Tuberkulose. Tuberkulose. Seminar Pathophysiologie Michael Duchêne. Geschichte. 13. Jänner 2006, 16. Jänner 2006

Transkript

1 Tuberkulose Seminar Pathophysiologie Michael Duchêne 13. Jänner 2006, 16. Jänner 2006 Tuberkulose - von Tuberculum = lat. Höckerchen Veränderungen in der Lunge, erstmalig von Thomas Morton in 1689 England beschrieben - der Name Tuberkulose stammt von Johann Lukas Schönlein andere Bezeichnungen: - Schwindsucht -die Motten - Weiße Pest - Wiener Krankheit - Morbus Koch Geschichte - Tuberkulose seit dem Altertum bekannt - Skelettüberreste von prähistorischen Menschen (4000 v. Chr.) zeigen Spuren der Krankheit - Tuberkulöse Zerstörung auch in Knochen ägyptischer Mumien von v. Chr. - Hinweise auf Tuberkulose in Indien und Amerika um 2000 v. Chr. - Um 460 v. Chr. kennzeichnete Hippokrates Phthisis (griech. φϑίσις = Schwund) als die weitestverbreitete Krankheit aller Zeiten, die fast immer tödlich war - Wegen der Vielzahl ihrer Symptome wurde die Krankheit bis in die 1820er Jahre nicht als einheitliche Krankheit erkannt von Johann Lukas Schönlein Tuberkulose genannt. 1

2 Robert Koch - Geboren 1843 Clausthal - Studium bei Henle in Göttingen Doktor der Medizin - als Landarzt tätig - Kaiserliches Gesundheitsamt Berlin - Leiter des Berliner Hygieneinstituts - viele Weltreisen - Entdecker des Milzbranderregers - Entdecker des Tuberkuloseerregers 24. März 1882 publiziert - Henle-Koch Postulate - Nobelpreis 1905 Arbeiten über Tuberkulose - Gestorben 1910 Berühmte Fälle von Tuberkulose Gestorben an Tuberkulose: -Franz Kafka - Friedrich von Schiller - Anton Tschechow - Frédéric Chopin - George Orwell - Vivien Leigh (Scarlet O'Hara in Vom Winde verweht) Beispiel aus der Literatur: Thomas Mann "Der Zauberberg" TB-Heilanstalt Wien um hat Wien 1,67 Mio. Einwohner gestorben an Tuberkulose (23%) Bilder aus Max Winter: Das schwarze Wienerherz Neuauflage 1982 Österreichischer Bundesverlag, Wien 2

3 Österreich / Wien 2005 Behandlungszentrum für Tuberkulose in Wien: Sozialmedizinisches Zentrum Baumgartner Höhe Die Tuberkulose ist eine meldepflichtige Infektionskrankheit! Sterberaten 2004 Österreich (Statistik Austria): - Tuberkulose 45 - Grippe 5 - Asthma Pneumonie Chron. Krankheiten der unteren Atemwege in Deutschland Neuerkrankungen an TB: 7600 Meldepflichten nach dem Tuberkulosegesetz, BGBl. Nr. 127/1968 idgf Jede Erkrankung und jeder Todesfall an Tuberkulose, die ärztlicher Behandlung oder Überwachung bedarf Die Anzeige ist innerhalb von 3 Tagen an die zuständige Bezirksverwaltungsbehörde zu erstatten Meldepflichtig sind: jeder mit dem Erkrankungs- oder Todesfall befasste Arzt in Krankenanstalten, Kuranstalten, Pflegeheimen der ärztliche Leiter der Totenbeschauer oder Prosektor der Leiter der militärischen Dienststelle, die zur ärztlichen Betreuung von Angehörigen des Bundesheeres berufen ist 3

