CMV Pneumonie nach Transplantation: Aktuelle Prophylaxe und Therapiestrategien

Größe: px

Ab Seite anzeigen:

Download "CMV Pneumonie nach Transplantation: Aktuelle Prophylaxe und Therapiestrategien"

Käte Armbruster
vor 8 Jahren
Abrufe

1 CMV Pneumonie nach Transplantation: Aktuelle Prophylaxe und Therapiestrategien Susanna Prösch, Institut für Virologie Charité - Universitätsmedizin Berlin

2 Latenz HCMV (Re)aktivierung Immunompetenz Eliminierung der InfeKtion HCMV Antigenämie Partielle Immunsuppression Immunopathologie (e.g. Rejektion) Immunsuppression HCMV Disease

3 HCMV - Pathogenese Latenz Inflammation stress produktive Infektion Lunge Darm Leber Niere ZNS, Auge Immunmodulation TNFα, IFNγ, IL-6, IL-8, ICAM-1, RANTES, VCAM-1 Virus replication Immunantwort

5 CMV Pneumonie nach allogener Knochenmarktransplantation vor Therapie nach Therapie

6 Pathogenese der CMV Pneumonie Targetzellen : Alveolarepithel (Typ II Zellen) Lungenendothel Fibroblasten Zellen der glatten Muskulatur Makrophagen Aktivierung des Endothels durch erhöhte Expression von ICAM-1, VCAM-1, Willebrandt Faktor

Fibroblasten Zellen der glatten Muskulatur Makrophagen

7 Lungenepithel Mesenchym CMV-infizierte Alveolarzelle Endothel CMV-infizierte Interstitialzelle CMV-Infizierte Endothelzelle Makrophagen Sinzger et al. 1995

8 Pathogenese der CMV Pneumonie Cytopathogenese Immunpathogenese Häufiger bei Primärinfektion Hohe Viruslast in der BAL ATG, OKT3, Glukokortikoide = Risikofaktoren sympt. Pneumonie nur in immunsupprimierten Mäusen Infiltration von Leukozyten Induktion von Endothelzell-spez. Ak bei HIV-Patienten CMV Pneumonie nur bei hoher CD4+ Zahl CMV Pneumonie in Mäusen nur bei Aktivierung des Immunsystems Effekt der antiviralen Therapie gering Cytokine!

Pneumonie nur in immunsupprimierten Mäusen Infiltration von Leukozyten Induktion von Endothelzell-spez.

9 Risikofaktoren für eine CMV- Infektion/Erkrankung in Transplantatempfängern HCMV-Serostatus von Rezipient und Donor D+/R- > D+/R+ D-/R+ > D-/R- Immunsuppression Transplantiertes Organ/e Alter des Donors HLA-Match, Verwandtschaft, GVHD CMV-spez. Immunrekonstitution (Super)Infektionen

D+/R+ D-/R+ > D-/R- Immunsuppression Transplantiertes Organ/e Alter

10 Häufigkeit der CMV Pneumonie NiereTx gering bei preemptiver o. prophylaktischer Therapie LeberTx 12 % ( 38 Tage ptx, 1 Jahres Lethalität 85 % vs. 17 %) LungenTx % % Pneumonie in D+R 60 % in D+R+ und D-R+ HerzTx 20 % (Lethalität 44 %) BMTx/SCTx allogen 5-14 % (Lethalität 76 %, Infektionen 80%) autolog 1,2-8,6 % (Infektionen 15-60%)

17 %) LungenTx 36-59 % 90-100 % Pneumonie in D+R 60 % in D+R+ und D-R+ HerzTx 20 %

11 Diagnose CMV-Pneumonie Klinische Symptome: Fieber Dyspnoe Röntgenolog. Diagnostik: diffuse Infiltrate Virologische Diagnostik: Nachweis von CMV in BAL Antigen (Immuncytologie) DNA (qual./quantitativ) Viruskultur? Nachweis von CMV im Blut Antigenämie DNA und/oder RNA (qual./quantitativ) Histologisch: Lungenbiopsie (H&E Färbung; immunhistologischer Nachweis) Serologie: IgM; IgG in der BAL selten????

(Immuncytologie) DNA (qual./quantitativ) Viruskultur?

