Aus der Klinik für Nuklearmedizin. Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar. (Direktor: Prof. Dr. Dr. C.-M. Kirsch)

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1 Aus der Klinik für Nuklearmedizin Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar (Direktor: Prof. Dr. Dr. C.-M. Kirsch) Die Positronen-Emissions-Tomographie mit F-18-Fluorodesoxyglukose in der Rezidivdiagnostik des Bronchialkarzinoms. Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin der Medizinischen Fakultät der UNIVERSITÄT DES SAARLANDES 2006 vorgelegt von: Anne Pascale Hellwig, geb. Beck, geboren am in Neunkirchen (Saar)

2 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 1 Zusammenfassung Einführung Das Bronchialkarzinom Diagnostik des Bronchialkarzinoms FDG-PET im Primärstaging des Bronchialkarzinoms Behandlungsgrundsätze der Ersttherapie Probleme der Rezidivdiagnostik Eigene Fragestellung Methodik Patientenselektion Patientenkollektive FDG-PET-Untersuchung Konventionelle Diagnostik Erhebung von Nachsorgedaten Statistische Analyse Ergebnisse Diagnostische Aussagekraft der visuellen Beurteilung SUV-Quantifizierung der tumoralen FDG-Aufnahme Ermittlung eines diagnostischen SUV-Schwellwertes Diagnostische Aussagekraft der SUV-Quantifizierung Rezidivausbreitung nach konventioneller Bildgebung und FDG-PET Überleben der Patienten Diskussion Schlussfolgerung Literaturverzeichnis Verzeichnis der Abkürzungen Verzeichnis der Abbildungen Verzeichnis der Tabellen Publikationen Originalarbeiten in Zeitschriften mit Peer-Review Kongressbeiträge Danksagung Lebenslauf

3 1. Zusammenfassung 1 Zusammenfassung Zielsetzung: Das Bronchialkarzinom stellt in Deutschland die zweithäufigste tödliche Krebserkrankung dar. Bei Diagnosestellung kann nur etwa ein Drittel der Patienten in kurativer Zielsetzung einer Operation zugeführt werden, während die Mehrzahl der Karzinome nicht resektabel ist und mittels Strahlentherapie oder zytostatischer Chemotherapie behandelt wird. Nach der Primärtherapie treten häufig Rezidive bzw. Zweittumoren auf. Diese gilt es, frühzeitig zu erkennen, um eine Therapieverzögerung zu vermeiden. Die Röntgen-Untersuchung und Computertomographie des Thorax zählen zum diagnostischen Standard, vermögen jedoch in der Nachsorge des Bronchialkarzinoms nicht, zwischen Narbengewebe und vitalem Tumorgewebe zu unterscheiden. In den letzten Jahren kommt zunehmend die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit F-18-Fluorodesoxyglukose (FDG) zum klinischen Einsatz. Dieses Schnittbildverfahren macht sich zunutze, dass maligne Tumoren einen erhöhten Glukosemetabolismus aufweisen, der als Standardized Uptake Value (SUV) messbar ist. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, zu untersuchen, ob mit der Positronen-Emissions- Tomographie Rezidive eines Bronchialkarzinomes diagnostiziert werden können und ob die SUV-Quantifizierung der tumoralen FDG-Aufnahme Informationen hinsichtlich der Prognose bei einem Rezidiv liefern kann. Methodik: Diese retrospektive Analyse basiert auf 93 FDG-PET-Untersuchungen von 83 Patienten (66 Männer, 17 Frauen, 62±10 Jahre) nach kurativer Primärtherapie eines Bronchialkarzinoms, die wegen klinischen oder radiologischen Verdachts auf ein Rezidiv zugewiesen wurden. Die PET-Untersuchungen erfolgten nüchtern Minuten nach intravenöser Gabe von 220±30 MBq F-18-FDG als Ganzkörper- Akquisition. Die Bilddaten wurden iterativ rekonstruiert einschließlich Schwächungsund Streukorrektur. Die PET-Bilder wurden visuell analysiert und die Tumorausbreitung ermittelt. Bei 78 Untersuchungen konnte das tumorale SUV-Maximum gemessen werden. Die PET-Ergebnisse wurden mit der abschließenden klinischen Diagnose verglichen, die auf histologischen (n=53), zytologischen (n=12) oder bildgebenden Referenzbefunden (n=28) basierten. Das Überleben im Subkollektiv nach chirurgischer Primärtherapie wurde anhand von Kontaktdaten nach Kaplan- Meier analysiert. 3

4 1. Zusammenfassung Ergebnisse: In 72 Fällen traten Rezidive auf, davon 57 wiederauftretende Erkrankungen und 15 Zweittumoren. In 21 Fällen konnte ein Rezidiv ausgeschlossen werden. Die visuelle Beurteilung der FDG-PET-Untersuchung hatte eine Sensitivität von 94 %, Spezifität von 86 %, diagnostische Genauigkeit von 93% sowie einen positiven und negativen prädiktiven Wert von 96 bzw. 82 %. Falsch negative Befunde traten ausschließlich bei Adenokarzinomen auf. Rezidive zeigten ein tumorales SUV-Maximum von 11,0±5,4 gegenüber signifikant niedrigeren Werten bei gutartigen posttherapeutischen Veränderungen bei Patienten mit Rezidivausschluss (2,1±0,6, p<0,001). Als optimaler Trennwert wurde eine SUV- Schwelle von 3,0 ermittelt, bei Anwendung einer Schwelle von 2,5 traten allerdings gleich viele falsch negative Befunde auf. Die mediane Überlebenszeit (MÜLZ) nach Rezidiv-Diagnose lag bei 12 Monaten. Für Rezidivpatienten mit höherer tumoraler FDG-Aufnahme (SUV 11) war eine signifikant kürzere MÜLZ zu beobachten als bei geringeren Werten (9 Monate versus 18 Monate, p=0,002). Das Staging mittels FDG-PET nach der Hicks-Klassifikation zeigte eine höhere prognostische Aussagekraft als die konventionelle Ausbreitungsdiagnostik. Patienten, die in der Rezidivsituation mit einer erneuten Operation behandelt werden konnten, hatten eine Chance auf ein Langzeitüberleben mit einer 3-Jahres- Überlebensrate von 38 %. Die Subgruppe erneut operierter Patienten mit niedriger tumoraler FDG-Aufnahme (SUV<11) zeigte einen signifikant besseren Langzeiterfolg (MÜLZ 46 Monate). Die tumorale FDG-Aufnahme, gemessen über das SUV- Maximum, stellte einen unabhängigen prognostischen Parameter dar. Schlussfolgerung: FDG-PET kann mit hoher Genauigkeit Rezidivtumoren von benignen posttherapeutischen Veränderungen, z.b. Narbengewebe, unterscheiden. Die Untersuchung kann dazu beitragen, frühzeitig die Rezidivdiagnose zu sichern und eine potentiell kurative Rezidivtherapie einzuleiten. Nach erneuter Operation von resektablen Bronchialkarzinom-Rezidiven sind gute Langzeitergebnisse zu erwarten, wenn die FDG-Aufnahme im Rezidiv niedrig ist. Das tumorale FDG-Maximum stellt in der Rezidivsituation einen unabhängigen Prognosefaktor dar. 4