4 Tuberkulose (TB) weltweite statistische Zahlen - Ein Drittel der Weltbevölkerung gilt als TB-infiziert Prozent der Infizierten werden im Verlauf ihres Lebens eine aktive TB entwickeln - 8 Millionen Menschen erkranken pro Jahr an Tuberkulose, - mehr als 2 Millionen Menschen sterben jedes Jahr an TB - 99% der TBC-bedingten Todesfälle treten in ärmeren Ländern auf - sehr viele HIV-positive Menschen sterben an TB Bakteriologie / Diagnostik (1) Morphologie von Mycobacterium tuberculosis - schlanke, 0,4 µm breite und 3-4 µm lange "säurefeste" Stäbchen - aerobes Wachstum - unbeweglich - bilden keine Sporen - Zellwand hat eine Mureinschicht (deshalb prinzipiell Gram-positiv) - äußere Zellwand enthält viele verschiedene Lipide (Glykolipide, Mykolsäuren, Lipopeptide, Wachs D) daher geringe Durchlässigkeit, deshalb sehr schlecht anfärbbar, zb. mit Gramfärbung - sehr langsames Wachstum (Verdopplung alle Stunden) 4

5 Kultur von Mycobacterium tuberculosis - konkurrierende Bakterien werden mit Natronlauge abgetötet - Kultur mit Spezialmedium nach Löwenstein-Jensen (Aminosäuren, Salze, Malachitgrün zur Behinderung des Wachstums von anderen Bakterien, Glyzerin, Kartoffelstärke, Eier), als Schrägagar hergestellt - langsames Wachstum, Koloniebildung dauert mindestens 1 Woche, typischerweise 4 Wochen, bis zu 8 Wochen Kulturen von Mycobacterium tuberculosis Lowenstein-Jensen Medium. Bild: CDC Ziehl-Neelsen Färbung z.b. für Sputumproben (Franz Ziehl und Friedrich Neelsen) - Färbung mit Phenol / Fuchsin (Karbol / Fuchsin) in der Hitze (Farbstoff dringt durch die Lipidhülle der Bakterien) - Entfärbung mit Alkohol / Salzsäure Nur die "säurefesten" Bakterien bleiben gefärbt, besonders die Mykobakterien, Nocardien In Sputumproben findet man oft nur wenige Tuberkuloseerrreger, man braucht eine starke Vergrösserung Alternative: Rhodamin-Auramin Färbung ergibt orange Fluoreszenz unter dem Fluoreszenzmikroskop Neuere Alternative: PCR höchste Sensitivität 5

6 Mycobacterium tuberculosis Mit Gegenfärbung Ohne Gegenfärbung Ziehl-Neelsen Färbung Der Tuberkulintest / Diagnostik (2) Tuberkulintest Mantoux Test (genau Mendel-Mantoux) (1) - Injektion von 0,1 µg PPD "purified protein derivative" aus Mycobacterium tuberculosis = 5 TU ("tuberculin units") in 0,1 ml intrakutan (!!) - Ablesung nach Stunden 6

7 Tuberkulintest Mendel- Mantoux Test (2) - Rötung (Erythem), Schwellung, und Verhärtung (Induration) - Grösse mm positive Reaktion, vergangene oder gegenwärtige Infektion mit M. tuberculosis 90% wahrscheinlich - Grösse > 15 mm, stark positiv, vergangene oder gegenwärtige Infektion 100% sicher Tuberkulintest Mendel-Mantoux Test (3) Der Mantoux Test liefert manchmal falsch positive Ergebnisse bei BCG Geimpften Falsch negative Ergebnisse sind bei Immunsupprimierten möglich (AIDS-Patienten, Patienten mit Mangelernährung, Patienten mit Steroidbehandlung) Typen der Hypersensitivität Typ I: IgE-vermittelte Hypersensitivität Typ II: IgG-vermittelte Hypersensitivität (zytotoxisch) Typ III: IgG-vermittelte Hypersensitivität (Immunkomplexbildung) Typ IV: Zellvermittelte Hypersensitivität vom verzögerten Typ (Tuberkulintest) 7

