b) Synthese - der Nucleoside nach Vorbrüggen (am Beispiel eines RNA-Bausteins)

Transkript

1 b) Synthese - der ucleoside nach Vorbrüggen (am Beispiel eines RA-Bausteins) Ac TMSTf Me 3 Si - Tf Ac Ac Ac Ac achbargruppeneffekt Ac - Tf TMS TMSCl TMS- freies Elektronenpaar am Stickstoffatom jetzt nucleophil TMS Ac Ac 2 Ac Ac TMSTf

2 Ac Ac Verseifung des Esters,-Acetal im Alkalischen stabil Cl Base (-Cl)

3 - der ucleotide im Automaten (Synthesizer, am Beispiel von DA) CF 3 C 2 2 olymer olymer

4 i r 2 Me i r 2 ein Aktivester Me i r 2 Tetrazol (sauer) hosporamidit Me i r 2 R' Me R' Me ein Aktivester hosphit-triester

5 Me i r 2 danach Ac 2 Me Ac, I 2, yridin Me olymer Dann Wiederholung der Schritte und zum Schluß Abspalten vom olymer.

6 Während DA als Träger der Erbinformation stabil und langlebig sein muß, wird die daraus in der Transkription gebildete RA nur für die anschließende Translation benötigt und muß dann schnell wieder abgebaut werden (Konzentration der RA bei der Regulation der roteinexpression). RA in DA fehlt diese nucleophile -Gruppe - Ablauf wie eine Umesterung

7 Auch in der Medizin sind von ucleobasen oder ucleosiden abgeleitete Moleküle von großer Bedeutung: 5-Fluoruracil (Fluracil) F ein Krebsterapeutikum Desaktiviert eines der für die Synthese von Desoxyuracilmonophosphat notwendigen Enzyme. 9-[(2-ydroxyethoxy)methyl]guanosin (Aciclovir) 2 antiviral, wirkt gegen den erpes simples-virus 3'-Azido-2'-deoxythymidin (Zidovudin oder AZT) wird bei Aids-atienten eingesetzt 3 Diese Substanzen stören vermutlich die ucleinsäure-replikation, die daran beteiligten Enzyme bauen fälschlicherweise das Arzneimittelmolekül ein, das olymer kann dann an dieser Stelle nicht weitergebaut werden.

8 Weiter sind einige Reaktionen, die an der DA ablaufen, von medizinischer Relevanz: 1. Die Reaktion mit Arenepoxiden (siehe oben, xidation von Benzo[a]pyren) 2. Die Reaktion mit itrosaminen (jedes starke Alkylierungsmittel ist problematisch) icotin das Alkaloid selbst ist bereits stark giftig, mg führen beim Menschen durch Lähmung des Atemzentrums zum Tode. Was die Suchtwirkung anbelant, steht icotin anderen Drogen in nichts nach. -= - 2 Ringöffngung und xidation methyliert DA und ist damit carcinogen; die Basen können die normalen Watson-Crick-aare nicht mehr ausbilden, es wird die falsche Base eingebaut...

9 3. Die Reaktion von Endiin-Antibiotika mit DA (DA-Spaltung) Aren-1,4-diradikal aus der Bergman-Cyclisierung eines Endiin-Antibiotikums => -Abstraktion - in cellulären Medium ist Sauerstoff vorhanden - -. das sauerstoffzentrierte Radikal abstrahiert ein Wasserstoffatom - -

10 - das ydroperoxid wird rasch reduziert - jetzt liegt eine labiles albacetal vor!!! - - der DA-Strang bricht an dieser Stelle, die DA-Spaltung ist damit abgeschlossen - -

11 icotinamid-adenin-dinucleotid AD : A AD xidation 2 e - Reduktion A AD wirkt reduzierend (z.b. ydridübertragung, siehe oben); wird dabei selber oxidiert AD leitet sich von dieser Verbindung durch eine zusätzliche hosphatgruppe an C-2' der Ribose der Adenosin-Untereinheit ab.

12 Flavin-adenin-dicucleotid FAD 2 : FAD Reduktion - 2 (als ydrid und roton) xidation FAD 2 - -

13 Zusammenwirken dieser Substanzen bei der Biosynthese der Fettsäuren: AD AD Aufbau der Fettsäuren S rotein S rotein Abbau der Fettsäuren AD AD Eliminierung (ähnlich der Aldolkondensation) S rotein - vom FAD 2 wie Michael-Addition - S rotein vom FAD 2 rotonierung des Enolats - FAD S rotein