5 1. Zusammenfassung Summary: Positron Emission Tomography using F-18-Fluorodeoxyglucose for the Evaluation of recurrent Lung Cancer Aim: Lung neoplasms are the second most reason of cancer related mortality in Germany. At the time of diagnosis only one third of the patients can be treated by surgery in curative intention. The majority suffers from unresectable advanced stages which are treated by radiotherapy and cytostatic chemotherapy. Often recurrences and second lung cancers occur after completion of primary treatment. Chest radiographs and computed tomography are frequently used as standard imaging procedures, but in the post-treated follow-up they fail to differentiate scars from viable tumor. In recent years, positron emission tomography using F-18-Fluorodeoxyglucose (FDG-PET) is increasingly used in clinical oncology. This imaging modality utilizes the fact that malignant tumors exhibit an increased glucose metabolism, which can be assessed by the 'standardized uptake value' (SUV). Methods: This retrospective analysis is based on 93 FDG-PET examinations in 83 patients (66 men, 17 women, 62±10 years) ordered for evaluation of suspected relapse after curative treatment. The PET examination was performed as whole body acquisition in a fasting state minutes after injection of 220±30 MBq F-18-FDG. Image data were iteratively reconstructed including corrections for attenuation and scatter. PET images were visually interpreted to assess the extend of the disease. In a subpopulation of 78 patients the maximum SUV in the tumor was measured. PET results were compared with the final clinical diagnosis based on histology (n=53), cytology (n=12) or serial imaging (n=28). Survival in a subpopulation after primary surgical treatment was calculated from follow-up data according to Kaplan-Meier. 5

6 1. Zusammenfassung Results: Relapsed cancer was proven in 72 cases (57 recurrences, 15 second lung cancers) and excluded in 21 cases. Visual PET interpretation had a sensitivity of 94%, specificity of 86%, accuracy of 93%, and a positive and negative predictive value of 96% and 82%, respectively. All false negative findings were related to adeno carcinomas. The maximum SUV in relapsing tumor was significantly higher than that of benign posttherapeutic changes (11.0±5.4 versus 2.1±0.6, p<0.001). SUV 3.0 was the optimal threshold, but the same rate of false negatives occurred with a cut-off SUV of 2.5. Median survival (MS) after lung cancer relapse was 12 month. Patients with relapsing lung cancer and a higher tumoral FDG uptake (SUV 11) lived shorter than those with lower uptake (MS: 9 month versus 18 months, p=0.002). Disease extend assessed by the Hicks classification was a prognostic parameter for FDG-PET, but not for conventional staging. If relapsing disease was appropriate for surgical treatment, patients had the chance of long-term survival with a 3-years survival rate of 38%. Of patients undergoing second surgery the subgroup with lower tumoral FDG uptake (SUV<11) showed significantly better long-term results (MS 46 months). Tumoral FDG uptake as measured by the SUV maximum was an independent prognostic parameter. Conclusions: The differentiation of relapsing lung cancer and benign posttherapeutic changes, e.g. scars, is accurately achievable by FDG-PET. This examination may contribute to an earlier establishment of a diagnosis an initiation of a potentially curative re-treatment. Second surgery in resectable relapses leads to good long-term survival, mainly with low tumoral FDG uptake. In relapsing lung cancer, tumoral FDG uptake is an independent prognostic parameter. 6

7 2. Einführung 2 Einführung 2.1 Das Bronchialkarzinom Jährlich sterben in Deutschland mehr als Menschen an einem Malignom. Im Jahr 2004 stellte das Bronchialkarzinom mit Todesfällen die zweithäufigste Todesursache unter den Krebserkrankungen dar (DESTATIS 2005) und macht etwa ein Viertel aller Malignome aus. Das Verhältnis der Anzahl erkrankter Männer zur Anzahl erkrankter Frauen beträgt in etwa 3:1. Die Hauptursache für die Entstehung eines Bronchialkarzinoms besteht in inhalativen Noxen, das Zigarettenrauchen kann für 85% der Bronchialkarzinome verantwortlich gemacht werden (Ginsberg 2005). Die Frühsymptome sind unspezifisch. Bei trockenem Husten, Hämoptysen, einer Pneumonie bei Rauchern über 45 Jahren, Gewichtsverlust und Dyspnoe sollte an ein Bronchialkarzinom gedacht werden (Thomas 2000). Häufig wird die Erkrankung erst durch eine Röntgenaufnahme des Thorax festgestellt. Solitäre pulmonale Rundherde stellen oft Zufallsbefunde bei Röntgen-Thorax-Untersuchungen dar und können bei einem Teil der Patienten das Frühstadium einer Lungenkrebs-Erkrankung darstellen (Hoffmann 2000). Histologisch wird beim Bronchialkarzinom zwischen kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC, small cell lung cancer ) und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC, non-small cell lung cancer ) differenziert, deren Behandlung und Prognose sich deutlich unterscheiden (Travis 2004). Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom weist verschiedene histologische Subtypen auf, wobei das Plattenepithelkarzinom den häufigsten Subtyp darstellt, gefolgt von Adenokarzinomen, großzelligen Karzinomen, anaplastischen Karzinomen, Alveolarzellkarzinomen und selteneren Subtypen wie Karzinoiden oder adenosquamösen Karzinomen. Beim unbehandelten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom beträgt die mittlere Überlebenszeit etwa 6 Monate, beim kleinzelligen Bronchialkarzinom etwa 2 Monate. Behandlung und Prognose werden wesentlich durch die Tumorausdehnung sowie das Ausmaß der lymphogenen Metastasierung und Anwesenheit von Fernmetastasen bestimmt, welche mittels TNM-Klassifikation bzw. International Staging System (ISS)-Stadium beschrieben werden (Mountain 1997). 7

8 2. Einführung 2.2 Diagnostik des Bronchialkarzinoms Zur konventionellen Ausbreitungsdiagnostik (Staging) zählen nach Erhebung einer vollständigen Anamnese und einer körperlichen Untersuchung zunächst labormedizinische Basisuntersuchungen (Differentialblutbild, Bestimmung der Blutserum- Konzentrationen von LDH, ALT, AST, GGT, Bilirubin, Kreatinin, AP, Albumin und Elektrolyte). An apparativen Untersuchungen werden ein Elektrokardiogramm abgeleitet sowie eine Röntgen-Untersuchung des Thorax, eine Computertomographie des Thorax unter Einschluss des oberen Abdomens mit Kontrastmittelgabe durchgeführt. Die Bronchoskopie dient der Gewinnung von Material zur zytologischen bzw. histologischen Begutachtung sowie der Etagenbiopsie bei zentralen Tumoren zwecks Klärung des Tumorausmaßes. Eine Lungenfunktionsuntersuchung lässt Rückschlüsse auf Operabilität und zu erwartende postoperative residuale Lungenfunktion zu (Thomas 2000). Zur Stadieneinteilung dient das TNM-System (Mountain 1997), bei dem das T- Stadium von Größe und Lage des Karzinoms bestimmt wird. Der metastatische Lymphknotenbefall wird bei peribronchialen und hilären Lymphknoten als N1-Status, bei ipsilateral mediastinalen Lymphknoten als N2-Status und bei kontralateral mediastinalen oder supraklavikulären Lymphknoten als N3-Stadium bezeichnet. Extrathorakale Metastasen sowie pulmonale Metastasen, die außerhalb des Lungenlappens liegen, in dem der Primarius zu finden ist, werden als M1-Status klassifiziert. Die Stadieneinteilung nach dem International Staging System (ISS) nimmt eine weitere Gruppierung entsprechend des TNM-Stadiums vor (ISS-Stadien I-IV). Neben der Röntgen-Thorax-Aufnahme zählt die Röntgen-Computertomographie zum diagnostischen Standard (Verschakelen 2004). Computertomographen stehen flächendeckend zur Verfügung und können somit in der Routinediagnostik sowohl in der Primärdiagnostik als auch in der Nachsorge des Bronchialkarzinoms zum Einsatz kommen. Die Computertomographie des Thorax liefert Informationen über die Morphologie des Tumors und der Lymphknoten und dient der Bestimmung der lokalen Ausdehnung und Metastasierung des Tumors sowie der Beurteilung der chirurgischen Resektabilität. Die Untersuchung sollte unter Einschluss des oberen Abdomens erfolgen zum Ausschluss extrathorakaler Metastasen in der Leber oder den Nebennieren. 8