8 Mendel-Mantoux Test und DTH - Mendel-Mantoux Test beruht auf einer Typ IV Hypersensitivitäts-Reaktion vom verzögerten Typ (= Spättyp) Engl. "DTH = delayed-type hypersensitivity" - intrakutane Injektion führt zur Aufnahme der Antigene in Langerhanszellen und Makrophagen - Präsentation der Antigene zusammen mit MHC Klasse II an CD4+ T-Helferzellen - Makrophagen produzieren IL-12, das die Differenzierung der naiven CD4+ T-Helferzellen in TH1-Effektorzellen stimuliert - die CD4+ TH1-Effektorzellen produzieren IFN-γ, das wiederum Makrophagen aktiviert - Makrophagen produzieren auch TNF-α, das die Inflammation fördert - Inflammation führt zum Austritt von Flüssigkeit und Fibrinogen aus den Blutgefäßen Schwellung und Induration Diagnose (3) Der Interferon-γ Freisetzungstest (Quantiferon Gold TB) - sehr moderner Test, der auf dem ähnlichen Prinzip wie der klassische Mendel-Mantoux Test beruht - aus heparinisiertem Vollblut werden die Zellen (aktive Zellen sind die CD4+ TH1 Effektorzellen) mit den M. tuberculosis Antigenen ESAT-6 und CFP-10 behandelt - die Zellen setzen Interferon-γ frei, das bestimmt wird - weil die verwendeten Antigene nicht mit Mycobacterium bovis (BCG) kreuzreagieren, ist der Test nur dann positiv, wenn der Patient wirklich mit M. tuberculosis infiziert ist oder war - der Test funktioniert nur wenn die Immunantwort des Patienten intakt ist Krankheitsbilder 8

9 Tuberkulose - Formen Primärtuberkulose (klinisch inapperent, keine Symptome!) - nach Erstinfektion, normalerweise durch Tröpfcheninfektion - oft in den Lungenspitzen (oben) lokalisiert - bei Beteiligung der lokalen Lymphknoten: Ghonscher Primärkomplex - verschwindet in über 90% der Fälle Sekundärtuberkulose (Organtuberkulose) Lungentuberkulose (85%) - Lungentuberkulose mit Gewebsnekrosen (Kavernen) - Miliartuberkulose (galoppierende Schwindsucht) Extrapulmonale Tuberkulose (15%) - Tuberkulose-Meningitis - Knochentuberkulose - Lymphknoten-Tuberkulose Symptome der Tuberkulose - Grippale Beschwerden wie Müdigkeit, Schwäche, Appetitlosigkeit, leichtes Fieber und Gewichtsabnahme - Nachtschweiß - Husten und "Hüsteln", ohne dass viel Auswurf produziert wird - manchmal atemabhängige Schmerzen bei Mitbeteiligung des Rippenfells - bei fortgeschrittener Erkrankung hustet der Kranke Blut ab (Hämoptyse) - im Extremfall Blutsturz (arterielle Lungenblutung) Alarmzeichen: Husten mit gelblich-grünem Schleim, der bereits länger als drei Wochen andauert Unspezifische Symptomen wie leichtes Fieber, Müdigkeit, unklare Gewichtsabnahme und Nachtschweiß, wenn diese über einen längeren Zeitraum bestehen Lungentuberkulose Endobronchiale TB - Eindringen der Mykobakterien in die Lymphknoten um die Bronchien, Vergrößerung der LK - Konstriktion der Bronchien kann zum Husten und zu Atembeschwerden führen - Druck auf den Ösophagus kann zu Schluckbeschwerden führen - geschlossene Herde sind nicht infektiös Progressive Lungentuberkulose - Vergrößerung der Herde - Husten, Fieber, generelles Krankheitsgefühl - Gewichtsverlust Reaktivierte Lungentuberkulose - Reaktivierung einer älteren geschlossenen Tuberkulose zum Beispiel durch B. pertussis - offene Herde sind stark infektiös 9

10 Diagnose (4) Thoraxröntgen: Lungentuberkulose mit Kavernen Takehome-Message von Dr. Vetter Leiter der TB-Abteilung im SMZ Baumgartner Höhe: Bei jedem Infiltrat, das im Röntgen sichtbar ist muß man auch an eine Tuberkulose denken. Miliartuberkulose (galoppierende Schwindsucht) - klassischerweise unter Bedingungen schlechter Immunitätslage - keine oder kaum Abwehr gegen die Bazillen - Verbreitung in der Lunge und in anderen Organen - viele kleine Herde so groß wie ein Hirsekorn ("Milium") - Tuberkulintest oft negativ - sehr schlechte Prognose 10