12 Antivirale Prophylaxe und Therapie

13 Anti-CMV Therapeutika Ganciclovir (Cymeven) Valganciclovir (Valcyte) Foscarnet (Foscavir)

14 Anti-CMV Therapie Immunglobulin Monotherapie zur Prophylaxe??? Kombinationstherapie Acyclovir /Valacyclovir Monotherapie zur zur Prophylaxe;Kombinationstherapie Cidofovir

15 Therapie prophylaktisch preemptiv klinisch symptomatisch

16 Therapieschemata Prophylaxe i.v. GCV und/oder oralvalgcv und/oder FC 1-3 Monate (Herz, Lunge, BMT) 5 mg /kg 2xtägl. 2-3 Wochen; 5 Tage 5 mg/kg tägl. 3-4 Wochen; 90 mg/kg 2xtägl. 5 Tage 90 mg/kg 3xwöchentlich hochdosiert ACV und/oder Immunglobuline (Niere; Leber) 500 mg/m2 3xtägl. Preemptive Therapie i.v. GCV und/oder oralvalgcv oder Foscarnet (4-12 Wochen) 5mg/kg 2xtägl 2Wochen (6mg/kg/tägl.); 60 mg/kg 2xtägl. 90 mg/kg tägl Symptomatische Therapie i.v. GCV und/oder oralvalgcv oder Foscarnet (oralgcv???) (wie preemptive Therapie 3-4 Wochen Induktionstherapie + 4 Wochen Erhaltungstherapie; bei Pneumonie plus Immunglobulin) nach Rubin, 2004; Ljungman et al EBMT

Therapie i.v. GCV und/oder oralvalgcv oder Foscarnet (4-12 Wochen) 5mg/kg 2xtägl 2Wochen (6mg/kg/tägl.); 60 mg/kg 2xtägl. 90 mg/kg tägl Symptomatische Therapie i.v. GCV und/oder oralvalgcv oder Foscarnet (oralgcv?

17 Nachweis der HCMV Antigenämie pp65 Antigenämie in PMN 2-20 pos. Zellen/ PMN Nachweis von mehreren Antigenen (IE, pp65, p105) mittels APAAP in PBMC und BAL 60 pos. Zellen / PBMC 1-2 pos. Zellen/ 1000 BAL Makrophagen

000 PMN Nachweis von mehreren Antigenen (IE, pp65, p105)

18 Korrelation von CMV Erkrankung und Viruslast bei KMTx Patienten aus Leruz-Ville et al. 2003

19 Korrelation immunhistologischer Befunde und Viral Load in BAL und Blut IHC BAL Blut CMV viral load CMV Viral load MW Min - Max MW Min - Max negative n=26 Atypical n=8 Typical n=5 Aus Chemaly et al., 2004

0-193.442 0 0-40.587 n=26 Atypical 47.678 2.791-312.175 1.176 0-14.

20 Patient with acute myeloic leukemia after BMT CMV marker in follow-up GvHD of the skin, steroid therapy BMT GvHD gastrointestinal, hepatitis?, ALT elevation GvHD intestinal, diarrhea ALT, Bili elevation, cholestase, hemorrhagic ALT elevation diarrhea dyspnea Herpes simplex fever CMV pneumonia PcP Ganciclovir virusisolation CMV-IgM pp65 antigen DNA (quant) pp67 mrna DNA (in-house PCR) months CMV D+ R+ i.v. per os pos neg DNA quant. (Tsd. cop/ml) pp65 Antigen (/ PBL) months TN

pneumonia PcP Ganciclovir 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1997 1998 virusisolation CMV-IgM pp65 antigen DNA (quant) pp67 mrna DNA (in-house PCR)

21 pre-emptive Therapie prophylaktische Therapie Senkung der Inzidenz von HCMV- Erkrankungen > 20% <10% Verringerung der Anzahl unnützer Therapien Verringerung toxischer Nebenwirkungen durch die Antiherpetika geringes Resistenzrisiko geringere Therapiekosten kontinuierliche HCMV Diagnostik Senkung früher HCMV-Infektionen auf <2%; Anstieg später HCMV Infektionen, insgesamt Senkung der Erkrankungen um 50 % hoher Anteil unnötig behandelter Patienten (> 50 %) hohes Risiko toxischer Nebenwirkung durch die Antiherpetika erhöhtes Resistenzrisiko hohe Therapiekosten keine HCMV Diagnostik notwendig

