Definition des akuten Leberversagens

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1 Definition des akuten Leberversagens Plötzlicher Beginn eines Leberversagens bei einem Patienten ohne Hinweis für eine chronische Lebererkrankung

2 Ursachen des akuten Leberversagens virale Hepatitis A, A, B, B, D, D, E, E, (C) (C) HSV, HSV, EBV, EBV, CMV CMV andere andere toxisch Paracetamol Halothan Halothan Amanita-Toxine Lösungsmittel andere andere kardio-vaskulär akutes Leberversagen Budd-Chiari-Syndrom Portalvenenthrombose Schock Schock Schwangerschafts- fettleber hereditär M. M. Wilson Wilson andere andere autoimmune Hepatitis Malignome idiopathisch

3 Epidemiologie des akuten Leberversagens in Deutschland geschätzte Häufigkeit 1-2 Fälle pro 6000 stationäre Aufnahmen in USA 2000 Fälle/Jahr, 0.1% aller Todesfälle, 6% der Lebertodesfälle etwa 8% aller Lebertransplantationen Medikamente > Virushepatitis > andere Ursachen Ursachen und Häufigkeit variieren regional (z.b. Paracetamol, akute Hepatitis A, Amanita- Intoxikation)

4 Erstdiagnose des akuten Leberversagen

5 Anamnese bei akutem Leberversagen Virale Infektion (Drogenabusus, Auslandsaufenthalt) Medikamente (Schmerzmittel, Leistungssport, Suizidalität, etc.) Andere Toxine (Pilze, pflanzliche Produkte etc.) Bei Bewußtseintrübung: Fremdanamese über Familienangehörige, Lebenspartner, Freunde etc.

6 Körperliche Untersuchung bei akutem Leberversagen Untersuchung des mentalen Status des Patient Hinweise für chronische Lebererkrankungen Ikterus Leberpalpation: vergrößert: virale Hepatitis, Budd-Chiari-Syndrom, maligne Infiltration verkleinert: Hinweis für deutlich red. Lebervolumen bei massiver Apoptose

7 Laboruntersuchungen bei akutem Leberversagen Gerinnungsparameter Leberwerte Glukose (Gefahr der Hypoglykämie) Arteriell: Blutgase, Laktat, Ammoniak Differentialblutbild Toxinspiegel (Paracetamol, bzw. andere Medikamente + Toxine) Hepatitisparameter Autoantikörper (ANA, LKM, SLA) Schwangerschaft, M. Wilson-Tests (Kupfer 24 h- Urin)

8 Indikation zur Leberbiopsie bei akutem Leberversagen

9 Großzügige Indikation für: Transfer auf Intensivstation Transfer in Transplantzentrum

10 Frühe Diagnose des ALV: Wichtige Punkte Höhere Chance die Ätiologie rechtzeitig festzustellen Chance rechtzeitig eine spezifische Therapie zu starten Möglichkeit Faktoren zu blockieren, die den Verlauf des ALV negativ beeinflussen (z.b. Gabe von Paracetamol, Flüssigkeitsdefizit etc.)

11 Prognostische Faktoren des akuten Leberversagens Metabolischen Konsequenzen des Verlust an Lebermasse Freisetzung von Mediatoren und toxischen Metaboliten aus der zerstörten Leber Fähigkeit der verbleibenden Hepatozyten die Leber zu regenerieren

12 Pathogenese des Multiorganversagen bei akutem Leberversagen

13 Erhöhte IL-6 Expression in der Leber von Patienten mit akuten Leberversagen Akutes Leberversagen (ALV) Chronische Lebererkrank. (CL) normale Leber (NL) pos. cells ALV CL NL

14 TNF Expression in der Leber von Patienten mit fulminantem Leberversagen Akutes Leberversagen (ALV) Chronische Lebererkrankung (CL) Normale Leber (NL) TNF positive Zellen ALV CL NL

15 Die TNF Serumwerte sind bei Patienten mit fulminantem Leberversagen erhöht TNF (pg/ml) Kontrollen Aufnahme 2 Tage vor Tod oder Erholung Tag der Erholung oder des Todes Erholung Tod/LTx

16 Pathogenese des Multiorganversagen bei akutem Leberversagen

17 Klinik des akuten Leberversagens Allgemeinsymptome Übelkeit, Inappetenz Schwäche, Abgeschlagenheit Fieber Ikterus Spontanblutungen (z. B. gastrointestinal) Komplikationen Enzephalopathie, Koma Niereninsuffizienz Kreislaufversagen Verbrauchskoagulopathie Sepsis Lungenfunktionsstörungen