11 Thoraxröntgen: Miliartuberkulose Massive Verschattungen in Hirsekorngröße, Schneegestöberlunge Tuberkulose - Meningitis - Mykobakterien hämatogen oder lymphogen verschleppt - bilden neuen Primärkomplex (Rice Komplex) - Tuberkulintest oft negativ - Symptome sehr pleiotrop, bilden sich oft schleichend aus 1. Stadium: kaum Symptome 2. Stadium: Nackensteifigkeit, Sehnenreflexe verändert, Lähmungen der Hirnnerven III, IV,VI und VII, besonders Hirnnerv VI = N. abducens (Augenbewegungen), Lethargie, Papillenödem 3. Stadium: Koma, Krampfanfälle, Schlaganfall-ähnliche Symptome, ausgedehnte Lähmungen Lymphknoten- (LK-) Tuberkulose - Mykobakterien vermehren sich in den Lymphknoten - Lymphknoten normalerweise fest, mit oder ohne Hautrötung, druckschmerzhaft - Hauptmanifestationen: anteriore und posteriore Halslymphknoten (Scrofula) mediastinale Lymphknoten supraclavikuläre Lymphknoten, axilläre LK seltener: mandibuläre LK, inguinale (Leisten-) LK - im späteren Stadium ist Zelluntergang und Nekrosebildung möglich (käsige Nekrose), LK können nach außen aufbrechen und drainieren 11

12 Knochen - Tuberkulose - Mykobakterien hämatogen oder lymphogen verschleppt - Kommt am häufigsten in den großen, tragenden Knochen vor 50 % Wirbelkörper 15 % Hüfte 15 % Knie - Langwieriger Verlauf - im Spätstadium starke Kyphose der Wirbelsäule (Gibbusbildung) Luxation der Wirbelkörper kann zu Lähmungen führen pathologische Frakturen HIV/AIDS und Tuberkulose - die beiden Krankheiten sind eng assoziiert, in Asien stirbt ein großer Teil der AIDS-Opfer an Tuberkulose, in Afrika sterben die AIDS-Opfer auch an anderen Krankheiten "slim disease" - hoher Anteil von extrapulmonaler Tuberkulose - im Normalfall sprechen die Mykobakterien auf die Tuberkulosebehandlung an - sehr häufig Infektion mit atypischen Mykobakterien (M. avium intracellulare, M. kansasii, M. bovis) - auch in armen Ländern kann man die Kombination AIDS / Tuberkulose erfolgreich behandeln Beispiel Paul Farmer (Haiti) "Partners in Health" Ein Patient: Joseph Jeune Beispiel für einen Patienten mit TB und HIV, der erfolgreich behandelt wurde und jetzt Aufklärungsvorträge über HIV hält Aus Paul Farmers Vortrag "The Case for Optimism" 12

13 Pathophysiologie Pathophysiologie Infektion: - Tröpfcheninfektion, schon beim Reden, mehr noch beim Singen, besonders beim Husten oder Niesen wird eine große Zahl von kleinen Tröpfchen abgegeben - die Tröpfchen haben eine Größe von 5 Mikrometer oder darunter, sie können 1 10 Bazillen enthalten - die kleinen Tröpfchen können sich lange in der Luft halten, besonders in schlecht belüfteten Räumen werden sie bald wieder eingeatmet - die Tröpfchen können in die Bronchioli bis in die Alveolen vordringen - theoretisch reicht schon 1 Bazille zur Infektion, aber die Wahrscheinlichkeit einer Infektion wird viel größer, wenn einige Hundert Bazillen eingeatmet werden Pathophysiologie Bildung eines Primärkomplexes (1): - die eingeatmeten Mykobakterien werden von Koplementrezeptoren auf Alveolarmakrophagen gebunden, dann phagozytiert, aber sie bleiben in den Phagosomen, ohne verdaut zu werden, keine Ansäurung und Reifung zu Lysosomen - die Makrophagen bleiben unaktiviert und die Mykobakterien vermehren sich in ihrem Inneren - die infizierten Makrophagen wandern in den lokalen Lymphknoten, dort werden Monozyten angelockt, die zu weiteren Makrophagen differenzieren und ebenfalls infiziert werden - erst jetzt werden CD4+ T-Helferzellen angelockt, die IFN-γ produzieren und die Makrophagen aktivieren, so dass die Mykobakterien abgetötet werden können 13