9 2. Einführung 2.3 FDG-PET im Primärstaging des Bronchialkarzinoms Bei der Röntgen- und CT-Diagnostik werden vor allem Strukturveränderungen und die Herdgröße beurteilt, um eine Aussage zur Malignität von Läsionen zu treffen ( morphologische Bildgebung ). Allerdings sind diese Kriterien nicht ausreichend, um die Dignität von Lungenherden oder den metastatischen Befall von mediastinalen Lymphknoten sicher genug zu klären. Auch mit der Einführung der Spiral-CT- Technologie und der damit verbundenen Verbesserung der Ortsauflösung bleiben die grundsätzlichen Limitationen bestehen (Verschakelen 2004). Einen Lösungsansatz stellt die funktionelle Bildgebung mittels der Positronen- Emissions-Tomographie mittels F-18-Fluorodesoxyglukose (FDG-PET) dar. Maligne Tumoren, auch Bronchialkarzinome, weisen einen erhöhten anaeroben Glukosestoffwechsel auf (Warburg 1924). Die nuklearmedizinische FDG-PET-Untersuchung leistet die Darstellung von vitalem Tumorgewebe über die Visualisierung dieses erhöhten Glukoseumsatzes. In der Primärdiagnostik des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms ist die klinische Bedeutung der FDG-PET durch systematischen Metaanalysen von Studienergebnissen belegt (Fischer 2001, Gould 2003, Hellwig 2001b), so dass die neuen britischen Leitlinien zum Bronchialkarzinom diese Untersuchung in die Routine-Diagnostik aufgenommen haben (Mayor 2005). Folgende Eigenschaften der FDG-PET-Untersuchung begründen den klinischen Wert dieses diagnostischen Verfahrens: FDG-PET ist die genaueste nicht-invasive Untersuchung zur Beurteilung des mediastinalen Lymphknotenstatus beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (Weber 2003a). Auf eine Mediastinoskopie kann bei im FDG-PET unauffälligen Mediastinum verzichtet werden (Graeter 2003). Weiterhin werden durch FDG-PET-Untersuchungen bei Patienten, die im herkömmlichen Staging ein lokalisiertes Erkrankungsstadium aufwiesen, in etwa 12% der Fälle unerwartete Fernmetastasen gefunden, so dass auf ein palliatives Behandlungskonzept gewechselt werden muss (Hellwig 2001b). Als Maß für die tumorale FDG-Aufnahme dient der standardized uptake value (SUV). Mittlerweile ist bekannt, dass das tumorale SUV-Maximum eine prognostische Bedeutung beim Bronchialkarzinom hat. Eine höhere FDG-Aufnahme in den Tumor geht mit kürzeren Überlebenszeiten einher. Dies ist belegt für den Zeitpunkt der 9

10 2. Einführung Erstdiagnose (Ahuja 1998, Jeong 2002, Sasaki 2005), vor chirurgischer Resektion (Downey 2004, Higashi 2002), nach Einleitung einer Chemotherapie (Weber 2003b), nach Abschluss der Ersttherapie (Patz 2000), nach Strahlentherapie (Mac Manus 2003) und nach Induktionstherapie (Hellwig 2004). 2.4 Behandlungsgrundsätze der Ersttherapie Beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom besteht in frühen Stadien die Therapie der Wahl in der chirurgischen Behandlung mittels anatomischer Resektion mit einer systematischen mediastinalen Lymphadenektomie. Für diese initiale Behandlungsoption eignen sich etwa ein Drittel der Patienten (Manser 2005). Die Manschettenresektion dient bei zentral gelegenen Tumoren der Parenchymerhaltung, eine Pneumonektomie kann so in vielen Fällen umgangen werden (Lausberg 2000). Bei Sicherung eines mediastinalen Lymphknotenbefalls im Primärstaging scheinen die Behandlungserfolge durch eine Induktionsbehandlung verbessert zu werden (Detterbeck 2001, Thomas 2002). Wird erst bei der Resektion die Lymphknoten-Metastasierung gesichert, empfiehlt sich eine adjuvante Therapie. Ab einem postoperativen pn1-stadium sollte eine systemische Chemotherapie (Douillard 2006, Visbal 2005), ab einem postoperativen pn2-stadium eine mediastinale Radiatio in Erwägung gezogen werden. Die primäre Radio(chemo-)therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms ist bei inoperablen Patienten bzw. bei lokal fortgeschrittenen Tumoren, die keiner primären Resektion zugänglich sind, in kurativer Absicht sinnvoll. Bei systemischer Ausdehnung ist keine Heilung erreichbar. Sowohl Chemo- und Strahlentherapie als auch supportive Maßnahmen kommen zwecks Palliation zum Einsatz (Mayor 2005). Beim kleinzelligen Bronchialkarzinom besteht die Therapie zumeist aufgrund der Tendenz zur frühzeitigen Metastasierung in der systemischen Chemotherapie. Beim kleinzelligen Bronchialkarzinom ist nur im Stadium I-II (T1-2 N0-1 M0) eine primäre Resektion mit anschließender Chemotherapie sinnvoll, dieses Stadium liegt jedoch nur in 5% aller Fälle bei Erstdiagnose vor. Die Wahrscheinlichkeit, dass bei Erstdiagnose bereits eine Fernmetastasierung vorliegt, ist sehr hoch. Nur bei kompletter Remission und sehr gutem Ansprechen auf die tumorspezifische Therapie ist mit einem Langzeitüberleben zu rechnen (Thomas 2002). 10

