Synaptische Verbindungen - Alzheimer

Transkript

1 Vorlesung: Grundlagen der Neurobiologie (Teil des Grundmoduls Neurobiologie) Synaptische Verbindungen - Alzheimer R. Brandt ( brandt@biologie.uni-osnabrueck.de)

2 Synaptische Verbindungen - Synapsen, Dornen und Lernen -

3 Synapsen, Dornen und Lernen Elektrische Synapsen: - gap junctional coupling - schnell - bidirektional Chemische Synapsen: - Synaptischer Spalt - benötigen etwa 0,5 0,9 ms - unidirektional

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5 Synapsen, Dornen und Lernen Chemische Synapsen - Typen - erregend (exzitatorisch) Neurotransmitter: Acetylcholin, Glutamat meist an Dendriten häufig Dorn( spine )-Synapse - hemmend (inhibitorisch) Neurotransmitter: GABA, Glyzin meist am Zellkörper oder Abgang des Axons

6 Synapsen, Dornen und Lernen Lichtmikroskopische Visualisierung von spines - Golgifärbung von Hirnschnitten - Fluoreszenzmikroskopie

7 Synapsen, Dornen und Lernen Lichtmikroskopische Visualisierung von spines - Golgifärbung von Hirnschnitten - Fluoreszenzmikroskopie

8 Synapsen, Dornen und Lernen Signalverarbeitung an spines : Long term potentiation (LTP) und Long term depression (LTD) Genexpression Rezeptordichte Ca 2+ LTP LTD Vermittelt über CaMKII Vermittelt über Ca 2+ -abhängige Proteinphosphatasen

9 Synapsen, Dornen und Lernen Signalverarbeitung an spines NMDAR Knobloch and Mansuy, Mol. Neurobiol. 37:73-82(2008) [modifiziert]

10 Synapsen, Dornen und Lernen Signalverarbeitung an spines Learning spines Memory spines

11 Alzheimer sche Erkrankung Häufigste Ursache für Demenz bei Älteren Risiko steigt stark mit dem Alter: etwa 40 % aller über 80-jährigen leiden an Alzheimerscher Krankheit (20 Millionen Patienten weltweit)

12 Alzheimer sche Erkrankung Veränderungen bei der synaptischen Verschaltung?

13 Alzheimer sche Erkrankung Ursache für die Veränderungen bei der synaptischen Verschaltung? Senile Plaques (Ab) Alzheimerfibrillen (Tau)

14 Alzheimer sche Erkrankung Mausmodell mit senilen Plaques

15 Alzheimer sche Erkrankung Sind Plaques die Ursache für die Veränderungen bei der synaptischen Verschaltung?

16 Alzheimer sche Erkrankung Verlust dendritischer Dornen Wt Tg Jacobsen et al., PNAS 103(2006)

17 Alzheimer sche Erkrankung Verringerung von LTP 2 m 4-5 m Jacobsen et al., PNAS 103(2006)

18 Alzheimer sche Erkrankung Sind Mäuse vergeßlich? Morris water maze III IV II I

19 Alzheimer sche Erkrankung Sind Alzheimer-Mäuse vergeßlich? III IV II I Koistinaho et al., PNAS 98(2001)

20 Alzheimer sche Erkrankung Beteiligung von NMDA-Rezeptoren

21 Alzheimer sche Erkrankung Beteiligung von NMDA-Rezeptoren CPP: NMDA-Rezeptor- Antagonist Shankar et al., J. Neurosci. 27(2007)

22 Alzheimer sche Erkrankung Effekt von Ab aus Alzheimer Patienten

23 Alzheimer sche Erkrankung Modell Knobloch and Mansuy, Mol. Neurobiol. 37:73-82(2008)

24 Alzheimer sche Erkrankung Therapie: Verhinderung der Wirkung von Ab auf NMDA- Glutamatrezeptoren Memantin (Handelsnamen Axura, Namenda, Ebixa): NMDA-Glutamat-Rezeptorantagonist In den USA und in Europa zugelassen als Medikament bei mittlerer bis schwerer Alzheimer Demenz Wirksamkeit wird kontrovers diskutiert

25 Alzheimer sche Erkrankung Therapie: Reduktion von senilen Plaques Aktive Immunisierung Nature Medicine 9: (2003) Reduktion von senilen Plaques aber: - Abbruch wegen Entzündungsreaktionen - keine Verbesserung der kognitiven Leistungen

26 Passive Immunisierung (Solanezumab, Eli Lilly) Scheint den kognitiven Verfall bei Patienten mit milder Alzheimer Krankheit um 30% zu verlangsamen aber: Zahl an Versuchspersonen ist bisher verhältnismäßig klein Verhaltensänderungen (andere Ernährung, mehr Bewegung) bringen denselben Effekt

27 Aducanumab: rekombinanter menschlicher monoklonaler Antikörper der an Aβ-Aggregate bindet (Studie der US Biotech Firma Biogen und der Schweizer Firma Neurimmune) - für ein Jahr monatliche intravenöse Verabreichung - Aducanumab dringt durch die Blut-Hirn-Schranke und reduziert senile Plaques relativ sicher, aber Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Infektionen des Harntrakts und der oberen Atemwege Design der Studie war nicht darauf angelegt, eine Verbesserung der kognitiven Leistungen nachzuweisen möglicherweise aber Verlangsamung des kognitiven Abbaus in Standard-Gedächtnistest (Mini Mental State Examination (MMSE))

28 Aducanumab: rekombinanter menschlicher monoklonaler Antikörper der an Aβ-Aggregate bindet (Studie der US Biotech Firma Biogen und der Schweizer Firma Neurimmune) Ermutigend aber sehr kleine Studie: 165 Patienten über ein Jahr Zwei größere Studien mit Patienten in 20 Ländern starten; Ergebnisse werden 2020 erwartet.

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