18 Therapieziele des akuten Leberversagens Ätiologie-spezifische Therapie Hirnödem-Monitoring und -Therapie Kreislauf und Gerinnung stabilisieren Infektionsprophylaxe Korrektur von Stoffwechselstörungen Transplantationsvorbereitung

19 Charakteristika des Paracetamolinduzierten akuten Leberversagens Häufigstes Toxin in der Klinik > 10g /Tag gefährlich Ab 3-4g /Tag kann es zum ALV kommen Ursache: veränderter Metabolismus, infolge z.b. Alkoholmissbrauch, mehrere Dosen über die Zeit, längeres Hungern Hohe Transaminasen (> 3500 IU/L)

20 Paracetamol-induziertes akutes Leberversagen

21 Paracetamol HN-CO-CH 3 OH Paracetamol-induziertes akutes Leberversagen CYP p450 IIE1 bei hoher Anflutung oder Enzyminduktion N-Acetyl-p- Benzochinon-Imin (NAPQI) N-CO-CH 3 O Glutathion S-Glutathion Glutathion- S-Transferase HN-CO-CH 3 OH

22 Paracetamol HN-CO-CH 3 OH Paracetamol-induziertes akutes Leberversagen CYP p450 IIE1 bei hoher Anflutung oder Enzyminduktion N-Acetyl-p- Benzochinon-Imin (NAPQI) N-CO-CH 3 O N-Acetylcystein Glutathion S-Glutathion Glutathion- S-Transferase HN-CO-CH 3 OH

23 Akutes Leberversagen durch Paracetamol kumulatives Überleben [%] n=560 Intervall zwischen Überdosis und NAC 80.1% 79.6% 72.0% **p= % < 12 h h > 24 h erst bei etabliertem Leberversagen Zeit [h] Makin AJ et al. Gastroenterology 1995

24 Indikation zu N-Acetylcystein (NAC) bei Paracetamolintoxikation

25 Loading Dose bei 75 kg KG Perfusor 5 g/50 ml 150 mg/kg KG i.v g 113 ml/h über Minuten für 30 Minuten danach 50 mg/kg KG i.v g 7-8 ml/h über 4 Stunden für 4 Stunden danach N-Acetylcystein bei Paracetamolintoxikation 100 mg/kg KG i.v g 3 ml/h bis zur deutlichen Besserung der Leberfunktion

26 Leberversagen durch Pilzintoxikation Amanita phalloides und virosa häufig osteuropäische Einwanderer durch a-amanitin direkt hepatotoxisch Hemmung der mrna-polymerase B Letaldosis 0.1 mg Amanitin/kg KG Datenpool aus 452 Pat.: Silibinin-Antidot Mortalität 8,3% vs 15.2% (Strenge-Hesse, 1996) Meist Indikation zur Lebertransplantation

27 Symptome bei Amanitaintoxikation Übelkeit Erbrechen Durchfälle Abdominelle Krämpfe

28 Therapie der Amanitaintoxikation

29 Medikamenten-induziertes Leberversagen Ausschlußdiagnose Häufige Medikamente: Antibiotika, antientzündliche und anti-konvulsive Medikamente Medikamente von Relevanz, deren Beginn nicht länger als 6 Monate datiert Alle Medikamente sollten abgesetzt werden, die nicht überlebensnotwendig sind. Es sind keine spezifischen Antidots bekannt.

30 Viral-induziertes akutes Leberversagen Rückläufige Bedeutung des Virus-bedingten akutem Leberversagen (USA: 8% HBV, 4% HAV) HCV ohne Relevanz für die Pathogenese des ALV Herpes Virus seltene Ursache (Schwangere, Immunsupprimierte) Spezifische Therapie: HBV Lamivudin HSV + Varizella Acyclovir

31 Hepatitis B Virus und Immunsystem HBV akutes Leberversagen akute Hepatitis chronische Hepatitis Funktion des Immunsystems

32 HBV Replikation

33 Therapie zur Prophylaxe der HBV-Reinfektion bei HBV-bedingtem Leberversagen Einschlußkriterium: HBV-bedingtes akutes Leberversagen Therapie: Lamivudin 100 mg/tag Zeitpunkt: sofort nach Aufnahme in die Klinik Endpunkt: HBV-Reinfektion nach Lebertransplantation

34 Ansprechen auf Lamivudin bei HBV-bedingtem ALV Start Lamivudin ALT Tage Quick Tage Bilirubin

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