11 2. Einführung 2.5 Probleme der Rezidivdiagnostik Bei mehr als der Hälfte der Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom tritt innerhalb von 5 Jahren nach kurativ intendierter Primärtherapie ein Rezidiv auf. Die mediane Überlebenszeit nach primär chirurgischer Therapie bei initialem ISS- Stadium I-IIIA liegt bei 53 Monaten (Egermann 2002). Nach der erfolgreichen Primärbehandlung des Bronchialkarzinoms können posttherapeutische Veränderungen wie Narbengewebe oder avitale Tumornekrosen verbleiben. Die Differenzierung zwischen benignen Herden und Rezidiven oder Zweittumoren stellt weiterhin trotz der technischen Verbesserungen der Computertomographie ein bislang ungelöstes Problem für die morphologische Bildgebung dar. Anhand von Größen- und Strukturkriterien lassen sich diese Befunde nicht hinreichend genau charakterisieren (Heelan 1997, Lamont 2002). Die Notwendigkeit, über Verlaufskontrollen die Rezidivdiagnose zu etablieren, kann prinzipiell dazu führen, dass eine potentiell kurative Therapie erst mit Verzögerung eingeleitet wird. Die Limitationen der konventionellen Bildgebung in der Nachsorge des Bronchialkarzinoms haben dazu beigetragen, dass der klinische Nutzen regelmäßiger Kontrolluntersuchungen umstritten ist (Asaph 2000, Younes 1999). Wünschenswert ist eine frühe Rezidivdiagnose, um gegebenenfalls eine zweite potentiell kurative Resektion vorzunehmen. Eine verlässliche Selektion der Patienten, die von einer zweiten Operation profitieren, ist sinnvoll (Egermann 2002, Hishida 2006) Über die Positronen-Emissions-Tomographie mit F-18-Fluorodesoxyglukose (FDG- PET) gelingt die Darstellung des Glukosestoffwechsels in fraglichen Rezidiven von Bronchialkarzinomen. Diese Information über das biologische Verhalten suspekter Herde eignet sich zur Dignitätsbeurteilung, wie frühere Studien zeigen konnten (Bury 1999, Duhaylongsod 1995, Inoue 1995, Patz 1994). Allerdings umfassten diese Studien sowohl Patienten mit Rezidiven nach kurativer Ersttherapie als auch mit Progressionen nach Behandlung in palliativer Zielsetzung. In diesen letzteren Fällen waren vitale Tumorreste nach Therapieabschluss zu erwarten. Daher ist die klinische Bedeutung der FDG-PET-Untersuchung in diesem Zusammenhang noch unklar. 11

12 2. Einführung 2.6 Fragestellung Über den Einsatz der Positronen-Emissions-Tomographie mit F-18-Fluorodesoxyglukose (FDG-PET) bei Progressionen und Rezidiven von Bronchialkarzinomen existieren bereits Literaturdaten. Allerdings lassen die bislang mit großzügiger Patientenselektion durchgeführten Studien noch Fragen bezüglich der klinischen Bedeutung offen. Hier sollten daher die Homburger Erfahrungen mit der FDG-PET-Untersuchung bei Patienten nach kurativem Ergebnis der Primärtherapie analysiert werden. Besonders dargestellt werden soll hier das Subkollektiv von Patienten mit Rezidivverdacht nach kurativer Resektion eines nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms. Dabei wurden jeweils folgende Fragestellungen betrachtet, Kann die FDG-PET-Untersuchung eine biologische Charakterisierung verdächtiger Veränderungen leisten und zwischen Tumorrezidiv und benignen Veränderungen differenzieren? Kann die diagnostische Trennschärfe durch die Messung der tumoralen FDG-Aufnahme über das SUV-Maximum erhöht werden? Wie häufig werden unerwartete Befunde durch FDG-PET entdeckt? Kann die tumorale FDG-Aufnahme im Falle eines Rezidives als Prognoseparameter dienen? Welches SUV-Maximum ist dabei als Schwellwert anzusehen? Liefert die FDG-PET-Untersuchung weitere prognostische Informationen? Können Patienten, die nach einer erneuten chirurgischen Therapie die Chance auf ein Langzeitüberleben haben, identifiziert werden? 12

13 3. Methodik 3 Methodik 3.1 Patientenselektion In die retrospektive Analyse wurden Patienten aufgenommen, die folgende Einschlusskriterien erfüllten: Verdacht auf ein intrathorakales Rezidiv eines histologisch gesicherten Bronchialkarzinoms. Vorausgegangene, abgeschlossene kurative Therapie (Operation, eventuell nach Induktionsbehandlung oder mit adjuvanter Chemotherapie oder Radiatio) bzw. mindestens 15 Monate anhaltende Remission nach zytostatischer Chemotherapie, eventuell in Kombination mit einer Strahlentherapie. FDG-PET-Untersuchung wurde im Zeitraum zwischen August 1996 bis einschließlich Juni 2004 durchgeführt. Neben diesem Gesamtkollektiv mit kurativem Ergebnis der Primärtherapie wurde folgendes Subkollektiv gesondert betrachtet: Patienten mit primär nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), deren Primärtherapie in einer Operation, eventuell nach Induktionsbehandlung oder mit adjuvanter Chemotherapie oder Radiatio, bestand. Tumorale FDG-Aufnahme in der FDG-PET-Untersuchung semiquantitativ als SUV-Maximum aus archivierten Messdaten zu ermitteln. Bei folgenden Ausschlusskriterien kam keine FDG-PET-Untersuchung bzw. Aufnahme in das analysierte Patientenkollektiv in Frage: Lokal fortgeschrittenes oder systemisch manifestes Bronchialkarzinom-Rezidiv (klinisch offensichtlich oder durch konventionelle Bildgebung bestätigt). Stark reduzierter Allgemeinzustand (Karnofsky-Index unter 70%), der erwarten lässt, dass eine erneute tumorspezifische Therapie schlecht toleriert wird. Unfähigkeit des Patienten, während der FDG-PET-Untersuchung über 60 Minuten in Rückenlage zu liegen (z.b. bei Klaustrophobie, Ruhedyspnoe oder Schmerzen). Ausgeprägte Hyperglykämie mit einer Blutglukosekonzentration über 160 mg/dl zum Zeitpunkt der FDG-PET-Untersuchung. 13

14 3. Methodik 3.2 Patientenkollektive Die Basisdaten der Patienten im Gesamtkollektiv mit kurativem Ergebnis der Vorbehandlung und des Subkollektives der quantifizierbaren operierten Patienten mit NSCLC sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 2 und Tabelle 3 beschreiben die initialen Histologien und Stadien. Die Vorbehandlungen zeigt Tabelle 4. Tabelle 1: Basisdaten der Patientenkollektive Gesamtkollektiv Postoperatives Subkollektiv Anzahl an Patienten Anzahl an FDG-PET- Untersuchungen Alter 62±10 Jahre 62±10 Jahre Geschlecht Intervall seit Ersttherapie (Medianwert) 66 Männer, 17 Frauen 52 Männer, 12 Frauen 18 Monate 19 Monate Tabelle 2: Primäre Tumorhistologien in den Patientenkollektiven Gesamtkollektiv Postoperatives Histologie des Subkollektiv Primärtumors (n=83) (n=64) Plattenepithelkarzinom 41 (49%) 33 (52%) Adenokarzinom 29 (35%) 26 (41%) NSCLC (n.n.d.) 3 (4%) 3 (5%) Großzelliges Karzinom 2 (2%) 1 (2%) Anaplastisches Karzinom 1 (1%) 0 (0%) Karzinoid 1 (1%) 1 (2%) SCLC 6 (7%) 0 (0%) SCLC: Kleinzelliges Bronchialkarzinom; NSCLC: nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom; n.n.d.: nicht näher differenziert Tabelle 3: Primärstadien in den Patientenkollektiven Initiales ISS-Stadium Gesamtkollektiv * Postoperatives Subkollektiv I 13 (16%) 11 (17%) II 40 (49%) 33 (52%) III 20 (25%) 15 (23%) IV 8 (10%) 5 (8%) * Initiales ISS-Stadium bei 2 Patienten in Akten von 1993 und 1996 nicht dokumentiert 14

