Regulation des Zellcylus

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1 Regulation des Zellcylus

2 Dr. F. Neuschäfer-Rube Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs)

3 Cyclin-abhängige Kinasen: Motoren und Schalter des Zellzyclus Dr. F. Neuschäfer-Rube

4 Der Zellzyklus M S

5 Der Zellzyklus M S = DNA-Synthese (Replikation)

6 Der Zellzyklus M = Mitose Verteilung der Chromosomen S = DNA-Synthese

7 Der Zellzyklus: Teilschritte der Mitose Prophase Metaphase Anaphase Telophase

8 Der Zellzyklus M = Mitose G2 G1 S = DNA-Synthese

9 Der Zellzyklus G2 = Kontrolle der DNA-Synthese M = Mitose G1 S = DNA-Synthese

10 Der Zellzyklus G2 = Kontrolle der DNA-Synthese M = Mitose G1 = Zellwachstum S = DNA-Synthese

11 Der Zellzyklus G2 = Kontrolle der DNA-Synthese M = Mitose G1 = Zellwachstum Go = Ruhezustand z.b. ausdifferenzierte Zellen S = DNA-Synthese

12 Kontrollpunkte des Zellzyklus G2 = Kontrolle der DNA-Synthese M = Mitose G1 = Zellwachstum Wie wird der korrekte Abblauf des Zellzyklus kontrolliert? Go = Ruhezustand S = DNA-Synthese

13 Kontrollpunkte des Zellzyklus G2 = Kontrolle der DNA-Synthese M = Mitose G1 = Zellwachstum Wie wird der korrekte Abblauf des Zellzyklus kontrolliert? Kontrollpunkte Go = Ruhezustand S = DNA-Synthese

14 Kontrollpunkte des Zellzyklus G2 = Kontrolle der DNA-Synthese M = Mitose G1 = Zellwachstum Go = Ruhezustand S = DNA-Synthese Restriktionspunkt intrinsisch: Zellgröße erreicht?

15 Kontrollpunkte des Zellzyklus G2 = Kontrolle der DNA-Synthese M = Mitose G1 = Zellwachstum Go = Ruhezustand S = DNA-Synthese Restriktionspunkt intrinsisch: Zellgröße erreicht? extern: Wachstumsfaktoren?

16 Kontrollpunkte des Zellzyklus G2 = Kontrolle der DNA-Synthese M = Mitose G1 = Zellwachstum G2-Kontrolle Replikation vollständig? DNA intakt? Go = Ruhezustand S = DNA-Synthese Restriktionspunkt intrinsisch: Zellgröße erreicht? extern: Wachstumsfaktoren?

17 Kontrollpunkte des Zellzyklus G2 = Kontrolle der DNA-Synthese M = Mitose Metaphasen-Kontrolle korrekte Chromosomenanlagerung? G1 = Zellwachstum G2-Kontrolle Replikation vollständig? DNA intakt? Go = Ruhezustand S = DNA-Synthese Restriktionspunkt intern: Zellgröße erreicht? extern: Wachstumsfaktoren?

18 Kontrollpunkte des Zellzyklus M = Mitose G2 G1 Durch welche biochemischen Faktoren wird der Übergang der Zellzyklusphasen reguliert? Go S

19 Zellfusionsexperimente mit synchronisierten HeLa-Zellen S-Phase G1 + S-Phase G2 + G2 G1 +

20 Zellfusionsexperimente mit synchronisierten HeLa-Zellen S-Phase G1 + S-Phase G2 + G2 G1 +

21 Zellfusionsexperimente mit synchronisierten HeLa-Zellen S-Phase G1 + S-Phase G2 + G2 G1 +

22 Zellfusionsexperimente zeigen 3 Phänomene: 1. Nur Zellen in der G1-Phase sind kompetent, um in die S-Phase ( DNA-Replikation) überzugehen 2. Nur Zellen in der S-Phase besitzen einen Aktivator, der die DNA-Replikation in kompetenten Zellen der G1-Phase stimulieren kann. 3. Kerne von Zellen der G2-Phase können keine DNA-Replikation durchführen, solange die Mitose nicht abgeschlossen ist. Auslösen der DNA-Synthese durch löslichen Faktorin der frühen S-Phase G1/S-Phase: S-Phase-promoting- factor (SPF) G2/M-Phase: Mitosis-promoting-factor (MPF)

