss vom 15. August 2013 die Nutzenbewertung für den Wirkstoff Retigabin im Verfahren nach 35a Absatz 5b SGB V eingestellt. Es wurde eine erneute Nutzenbewertung für den Wirkstoff Retigabin gemäß 35a Absatz 1 SGB V i. V. m. 3 Nr. 6 AM-NutzenV und 5. Kapitel 13 Absatz 1 Satz 2 VerfO aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse (Einschränkung des Anwendungsgebietes durch die Zulassungsbehörde) veranlasst. Beginn der Nutzenbewertung war der Zusammenfassende Dokumentation 35

36 Stellungnehmer: GSK Allgemeine Anmerkung zuvor gegebenen Antiepileptika besteht (DGfE 2013). Entsprechende Studienergebnisse hat GSK in den Nutzendossiers vom und vorgelegt. Zur festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie ist folgendes anzumerken: Tiagabin (Gabitril ) ist zugelassen zur Zusatzbehandlung bei Patienten mit partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung, die mit anderen Antiepileptika nicht ausreichend behandelbar sind (Tiagabin 2012). Tiagabin ist bereits ab einem Alter von 12 Jahren zugelassen und wird in Deutschland nur sehr Ergebnis nach Prüfung (wird vom G-BA ausgefüllt) 15. Januar Vom pharmazeutischen Unternehmer wurde zum maßgeblichen Zeitpunkt kein Dossier eingereicht. Dies hat gemäß 35a Absatz 1 Satz 5 SGB V zur Folge, dass keine Bewertung zu der Fragestellung, ob der Wirkstoff Retigabin einen Zusatznutzen, keinen Zusatznutzen oder einen geringeren Nutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie hat, erfolgt und der Zusatznutzen von Retigabin im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt gilt. Gemäß VerfO des G-BA, 5 Absatz 3, erfolgt der Nachweis eines Zusatznutzens für Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen indikationsspezifisch im Vergleich zu der nach 6 bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie auf der Grundlage von Unterlagen zum Nutzen des Arzneimittels in den zugelassenen Anwendungsgebieten. Sofern es unmöglich oder unangemessen ist, Studien höchster Evidenzstufe durchzuführen oder zu fordern, sind mit besonderer Begründung des pharmazeutischen Unternehmers Nachweise der best verfügbaren Evidenzstufe einzureichen. Darüber hinaus hat er darzulegen, inwieweit die von ihm als best verfügbar eingereichte Evidenz zum Nachweis eines Zusatznutzens geeignet ist. Die Anerkennung des Zusatznutzens auf Grundlage von Unterlagen einer niedrigeren Evidenzstufe bedarf jedoch umso mehr einer Begründung, je weiter von der Evidenzstufe I abgewichen wird. Zweckmäßige Vergleichstherapie: Die zweckmäßige Vergleichstherapie als Zusatztherapie für pharmakoresistente fokale Krampfanfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten mit Epilepsie im Alter von 18 Jahren oder älter, bei denen andere geeignete Arzneimittelkombinationen unzureichend wirk- Zusammenfassende Dokumentation 36

37 Stellungnehmer: GSK Allgemeine Anmerkung vereinzelt eingesetzt (laut der Studie von Hamer et al. im Journal of Neurology 2012 nahmen im Jahr 2009, also 14 Jahre nach der Einführung des Präparates in Deutschland, nur 312 Patienten Tiagabin ein). Die geringe Anzahl von Patienten verdeutlicht, dass sich Tiagabin nicht in der praktischen Anwendung bewährt hat und keine Standardtherapie darstellt. Dementsprechend ist das einzige in der Lauer-Taxe aufgeführte Tiagabin-Produkt der Generika-Firma Teva auch seit Januar 2014 außer Vertrieb. Auch da die Zulassung von Retigabin deutlich stärker eingeschränkt ist als jene von Tiagabin (erstere spricht explizit von pharmakoresistenten Patienten ), kommt Tiagabin aus unserer Sicht nicht als zweckmäßige Vergleichstherapie für Retigabin in Betracht. Zudem muss angemerkt werden, dass die Zulassungsstudien für Tiagabin in den frühen 90er Jahren durchgeführt worden sind. Somit sind sie, analog zu den Lamotrigin-Zulassungsstudien - wie in den früheren Retigabin-Dossiers ausführlich erläutert - methodisch nicht sinnvoll mit denen zu Retigabin zu vergleichen. Valproinsäure / Valproat (Ergenyl u.a.) ist u.a. zur (monotherapeutischen) Behandlung von fokalen und sekundärgeneralisierten Anfällen und auch zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatik sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen zugelassen (Valproat 2012). Hiermit wird ausgedrückt, dass Valproat als initiale oder Ergebnis nach Prüfung (wird vom G-BA ausgefüllt) ten oder nicht vertragen wurden, ist: Eine individuelle antiepileptische Zusatztherapie, soweit medizinisch indiziert und falls noch keine Pharmakoresistenz/Unverträglichkeit und Kontraindikationen bekannt sind, mit einem der folgenden Wirkstoffe: Tiagabin a, Valproinsäure* oder Vigabatrin, ansonsten: Therapie nach Wahl des Arztes in Abhängigkeit der Basis- und Vortherapie(n) und unter Berücksichtigung des Grundes für den Therapiewechsel und etwaig einhergehender Nebenwirkungen. Die jeweilige Zulassung der Präparate ist zu beachten. *Anmerkung: Valproinsäure ist üblicherweise Bestandteil der Vortherapie, die Angemessenheit des Einsatzes als Zusatztherapie ist in Hinblick auf diese zu beurteilen (z. B. Nebenwirkungen von Valproinsäure). Der allgemein anerkannte Stand der medizinischen Erkenntnis wurde durch eine Leitlinienrecherche und eine Evidenzrecherche abgebildet. Für die Zusatztherapie für pharmakoresistente fokale Krampfanfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten mit Epilepsie im Alter von 18 Jahren oder älter, bei denen andere geeignete Arzneimittelkombinationen unzureichend wirkten oder nicht vertragen wurden, stehen entsprechend dem zugelassenen Anwendungsgebiet diverse Wirkstoffe zur Verfügung. Bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ergab die Evidenzrecherche, dass nach Therapieversagen von mehreren Vortherapien und des Grundes des Therapieversagens (Nebenwirkungsprofil, keine Anfallsfreiheit) eine patientenindividuelle Pharmakotherapie nach Wahl des Arztes in Abhängigkeit der Basis- und Vortherapien und unter Berücksichtigung des Grundes für den Therapiewechsel zweckmäßig ist. Zusammenfassende Dokumentation 37