15 3. Methodik Gesamtkollektiv Das Gesamtkollektiv umfasste 83 Patienten (66 Männer und 17 Frauen) im Alter von 62±10 Jahren (zwischen 38 und 81 Jahren), die mit 93 FDG-PET-Untersuchungen im Zeitraum von August 1996 bis Juni 2004 untersucht worden waren. Im Median waren 18 Monate seit der Ersttherapie vergangen. Alle Primärtumore waren histologisch gesichert worden. In 41 Fällen konnte ein Plattenepithelkarzinom, in 29 Fällen ein Adenokarzinom, in 3 Fällen ein nicht näher bezeichnetes nicht-kleinzelliges Karzinom, in 2 Fällen ein großzelliges Karzinom, in einem Fall ein Karzinoid, in einem Fall ein anaplastisches Karzinom und in 6 Fällen ein kleinzelliges Karzinom nachgewiesen werden. Der Großteil der Patienten (96% des Gesamtkollektives) war bei der Vorbehandlung operiert worden. 54 Patienten hatten eine primäre Resektion erhalten, gegebenenfalls mit Resektion von solitären Lungenmetastasen. Bei 21 Personen war neben der Operation induktiv bzw. adjuvant mittels Chemo- oder Strahlentherapie behandelt worden. Als kurative Behandlung war bei 2 Patienten die Resektion des Primarius nach Resektion einer solitären Hirnmetastase erfolgt. 3 Patienten hatten bereits zuvor an einem Bronchialkarzinom gelitten und waren ein zweites Mal operiert worden und stellten sich nun mit erneutem Rezidivverdacht vor. Bei den meisten Patienten bestand ein lokal begrenztes Erkrankungsstadium bei der Erstdiagnose (Tabelle 3). Nur eine kleine Anzahl Patienten im ISS-Stadium IV zeigte nach zunächst in palliativer Intention durchgeführter Chemotherapie bzw. Strahlentherapie eine mehr als 15 Monate anhaltende Remission (Tabelle 4). In 21 von 93 Untersuchungsfällen konnte ein Rezidiv ausgeschlossen werden, bei 72 Patienten lag nachweislich ein Rezidiv vor (Prävalenz 77%). Bei 57 Patienten war es zu einem Wiederauftreten ( recurrence ) des Bronchialkarzinoms gekommen, in 15 Fällen handelte es sich um einen Zweittumor ( second primary ). Die Diagnosesicherung erfolgte in 53 Fällen mittels Histologie, in 12 Fällen zytologisch. In 28 Untersuchungsfällen sicherte die vergleichende bzw. serielle Bildgebung die Diagnose. Nach der Diagnosesicherung konnte bei 18 Patienten mit Rezidiv eine erneute Operation in kurativer Zielsetzung durchgeführt werden. Der Großteil der Patienten wurde in palliativer Intention chemotherapeutisch (n=26) oder strahlentherapeutisch 15

16 3. Methodik (n=20, in 5 Fällen kombiniert mit Chemotherapie) behandelt. Ein Patient wurde bei Skelettmetastasierung mit einer stabilisierenden Operation und entsprechender Nachbehandlung versorgt. 4 weitere Patienten wurden nach dem Grundsatz des best supportive care betreut. Von drei Patienten wurde die weitere Versorgung abgelehnt, nachdem die Diagnose eines Rezidives gesichert worden war Subkollektiv postoperativer Patienten Das Subkollektiv von Patienten mit chirurgisch vorbehandeltem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom und quantifizierbarer tumoraler FDG-Aufnahme umfasste 64 Personen (52 Männer, 12 Frauen) im Alter von Jahren (62±10 Jahre). Insgesamt 73 FDG-PET-Untersuchungen wurden bei diesen Patienten durchgeführt. Als Primärtumor waren 33 Plattenepithelkarzinome, 26 Adenokarzinome (davon 5 bronchioloalveoläre Karzinome), 3 nicht näher differenzierte nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, 1 großzelliges Karzinom und 1 Karzinoid histologisch nachgewiesen worden (Tabelle 2). Auch in diesem Subkollektiv fanden sich zum Zeitpunkt der Erstdiagnose hauptsächlich lokal begrenzte Erkrankungen (Tabelle 3). 46 Patienten waren initial mit einer alleinigen primären Resektion versorgt worden. 8 Patienten unterzogen sich vor der Operation zunächst einer Induktions-Chemotherapie, davon in 4 Fällen in Kombination mit einer Radiatio. Eine adjuvante Radiatio erfolgte in 5 Fällen, eine adjuvante Chemotherapie in 2 Fällen (Tabelle 4). Im Median waren zwischen Abschluss der Vorbehandlung und der FDG-PET- Untersuchung 19 Monate vergangen. Bronchialkarzinomrezidive bestanden bei 55 Patienten (Prävalenz 75%). Dabei handelte es sich in 43 Fällen um wiederauftretende Bronchialkarzinome und in 12 Fällen um Zweittumoren. Die Diagnosesicherung gelang bei den meisten Patienten über histologische (n=38) und zytologische (n=9) Befunde. Einige Diagnosen wurden über den weiteren klinischen Verlauf und wiederholte Bildgebung (n=8) gesichert. Die weitere Behandlung der Patienten im Subkollektiv erfolgte überwiegend mit palliativen Therapien (19 Chemotherapien sowie 14 Strahlentherapien, davon 5 in Kombination mit Chemotherapie, 5 best supportive care ). 16 Patienten konnten einer erneuten Operation in kurativer Intention zugeführt werden. Drei Patienten entschieden sich gegen jede weitere Versorgung mit Diagnosestellung. 16

17 3. Methodik Tabelle 4: Vorbehandlung in den Patientenkollektiven Therapieformen Gesamtkollektiv (n=83) Postoperatives Subkollektiv (n=64) Operation 80 (96%) 64 (100%) Primäre Resektion 54 (65%) 46 (72%) nach ictx 6 (7%) 4 (6%) nach ictx+irtx 2 (2%) 2 (3%) mit actx 3 (4%) 2 (3%) mit artx 8 (10%) 5 (8%) nach ictx mit artx 2 (2%) 2 (3%) nach MOP 2 (2%) 0 (0%) nach Voroperation 3 (4%) 3 (5%) Chemotherapie (CTx) 1 (1%) 0 (0%) CTx+RTx 2 (2%) 0 (0%) i: induktiv; a: adjuvant; CTx: Chemotherapie; RTx: Strahlentherapie; MOP: Resektion solitärer Metastase 3.3 FDG-PET-Untersuchung FDG-PET-Akquisition Für die FDG-PET-Untersuchung hielten die Patienten seit dem Vorabend Nahrungskarenz ein. Am Morgen der Untersuchung wurde zunächst die Blutzuckerkonzentration gemessen, welche unterhalb von 160 mg/dl liegen musste. Vorbereitend erfolgte bei dem Großteil der Patienten eine Transmissionsmessung zur Erfassung der Strahlungsschwächung im Körper mithilfe rotierender Ge-68-/Ga- 68-Stabquellen (bis September 1997) bzw. Cäsium-137-Punktquellen (seit Nachrüstung im Februar 1998). Zur Sedation und Vermeidung von Artefakten durch braunes Fettgewebe (Cohade 2003) erhielten die Patienten gegebenenfalls etwa 15 Minuten vor Gabe des Radiopharmakons intravenös bis zu 10 mg Diazepam. Mit der intravenösen Applikation der F-18-Fluorodesoxyglucose in einer Aktivität von 220±30 MBq erhielten die Patienten intravenös zur Spasmolyse 20 mg Butylscopolamin zur Vermeidung von Anreicherungen in der Darmmuskulatur. 17