23 Zellfusionsexperimente zeigen 3 Phänomene: 1. Nur Zellen in der G1-Phase sind kompetent, um in die S-Phase ( DNA-Replikation) überzugehen 2. Nur Zellen in der S-Phase besitzen einen Aktivator, der die DNA-Replikation in kompetenten Zellen der G1-Phase stimulieren kann. 3. Kerne von Zellen der G2-Phase können keine DNA-Replikation durchführen, solange die Mitose nicht abgeschlossen ist. Auslösen der DNA-Synthese durch löslichen Faktorin der frühen S-Phase G1/S-Phase: S-Phase-promoting- factor (SPF) G2/M-Phase: Mitosis-promoting-factor (MPF)

24 Zellfusionsexperimente zeigen 3 Phänomene: 1. Nur Zellen in der G1-Phase sind kompetent, um in die S-Phase ( DNA-Replikation) überzugehen 2. Nur Zellen in der S-Phase besitzen einen Aktivator, der die DNA-Replikation in kompetenten Zellen der G1-Phase stimulieren kann. 3. Kerne von Zellen der G2-Phase können keine DNA-Replikation durchführen, solange die Mitose nicht abgeschlossen ist. Auslösen der DNA-Synthese durch löslichen Faktorin der frühen S-Phase G1/S-Phase: S-Phase-promoting- factor (SPF) G2/M-Phase: Mitosis-promoting-factor (MPF)

25 Zellfusionsexperimente zeigen 3 Phänomene: 1. Nur Zellen in der G1-Phase sind kompetent, um in die S-Phase ( DNA-Replikation) überzugehen 2. Nur Zellen in der S-Phase besitzen einen Aktivator, der die DNA-Replikation in kompetenten Zellen der G1-Phase stimulieren kann. 3. Kerne von Zellen der G2-Phase können keine DNA-Replikation durchführen, solange die Mitose nicht abgeschlossen ist. Auslösen der DNA-Synthese durch löslichen Faktor in der frühen S-Phase G1/S-Phase: S-Phase-promoting- factor (SPF) G2/M-Phase: Mitosis-promoting-factor (MPF)

26 Zellfusionsexperimente zeigen 3 Phänomene: 1. Nur Zellen in der G1-Phase sind kompetent, um in die S-Phase ( DNA-Replikation) überzugehen 2. Nur Zellen in der S-Phase besitzen einen Aktivator, der die DNA-Replikation in kompetenten Zellen der G1-Phase stimulieren kann. 3. Kerne von Zellen der G2-Phase können keine DNA-Replikation durchführen, solange die Mitose nicht abgeschlossen ist. Auslösen der DNA-Synthese durch löslichen Faktor in der frühen S-Phase G1/S-Phase: S-Phase-promoting- factor (SPF) G2/M-Phase: Mitosis-promoting-factor (MPF)

27 Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs Leland H Hartwell

28 Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs Identifizierung Temperatur-sensitiver CDC (Cell-Division-Cycle) Mutanten Modell: Saccharomyces sereviciae Mutagenisierte Zellen 25 C 35 C

29 Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs Identifizierung Temperatur-sensitiver CDC (Cell-Division-Cycle) Mutanten Modell: Saccharomyces sereviciae Mutagenisierte Zellen 25 C nicht CDC-Mutanten 35 C 35 C Knospung Eintritt in den Zellzyklus

30 Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs Identifizierung Temperatur-sensitiver CDC (Cell-Division-Cycle) Mutanten Modell: Saccharomyces sereviciae Mutagenisierte Zellen 25 C nicht CDC-Mutante 35 C 35 C CDC-START-Mutante kein Eintritt in den Zellzyklus

31 Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs Identifizierung des CDC-START Gens CDC-START-Mutante 35 C Wt Gen X 35 C Wt CDC-START-Gen

32 Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs Identifizierung des CDC-START-Gens CDC-START-Mutante 35 C Wt Gen X 35 C Wt CDC START Gen Analyse Cyclin-abhängige Kinase (CDK)

33 Entdeckung Cyclin-abhängiger Kinasen (CDKs): Medizin Nobelpreis 2001 Leland H Hartwell Paul Nurse Tim Hunt CDKs der Hefe Cycline des Seeigels

34 Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs): Heterodimere Proteine C.L. Card et al., EMBO Journal 2000 katalytische Untereinheit: CDK regulatorische Untereinheit: Cyclin