22 Therapieschemata Prophylaxe i.v. GCV und/oder oralvalgcv und/oder FC 1-3 Monate (Herz, Lunge, BMT) 5 mg /kg 2xtägl. 2-3 Wochen; 5 Tage 5 mg/kg tägl. 3-4 Wochen; 90 mg/kg 2xtägl. 5 Tage 90 mg/kg 3xwöchentlich hochdosiert ACV und/oder Immunglobuline (Niere; Leber) 500 mg/m2 3xtägl. Preemptive Therapie i.v. GCV und/oder oralvalgcv oder Foscarnet (4-12 Wochen) 5mg/kg 2xtägl 2Wochen (6mg/kg/tägl.); 60 mg/kg 2xtägl. 90 mg/kg tägl Symptomatische Therapie i.v. GCV und/oder oralvalgcv oder Foscarnet (oralgcv???) (wie preemptive Therapie 3-4 Wochen Induktionstherapie + 4 Wochen Erhaltungstherapie; bei Pneumonie plus Immunglobulin) nach Rubin, 2004; Ljungman et al EBMT

23 Studie/ Author Transplant Inzidenz von CMV CMV Therapie Pre-emptive GCV Erkrankungen Placebo Inzidenz von Antigenämie Paya et al LeTx 0 % 12 % Koetz et al LeTx, NTx (N=50) 0 % (n=5) 100 % (n=7) 12/50 (24 %) Rayes et al LeTx (N=372) 10 % (n=30) 20 % (n=30) 88/372 (24 %) Khouri et al allo-pbsctx 7 % 75/165 (45%) Casillo et al HTx (N=127) 5 % 18 % 61 % Harland et al. SKPTx Prophylaktisch GCV 25 % 56 % Kotzi et al. SKPTx SKPTx + ATG 35 % 14 % 74 % 70 % Oldakowska et al LuTx 10 % 30 %

24 iv GCV Prophylaxe in Lungentransplantation Author N CMV Prophylaxe Outcome Onset of Dis. Duncan et al GCViv x 3 W ACV x 2 W 38 % Infektion 72 Tage nach Tx 15 % Disease Duncan et al GCViv x 90 Tage 58 % Infektion 268 Kelly et al GCViv x 6 Wochen 81 % Infektion % Disease Soghikian et al GCViv x 5 Wochen 86 % Infektion % Disease Hertz et al GCViv 2/Tag x 90d 51 % Disease 37 GCV x 3 Wochen 30 % Disease aus Zamora, 2004

25 Effektivität pre-emptiver Therapy Casillo et al., HTx Patienten pp65 negativ pp65 positiv 47 (39 %) 80 (61%) < cutt-off > cut-off 32 (40 %) 48 (60 %) keine Erkrankungen 5 Erkrankungen (4.7% vs. 18 % ohne Therapie) 1/5 GCV Resistenz

26 GCV-Resistenz Inzidenz: 3-16 % LuTx (Erice, 1999) 5,2 % LuTx (Kruger et al. 1999) 5,0 % NTx/LeTx (Turgeon et al.2000) Riskofaktoren: Therapielänge oralgcv lang anhaltende Antigenämie bei hoher Immunsuppression Alternativtherapien: Foscarnet Cidofovir

27 Zusammenfassung Primärziel - Verhinderung der CMV-Pneumonie durch prophylaktische oder preemptive antivirale Therapie preemptive Therapie unter Einbeziehung der BAL- Diagnostik auch für Hochrisikogruppen empfehlenswert antivirale Therapie mit GCV, ValGCV, Foscarnet symptomatische Therapie limitiert

28 Patienten nach Organtransplantation Patienten mit HIV Infektion Pränatale CMV- Infektion Patienten mit Sepsis Stillende Mütter Frühgeborene Patienten mit Myokardinfarkt ältere Patienten Patienten mit schwerer Psoriasis

29 Humanes Cytomegalievirus (HHV 5)

Ähnliche Dokumente

Herpes simplex Infektionen bei HIV - infizierten Patienten. Johannes R. Bogner Uni München

Herpes simplex Infektionen bei HIV - infizierten Patienten Johannes R. Bogner Uni München 1. Die klinische Präsentation von HSV 1 und HSV 2 Läsionen unterscheidet sich oft von Läsionen bei immunkompetenten