18 3. Methodik Eine vermehrte Diurese wurde nach Hydrierung mittels Infusion von 500 ml isotonischer Elektrolytlösung und intravenöser Gabe von 20 mg Furosemid provoziert. Dadurch wurden renale Ausscheidung und Abfluss des FDG gesteigert und somit Bildartefakte an Nierenbecken und ableitenden Harnwegen vermieden. Zusätzlich ließ sich die mit der Untersuchung verbundene Strahlenexposition reduzieren. Die FDG-PET-Akquisition begann 90 Minuten nach Gabe des Radiopharmakons mit einem ECAT-ART-Scanner der Firma Siemens-CTI (Knoxville, TN, USA). In Ganzkörpertechnik wurde über 60 Minuten der gesamte Körperstamm von den proximalen Femura bis zur Schädelbasis abgebildet. Nach Streu- und Schwächungskorrektur der Messdaten über die zuvor durchgeführte Transmissionsmessung erfolgte eine iterative Bildrekonstruktion mit der Gerätesoftware des Herstellers (ECAT Version 7.2). Dazu wurde der Ordered Subset Expectation Maximization - Algorithmus (OSEM) in 2 Iterationen mit 8 Subsets verwendet (Hudson 1994). Die Bilddaten wurden dabei in Matrizen mit 128x128 Pixeln und einer Schichtdicke von 5,15 mm rekonstruiert. Die Auflösung in den PET-Bildern hatte eine Halbwertsbreite von 8 mm (Bailey 1997) Analyse der FDG-PET-Untersuchung Visuelle Befundung Die Auswertung bestand bei allen Untersuchungen in der visuellen Interpretation der FDG-PET-Untersuchung im Konsens zweier erfahrener Untersucher. Herde, deren Anreicherungsintensität über der des mediastinalen Blutpools lag, wurden als pathologisch klassifiziert. Die Einstufung der Malignomausbreitung erfolgte jeweils getrennt für die FDG-PET- Untersuchung sowie für das konventionelle Staging nach der in Tabelle 5 dargestellten Skala mit fünf verschiedenen Ausbreitungsgraden (Hicks 2001). 18

19 3. Methodik Tabelle 5: Skala der Rezidivausbreitung nach Hicks Einstufung Ausbreitung des Rezidives negativ LR ( local recurrence ) LNR ( local nodal recurrence ) ENR ( extended nodal recurrence ) SR ( systemic relapse ) kein Malignom nachweisbar Lokales Rezidiv Lokales Lymphknotenrezidiv Ausgedehntes Lymphknotenrezidiv Systemische Ausbreitung Semiquantitative Auswertung Bei 78 der insgesamt 93 durchgeführten FDG-PET-Untersuchungen konnte zusätzlich eine semiquantitative Analyse mittels Messung des Standardized uptake value (SUV) durchgeführt werden. Der SUV gibt das Verhältnis der gemessenen Radioaktivitätskonzentration gegenüber einer hypothetischen Gleichverteilung der applizierten Aktivität in der gesamten Körpermasse an (Woodard 1975). SUV-skalierte Bilder wurden aus den PET-Bildern durch Multiplikation mit dem Quotienten aus der Körpermasse des Patienten und applizierter FDG-Aktivität berechnet. Es erfolgte eine regionengestützte Messung mithilfe einer Auswerte-Software am PET-Gerät (Version ECAT 7.2). Eine Region of interest (ROI), die über eine sichtbare Mehrspeicherung bzw. in Fällen ohne auffällige Mehrspeicherung über der computertomographisch suspekten Struktur positioniert wurde, diente zur Messung des tumoralen SUV-Maximums. Als minimaler Durchmesser für eine ROI wurden 1,5 cm gewählt, um den Einfluss der Größenabhängigkeit der Messungen (Partial- Volumen-Effekt) zu minimieren. 3.4 Konventionelle Diagnostik Die Ausbreitungsdiagnostik erfolgte bei allen Patienten entsprechend der aktuellen deutschen Empfehlungen zur Diagnostik beim Bronchialkarzinom. Dazu zählten neben der vollständigen Anamnese und körperlichen Untersuchung die Basislaborparameter (Differentialblutbild, Elektrolyte einschließlich Kalzium, alkalische Phosphatase, Albumin, Leberenzyme, Bilirubin, LDH und Nierenfunktionsparameter). An apparativer Diagnostik wurden ein EKG, eine Lungenfunktionsprüfung, eine Röntgen-Aufnahme des Thorax sowie eine kontrastmittel-unterstützte Röntgen- 19

20 3. Methodik Computertomographie des Thorax einschließlich oberem Abdomen und Nebennieren veranlasst. Alle Patienten wurden zur Gewinnung von Material für die zytologische und histologische Begutachtung bronchoskopiert. Bei zentralen Tumoren erfolgten zusätzliche Etagenbiopsien. Spezielle Befundkonstellationen erforderten weitergehende Diagnostik, wie z.b. Abdomen-CT-Untersuchung mit Kontrastmittel, kranielle CT-Untersuchung bzw. Kernspintomographie, Skelettszintigraphie oder Lungenperfusions-Szintigraphie (Mayor 2005, Thomas 2000). Zur Abklärung des Rezidivverdachtes wurde möglichst die histologische Sicherung angestrebt. Andernfalls dienten Ergebnisse von zytologischen Begutachtungen oder die Beurteilung des weiteren klinischen Verlaufes in Kombination mit serieller konventioneller Bildgebung zur Etablierung einer abschließenden Diagnose. 3.5 Erhebung von Nachsorgedaten Anhand von Nachsorgekontakten in der Medizinischen Universitätsklinik V (Pneumologie), der Klinik für Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie, der Klinik für Strahlentherapie und durch Datenabgleich mit dem Saarländischen Tumorzentrum konnten Überlebensdaten erhoben werden. Einige Todeszeitpunkte konnten den Todesanzeigen der Saarbrücker Zeitung entnommen werden. Bis zum Ende des Beobachtungszeitraumes am lag der Status von 80 Patienten vor. Insgesamt 64 Todesfälle (77% der Patienten) waren zu verzeichnen bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten (Spannbreite Monate). Drei Patienten lehnten nach Diagnosesicherung eine Behandlung ab und entzogen sich so einer Nachbeobachtung. Sie mussten von der Überlebensanalyse ausgeschlossen werden. 3.6 Statistische Analyse Diagnostische Testparameter Zur Berechnung der diagnostischen Testparameter der visuellen Befundung wurden die Häufigkeiten positiver und negativer FDG-PET-Befunde gegenüber der Abschlussdiagnose (Rezidivauschluss oder -nachweis) in Vierfeldertafeln zusammengestellt. Die Sensitivität (Sens) wurde als Anteil richtig positiver PET-Befunde bei Rezidivpatienten berechnet. Die Spezifität (Spez) ergab sich als Anteil richtig negative PET-Befunde bei Patienten mit Rezidivausschluss. Die diagnostische Genauigkeit wurde als Anteil richtiger PET-Befunde an der Gesamtzahl der 20