35 Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs): Heterodimere Proteine C.L. Card et.al., EMBO Journal 2000 katalytische Untereinheit: CDK - Serin/Threonin-Kinasen - Hefe: eine CDK - Säugetiere: CDK1 - CDK7 - hohe Identitität - konservierte Cyclin-Bindungsstelle regulatorische Untereinheit: Cyclin

36 Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs): Heterodimere Proteine C.L. Card et.al., EMBO Journal 2000 katalytische Untereinheit: CDK - Serin/Threonin-Kinasen - Hefe: eine CDK - Säugetiere: CDK1 - CDK7 - hohe Identität - konservierte Cyclin-Bindungsstelle regulatorische Untereinheit: Cyclin - Cyclin A-H - heterogene Proteinfamilie - zyklische Konzentrationsänderungen im Zellzyklus - Kernlokalisation

37 CDK/Cyclin-Komplexe im Wirbeltier-Zellzyklus M Go G2 S Restriktionspunkt G1 CDK2/CyclinD CDK4/CyclinD CDK6/CyclinD G1/S-Phasen Übergang CDK2/CyclinE

38 CDK/Cyclin-Komplexe im Wirbeltier-Zellzyklus M Go G2 S Restriktionspunkt G1 CDK2/CyclinD CDK4/CyclinD CDK6/CyclinD G1/S-Phasen Übergang CDK2/CyclinA CDK2/CyclinE

39 CDK/Cyclin-Komplexe im Wirbeltier-Zellzyklus CDK1/CyclinB G2/M-Phasen Übergang G2 M Go CDK2/CyclinD CDK4/CyclinD CDK6/CyclinD G1 Restriktionspunkt G1/S-Phasen Übergang S CDK2/CyclinA CDK2/CyclinE

40 CDKs: Motoren des Zellzyklus Welche "Motorwirkung" haben CDKs im Zellzyklus? Durch die Phosphorylierung welcher Substrate werden Zellzyklusphasen eingeleitet?

41 CDK Substrate: Initiation der S-Phase Bedeutung von CDKs bei der Initiation der S-Phase

42 CDK Substrate: Initiation der S-Phase Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kda NH2- A B -COOH

43 CDK Substrate: Initiation der S-Phase Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kda NH2- A B -COOH Bindung des Transkriptionsfaktors E2F

44 CDK Substrate: Initiation der S-Phase Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kda NH2- A B -COOH Bindung des Transkriptionsfaktors E2F Rb wirkt als Tumorsupressorgen

45 CDK Substrate: Initiation der S-Phase Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kda NH2- A B -COOH Bindung des Transkriptionsfaktors E2F E2F: zentraler Transkriptionsfaktor bei der Induktion von S-Phase Genen

46 CDK Substrate: Initiation der S-Phase Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kda P P P P P P P P P P NH2- A B -COOH Bindung des Transkriptionsfaktors E2F E2F: zentraler Transkriptionsfaktor bei der Induktion von S-Phase Genen Rb wirkt als Tumorsupressorgen

47 CDK Substrate: Initiation der S-Phase Rb Rb E2F Repression E2F-kontrollierter Gene

48 CDK Substrate: Initiation der S-Phase Cyclin E CDK 2 Rb P P P Rb Rb E2F Repression E2F-kontrollierter Gene E2F Induktion E2F-kontrollierter Gene

49 E2F: Initiator der S-Phase Cyclin E E2F-kontrollierter Gene CDK 2 P P P Rb E2F DNA-Pol I dntp-synth.

50 E2F: Initiator der S-Phase Cyclin E E2F-kontrollierter Gene CDK 2 Cyclin E P P P Rb E2F DNA-Pol I dntp-synth. E2F positiv autoregulatorischer Verstärkungsmechanismus!