14 Pathophysiologie Bildung eines Primärkomplexes (2): - der Primärkomplex heißt Ghonscher Primärkomplex - im Normalfall werden an der Stelle alle Mykobakterien getötet - bis zu dieser Phase gibt es keine Krankheitssymptome - der Tuberkulintest (Mendel-Mantoux-Text) kann aber schon positiv sein - in mehr als 90 % der Infizierten kommt es zu keiner weiteren Progression der Krankheit Pathophysiologie - weitere Progression der Tuberkulose (1): - die weitere Progression wird durch eine Schwäche des zellulären Teils des Immunsystems erleichtert zum Beispiel HIV, Unterernährung, Steroid-Therapie - die infizierten Makrophagen wandern in die mediastinalen - oder Hiluslymphknoten, die Lymphknotenschwellungen können zum Kollabieren von Bronchien führen - die Ausbreitung führt zur Kavernenbildung am Ort des Primärkomplexes, wo sich die Mykobakterien weiter vermehren können - ebenso können CD8+ zytotoxische T-Zellen angelockt werden und die infizierten Makrophagen und andere Zellen abtöten, was eine Ursache der käsigen Nekrose ist - der Bereich kann dann verkalken und wird so im Röntgenbild gut sichtbar - die Mykobakterien sind noch am Leben Pathophysiologie Weitere Progression der Tuberkulose (2): - eine weitere Ausbreitung kann hämatogen oder lymphogen erfolgen - in verschiedenste Lymphknoten (Scrofula) - in den Subarachnoidalraum - in die Knochen - in die Nieren - in den Gastrointestinaltrakt (Tabes mesenterica) - in die Haut (Lupus vulgaris) 14

15 Pathogenitätsfaktoren von Mycobacterium tuberculosis - langsames Wachstum vezögert das Anspringen der Immunantwort des Wirts (andere Beispiele: Mycobacterium leprae, Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum) - Lipide auf der Oberfläche ergeben Resistenz gegen chemische Stoffe, gegen osmotische Lyse, gegen reaktive Sauerstoffionen, die durch phenolische Komponenten inaktiviert werden, gegen Stickstoffoxid NO und auch gegen Antibiotika - Cord-Faktor (Trehalose 6,6 -dimycolat), ein Glycolipid, ist toxisch für Säugetierzellen und inhibiert die Migration von Phagozyten, verursacht auch die Kulturmorphologie - Mykobakterien inhibieren die Protonenpumpe (H + ATPase) der Phagosomen, so dass es zu keiner Ansäurung kommt Antibiotika-Therapie Chemotherapie Probleme - M. tuberculosis hat etliche Resistenzgene für klassische Antibiotika - M. tuberculosis ist durch die Lipidaußenschicht schlecht permeabel - Effluxsysteme können Substanzen nach außen transportieren - wegen des langsamen Wachstums ist auch die Resistenzbestimmung langsam (Verbesserung: neue Flüssigmedien) - verfügbare Mittel wirken sehr langsam, hohe Compliance nötig (DOT = "directly observed therapy") 15

16 Klassische Chemotherapie Dreifachkombination - Isoniazid (INH) - Pyrazinamid (PZA) - Rifampicin (RIF) Einfachstes und kürzestes Behandlungsschema (Kurzzeittherapie): alle 3 Antibiotika zwei Monate täglich, dann INH und RIF für weitere vier Monate, also mindestens 6 Monate Therapie Klassische Chemotherapie Vierfachkombination - Isoniazid (INH) - Pyrazinamid (PZA) - Rifampicin (RIF) - Ethambutol (EMB) Bei Verdacht auf einzelne Resistenzen, oder bei schlecht zugänglicher Lokalisation Ebenfalls Kurzzeittherapie möglich: alle 4 Antibiotika zwei Monate täglich, dann INH und RIF für weitere vier Monate, aber auch Ausdehnung der Therapie auf bis zu 2 Jahre möglich Im äussersten Fall kann man auch noch Streptomycin anwenden (erstes Antibiotikum gegen TB Waksman 1943) Eigenschaften der TB-Antibiotika Name Wirkung Nebenwirkungen Isoniazid bakterizid Schwindel, Neuropathie (INH) Synthese von RNA, Leberschädigung Mykolsäuren Pyrazinamid bakterizid (intrazellulär) Leberschädigung (PZA) Synthese von RNA, Gichtanfall Mykolsäuren Rifampicin bakterizid Leberschäden, (RIF) Inhibition von DNA-abh. selten Thrombopenie RNA-Polymerase Ethambutol bakteriostatisch Sehstörungen (EMB) Inhibition der DNA-Synth. Streptomycin bakterizid, nur extrazellulär wirksam Proteinbiosynthese Nieren, Neuropathie Gehörschäden 16