21 3. Methodik Untersuchungen berechnet. Der positive prädiktive Wert (PPV) entsprach dem Anteil von Rezidivpatienten an Patienten mit positivem PET-Befund, entsprechend ergab sich der negative prädiktive Wert (NPV) als Anteil von Patienten mit Rezidivausschluss an Patienten mit negativem PET-Befund. Zu all diesen Proportionen wurden die 95%-Konfidenzintervalle (95%CI) berechnet Analyse der SUV-Quantifizierung Die SUV-Maxima wurden gruppiert nach Rezidivtumoren bzw. benignen Veränderungen und als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) angegeben. Zum Vergleich der Werte zwischen diesen Patientengruppen diente der U-Test. Zur Ermittlung einer SUV-Schwelle für die optimale Trennung zwischen malignen und benignen Herden wurde eine Receiver operating characteristic (ROC)-Analyse durchgeführt (Metz 1986). Zusätzlich zur diagnostischen Genauigkeit wurden die bei der ROC-Analyse berechneten Raten an falsch negativen und falsch positiven PET- Befunden gegen die hypothetische SUV-Schwelle aufgetragen, um einen optimalen Trennwert zu suchen. Es wurde die SUV-Schwelle ausgewählt, bei welcher sich die höchste diagnostische Genauigkeit ergab. Für diesen Trennwert wurde erneut eine Vierfeldertafel erstellt und die zugehörigen Werte für Sensitivität, Spezifität, diagnostische Genauigkeit sowie positiven und negativen prädiktiven Wert berechnet, ebenfalls mit 95%CI Überlebensanalyse Das Intervall zwischen der FDG-PET-Untersuchung bis zum Tod, gleich welcher Ursache, bzw. bis zum Zeitpunkt des letzten Patientenkontaktes wurde als Überlebenszeit definiert. Das Überleben der Patienten wurde nach Kaplan-Meier berechnet (Kaplan 1958) und die mediane Überlebenszeit (MÜLZ) und 3-Jahres- Überlebensrate (3JÜR) ermittelt. Zum Vergleich der Überlebenszeit zwischen Patientengruppen diente der Log-Rank-Test (Peto 1972). Die Gruppierung von Patienten erfolgte anhand klinischer Parameter wie Geschlecht, Alter (unter bzw. mindestens 65 Jahre), initiale Histologie des Primarius (Adeno- Karzinom oder anderes Karzinom), initialem ISS-Stadium (I/II oder III/IV), Intervall zur Vorbehandlung (unter oder mindestens 24 Monate), Art des Rezidives (wieder auftretender Tumor oder Zweitkarzinom) und Art der Rezidivtherapie (chirurgisch oder nicht-chirurgisch). Über das mediane SUV-Maximum bei Patienten mit 21

22 3. Methodik gesichertem Rezidiv wurde die Einteilung in Gruppen mit hoher und niedriger FDG- Aufnahme vorgenommen. Zur Ermittlung unabhängiger Prognosefaktoren für die Überlebenszeit wurde eine multivariate Cox-Regression mit schrittweisem Ausschluss bei einem Signifikanzniveau von 0,10 berechnet (Cox 1972). Alle statistischen Berechnungen erfolgten mit dem Programm SPSS in der Version Wahrscheinlichkeitswerte von weniger als 0,05 galten als signifikant. 22

23 4. Ergebnisse 4 Ergebnisse 4.1 Diagnostische Aussagekraft der visuellen Beurteilung In 86 Fällen wurden vermutete Rezidivherde bei der FDG-PET-Untersuchung korrekt beurteilt. Abbildung 1 und Abbildung 2 zeigen jeweils ein typisches Fallbeispiel für richtig positive und richtig negative FDG-PET-Befunde. In einem Fall wurde durch die FDG-PET-Untersuchung ein Bronchialkarzinom-Rezidiv korrekt detektiert und nach chirurgischer Resektion histopathologisch gesichert. Zusätzlich war hier die FDG- PET richtig negativ bei einem nebenbefundlich durch atypische Resektion gesicherten Chondrohamartom. Die entsprechende Vierfeldertafel ist in Tabelle 6 dargestellt. Die zugehörigen diagnostischen Testparameter und deren Konfidenzintervalle sind Tabelle 7 zu entnehmen. Falsch positive FDG-PET-Befunde waren in insgesamt drei Fällen zu verzeichnen und standen im Zusammenhang mit entzündlichen Veränderungen nach Infektionen oder Strahlentherapie. Falsch negative FDG-PET-Befunde, die bei vier Patienten vorlagen, beobachtete man ausschließlich dann, wenn es sich bei den Rezidiv- oder Zweittumoren um Adenokarzinome handelte. Die Befundkonstellationen sind in Tabelle 8 im Detail beschrieben. Tabelle 6: Vierfeldertafel der visuellen FDG-PET-Beurteilung von vermuteten Bronchialkarzinom-Rezidiven Rezidiv bestätigt Rezidiv ausgeschlossen FDG-PET negativ 4 (FN) 18 (RN) FDG-PET positiv 68 (RP) 3 (FP) (RN: richtig negativ, FN: falsch negativ, FP: falsch positiv, RP: richtig positiv) Tabelle 7: Diagnostische Testparameter der visuellen Beurteilung der FDG-PET-Untersuchung bei Rezidivverdacht Testparameter Wert 95%-Konfidenzintervall Sensitivität 94% % Spezifität 86% % Diagnostische Genauigkeit 93% 87-98% Negativer prädiktiver Wert 82% % Positiver prädiktiver Wert 96% % 23

24 4. Ergebnisse Abbildung 1: Fallbeispiel für einen richtig positiven FDG-PET-Befund. 82-jähriger Patient mit zytologisch bestätigtem Lokalrezidiv am Absetzungsrand bei Zustand nach superiorer Lobektomie links bei Plattenepithelkarzinom im Lungenoberlappen im Juli 2001, postoperatives Stadium pt2 pn0 M0. Die FDG-PET-Untersuchung von August 2002 zeigt eine intensive isolierte Mehrspeicherung links zentral (SUV-Maximum 13,6). Maximum Intensity Projection (MIP) in der Ansicht von vorn. Abbildung 2: Fallbeispiel für einen richtig negativen FDG-PET-Befund. 40-jähriger Patient mit Zustand nach superiorer Lobektomie rechts im April 1999 bei Plattenepithelkarzinom im rechten Lungenoberlappen, postoperatives Stadium pt1 pn0 M0. Im Oktober 1999 computertomographischer Verdacht auf Rezidiv bei neu aufgetretenem mediastinalen Lymphknoten rechts paratracheal (weißer Pfeil) ohne pathologisch erhöhte FDG-Anreicherung in der PET- Untersuchung (schwarzer Pfeil, SUV-Maximum 1,66). Die Befundkonstanz ist durch wiederholte CT-Untersuchungen über mehr als drei Jahre dokumentiert worden. FDG-PET FDG-PET CT 24