17 Prophylaxe Impfung gegen Tuberkulose - Klassische Impfung gegen Tuberkulose war das BCG (Bacillus Calmette-Guérin), ein abgeschwächter Stamm von Mycobacterium bovis, entwickelt BCG Impfung immer intrakutan - ein Drittel der Studien zeigen keine Schutzwirkung, die anderen zeigen bis zu 80% Schutz - am ehesten sind Kinder geschützt - Wiederholung der BCG-Impfung bringt keine Erhöhung des Schutzes, eher Gefahr von Nebenwirkungen - es ist nicht klar, warum bei uns die Tuberkulose so abgenommen hat - beim BCG-Geimpften ist der Mendel-Mantoux Test weniger aussagekräftig - BCG-Impfung wird bei uns nicht mehr durchgeführt Rezente wissenschaftliche Entwicklungen Das Mycobacterium tuberculosis Genomprojekt (S. T. Cole et al., Nature 1998) bp, etwa 4000 Gene - Vergleiche zwische verschiedenen Stämmen zeigen hohe Stabilität des Genoms - ca. 40% der Gene haben keine bekannte Funktion - besonders viele Gene (250), die bei der Lipidbiosynthese und beim Lipidabbau betweiligt sind, dazu im Vergleich 50 Gene bei E. coli - Antibiotikaresistenzgene (β-laktamasen, Aminoglykosid- Acetyltransferasen, Efflux-Systeme) 17

18 Toll-artige Rezeptoren ("Toll-like receptors") - Toll-artige Rezeptoren sind ein wichtiger Teil der angeborenen Immunantwort ("innate immune response") - Toll war ursprünglich als Rezeptor in Drosophila beschrieben, der mit der Polarität zwischen vorn und hinten zu tun hat (Christiane Nüsslein-Volhard) - Toll-artige Rezeptoren sitzen auf der Oberfläche von Makrophagen und Granulozyten - Die Rezeptoren erkennen pathogenspezifische Strukturen, im Englischen PAMPs ("pathogen associated molecular patterns") genannt - Im Zellinnern werden oft über Adaptormoleküle (z.b. MyD88) Transkriptionsfaktoren (z.b. NFκB) aktiviert, die die Synthese von Zytokinen und anderen für die Immunantwort wichtigen Faktoren induzieren Toll-artige Rezeptoren ("Toll-like receptors") TLR-1: Triacyl-Lipopeptide TLR-2: Lipoproteine, Lipoglykane, Peptidoglykane, LPS z.b. Lipoarabinomannan von Mycobacterium tuberculosis TLR-3: Doppelstrang - RNA TLR-4: Lipopolysaccharide (LPS) TLR-5: Bakterielles Flagellin Toll-artige Rezeptoren ("Toll-like receptors") TLR-6: Diacyl-Lipopeptide (Mycobacterium tuberculosis!) TLR-7, TLR-8: G, U-reiche Einzelstrang RNA in Endosomen TLR-9: CpG-DNA (Mycobacterium tuberculosis!) TLR-10: Rezeptor? Funktionell nur im Menschen TLR-11: Rezeptor? Funktionell nur in der Maus 18

19 Tuberkulose und Apoptose In den letzten Jahren sind Wirtsfaktoren beschrieben worden, die die Apoptose von infizierten Makrophagen induzieren (Beispiel: Ipr1, ein Transkriptionsfaktor), so können die Mykobakterien besser eliminiert werden. Weiterer Mechanismus: Entgiftungsenzyme für Methylglyoxal entgiften das Molekül, mit dem der Körper die infizierten Makrophagen in Apoptose schicken will Fehlinduktion führt zu Verlangsamung der Apoptose. Fazit: In den vergangenen Jahren haben wir viel über verschiedene immunologische Mechanismen gelernt, die bei der Tuberkulose eine Rolle spielen, aber wir wissen immer noch nicht wirklich, warum genau manche Menschen erkranken und andere nicht. 19