25 4. Ergebnisse Tabelle 8: Falsch negative FDG-PET-Befunde: Konstellation der klinischen Daten. Verdächtiger Initiale Primärtherapie, Intervall Herd, SUV Histologie initiales Stadium Lokalisation AC BAC BAC PEC Oberlappenresektion links, pt2 pn0 M0 Unterlappenresektion links, pt2 pn0 M0 Unterlappenresektion links, pt1 pn0 M0 Oberlappenresektion rechts, pt2 pn0 M0 10 Monate 3 Monate 10 Jahre 5 Monate Mediastinalherd, linkes oberes Mediastinum Verschattung im rechten Oberlappen SPN im rechten Oberlappen Tumor am rechten Hauptbronchus 2,4 AC 2,3 BAC 1,3 Histologie des Rezidives AC, Pleurakarzinose 2,3 AC in situ AC: Adenokarzinom, BAC: Bronchioloalveolarzell-Karzinom, PEC: Plattenepithel-Karzinom, SPN: solitärer pulmonaler Rundherd, SUV: standardized uptake value. 4.2 SUV-Quantifizierung der tumoralen FDG-Aufnahme Die semiquantitative Analyse der 60 quantifizierbaren Patienten mit nachgewiesenem Tumorrezidiv oder Zweittumor ergab SUV-Maxima in den Rezidivtumoren von 11,0±5,4 mit einem Medianwert von 11,1 und einem Minimum von 1,3 sowie einem Maximum von 23,6. In den 18 Fällen mit benignen Veränderungen fanden sich tumorale SUV-Maxima von 2,1±0,6 bei einem Medianwert von 2,1. Die gemessenen SUV-Maxima lagen in dieser Patientengruppe zwischen 1,1 und 3,3. Statistisch zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied (p<0,001) zwischen den SUV-Maxima der Patientengruppen mit benignen Veränderungen bzw. Rezidiven. 4.3 Ermittlung eines diagnostischen SUV-Schwellwertes Um die Abhängigkeit der diagnostischen Trennschärfe der FDG-PET-Untersuchung von der tumoralen FDG-Aufnahme zu untersuchen, wurde in einer ROC-Kurve (Abbildung 4) für den Bereich beobachteter SUV-Maxima eine Auftragung der Rate falsch positiver Befunde (1-Spezifität) gegen die Rate richtig positiver Befunde (Sensitivität) vorgenommen. Die Fläche unter der ROC-Kurve, die als ein Maß für die Gesamtgenauigkeit des diagnostischen Tests anzusehen ist, berechnete sich zu 0,973±0,018 (95%CI: 0,939-1,000). 25

26 4. Ergebnisse Abbildung 3: Tumorale SUV-Maxima für Rezidive und benigne Veränderungen 25 Tumorales SUV-Maximum Benigne SUV Benigne N=18 SUV = 2,1±0,6 (1,0-3,3, Median: 2,1) p<0,001 SUV Maligne Maligne N=60 SUV = 11,0±5,4 (1,3-23,6, Median: 11,1) Abbildung 4: ROC-Kurve für die diagnostische Aussagekraft der FDG-PET-Untersuchung bezüglich der Dignität des Rezidivherdes in Abhängigkeit vom tumoralen SUV-Maximum. Die Werte an den Pfeilen bezeichnen die zugehörigen SUV-Schwellwerte für die Wertepaare von Sensitivität und 1 Spezifität. 2,2 3,0 2,5 2,25 26

27 4. Ergebnisse Die nahe beim Höchstwert 1 gelegene Fläche unter der ROC-Kurve belegt die hohe Genauigkeit der semiquantitativ ausgewerteten FDG-PET-Untersuchung in der Beurteilung der Herddignität. Die Schulter der Kurve liegt allerdings bereits so nahe an der linken oberen Ecke des Diagramms, dass kein eindeutiger SUV-Schwellwert aus dieser ROC-Kurve abzulesen ist. Daher wurde in Abbildung 5 ergänzend die Auftragung der Fehlerraten von falsch negativen und falsch positiven Befunden in Abhängigkeit von der SUV-Schwelle vorgenommen. Zusätzlich zeigt die Grafik die diagnostische Genauigkeit (Anteil richtiger Befunde) und die Summe der Fehlerraten, um die sinnvolle Wahl der SUV- Schwelle zu unterstützen. Als Optimum zwischen niedrigen Raten falsch negativer bzw. falsch positiver Befunde und möglichst hoher Gesamtgenauigkeit wurde ein SUV-Schwellwert von 3,0 gefunden. Abbildung 5: Fehlerraten in der Beurteilung der Herddignität mittels des tumoralen SUV- Maximums bei der FDG-PET-Untersuchung 100% 90% 80% 70% 60% 50% Falsch-negativ-Rate (FNR) Falsch-positiv-Rate (FPR) FNR+FPR Diagnostische Genauigkeit 40% 30% 20% 10% 0% SUV SUV-Schwelle 27

28 4. Ergebnisse 4.4 Diagnostische Aussagekraft der SUV-Quantifizierung Mit der Wahl des SUV-Maximums von 3,0 als Schwellwert für die Dignitätsbeurteilung wurden 72 vermutete Rezidive richtig klassifiziert. An der Zahl falsch negativer Befunde änderte sich nichts gegenüber der visuellen Beurteilung (Tabelle 9). Die resultierenden diagnostischen Testparameter sind in Tabelle 10 dargestellt. Tabelle 9: Vierfeldertafel der FDG-PET-Beurteilung über die SUV-Quantifizierung der vermuteten Bronchialkarzinom-Rezidive Rezidiv bestätigt Rezidiv ausgeschlossen SUV-Maximum < 3,0 4 (FN) 16 (RN) SUV-Maximum 3,0 56 (RP) 2 (FP) (RN: richtig negativ, FN: falsch negativ, FP: falsch positiv, RP: richtig positiv) Tabelle 10: Diagnostische Testparameter der FDG-PET-Untersuchung bei Rezidivverdacht für SUV-Schwelle von 3,0 Testparameter Wert 95%-Konfidenzintervall Sensitivität 93% % Spezifität 89% % Diagnostische Genauigkeit 92% 86-99% Negativer prädiktiver Wert 80% % Positiver prädiktiver Wert 97% % 4.5 Rezidivausbreitung nach konventioneller Bildgebung und FDG-PET Das Ausbreitungsstadium des Rezidives wurde nach der Klassifikation von Hicks eingeteilt in die Kategorien: Negativer Befund, Lokalrezidiv, lokalisierter Lymphknotenbefall, ausgedehnte Lymphknotenbeteiligung und systemische Tumormanifestation (Hicks 2001). Diese Einteilung wurde getrennt für die konventionelle Bildgebung und die FDG-PET-Untersuchung vorgenommen (Tabelle 11). Für Patienten mit nachgewiesenem Rezidiv ist in Tabelle 12 eine Gegenüberstellung der Einstufungen durch die konventionelle Bildgebung und durch die FDG-PET- Untersuchung zu sehen. Bei 53 von 72 Rezidivpatienten (74%) stimmten die Einstufungen überein. 28

29 4. Ergebnisse Tabelle 11: Häufigkeiten der Ausbreitungsgrade nach Hicks für die konventionelle Bildgebung und die FDG-PET-Untersuchung im Gesamtkollektiv Einstufung nach Hicks Konventionelle Bildgebung FDG-PET negativ 7 (8%) 22 (24%) LR 48 (51%) 34 (36%) LNR 12 (13%) 5 (5%) ENR 6 (6%) 12 (13%) SR 20 (22%) 20 (22%) LR: local recurrence, LNR: local nodal recurrence, ENR: extended nodal recurrence, SR: systemic relapse Tabelle 12: Kreuztabelle der Ausbreitungsgrade nach Hicks für die konventionelle Bildgebung und die FDG-PET-Untersuchung für Patienten mit nachgewiesenem Rezidiv FDG-PET-Untersuchung Negativ LR LNR ENR SR Gesamt Negativ Konventionelle Bildgebung LR LNR ENR SR Gesamt LR: local recurrence, LNR: local nodal recurrence, ENR: extended nodal recurrence, SR: systemic relapse 29