51 E2F: Initiator der S-Phase Cyclin E E2F-kontrollierter Gene CDK 2 Cyclin E P P P Rb E2F positiv autoregulatorischer Verstärkungsmechanismus! DNA-Pol I dntp-synth. E2F "Lawinenhafter" Übergang über den Restriktionspunkt S-Phase

52 CDK Substrate: Mitose Bedeutung von CDKs bei der Mitose

53 CDK Substrate: Mitose Ein Teilschritt der Mitose ist die Auflösung der Kernmembran Interphase Mitose

54 CDK Substrate: Mitose Chromatin Kernlamina innere Kernmembran

55 CDK Substrate: Mitose Chromatin Kernlamina Mitose Desintegration der Kernlamina Auflösen der Kernmembran

56 CDK Substrate: Mitose Chromatin Kernlamina Mitose ATP Cyclin B CDK 1 Desintegration der Kernlamina Auflösen der Kernmembran

57 CDK Substrate: Mitose Chromatin Kernlamina Laminnetzwerk Mitose ATP Cyclin B CDK 1 Lamintetramer Desintegration der Kernlamina Auflösen der Kernmembran

58 CDK Substrate: Mitose Chromatin Kernlamina Laminnetzwerk Mitose ATP Cyclin B CDK 1 Lamintetramer ATP Desintegration der Kernlamina Auflösen der Kernmembran -P P- -P P- phosphorylierte Lamindimere

59 CDK/Cyclin-Komplexe im Wirbeltier-Zellzyklus CDK1/CyclinB Lamin-P G2/M-Phasen Übergang G2 M G1 Go CDK2/CyclinD CDK4/CyclinD CDK6/CyclinD Restriktionspunkt G1/S-Phasen Übergang S CDK2/CyclinA Rb-P E2F CDK2/CyclinE

60 CDKs: Schalter des Zellzyklus Wie wird die Aktivität der CDKs im Zellzyklus an- und ausgeschaltet?

61 Regulation der CDK-Aktivität inaktiv CDK

62 Regulation der CDK-Aktivität: Cyclinkonzentration Cyclin Cyclin inaktiv CDK CDK inaktiv

63 Regulation der CDK-Aktivität: Cyclinkonzentration Cyclin Cyclin inaktiv CDK CDK inaktiv ATP P Threonin-Kinase (CAK) Cyclin CDK aktiv T160 P nur CDK-Cyclin Komplexe sind Substrate P

64 Veränderungen der CDK Struktur durch Cyclin-Bindung

65 Veränderungen der CDK Struktur durch Cyclin-Bindung + CAK

66 Regulation der CDK-Aktivität: Cyclinkonzentration Cyclin Cyclin inaktiv CDK CDK inaktiv Cyclinkonzentration ATP Threonin-Kinase (CAK) Cyclin CDK T160 P aktiv P

67 Regulation der CDK-Aktivität: Cyclinkonzentration Wie wird die Konzentration der Cycline im Zellzyklus reguliert? Cyclin

68 Regulation der CDK-Aktivität: Cyclinkonzentration Wie wird die Konzentration der Cycline im Zellzyklus reguliert? Neusynthese durch transkriptionelle Induktion Cyclin

69 Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten P

70 WF-R Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion WF Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten P

71 WF-R Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion WF Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten Proteinkinasen TF-OH TF-O-P P

72 WF-R Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion WF Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten Proteinkinasen TF-OH TF-O-P immediate early genes P

73 WF-R Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion WF Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten Proteinkinasen c-jun/c-fos (TF) TF-OH TF-O-P immediate early genes P

74 WF-R Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion WF Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten Proteinkinasen c-jun/c-fos (TF) TF-OH TF-O-P immediate early genes c-jun c-fos delayed genes P

75 WF-R Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion WF Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten Proteinkinasen c-jun/c-fos (TF) Cyclin D Cyclin E CDK2 CDK4 TF-OH TF-O-P immediate early genes c-jun c-fos delayed genes P

76 WF-R Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion WF Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten Proteinkinasen c-jun/c-fos (TF) Cyclin D Cyclin E CDK2 CDK4 TF-OH TF-O-P immediate early genes c-jun c-fos delayed genes P Restriktionspunkt (G1 S-Phase)

77 Regulation der CDK-Aktivität: Cyclinkonzentration Wie wird die Konzentration der Cycline im Zellzyklus reguliert? Neusynthese durch trankriptionelle Induktion Abbau durch Proteolyse Restriktionspunkt (G1 S-Phase) Cyclin

78 Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau Beispiel: Regulation der CDK1-Aktivität durch Abbau von Cyclin B CDK1-Aktivität Metaphase G1 S G2 M G1 S G2 M Zellzyclus-Phase

79 Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau Beispiel: Regulation der CDK1-Aktivität durch Abbau von Cyclin B CDK1-Aktivität CDK1-Konzentration Metaphase G1 S G2 M G1 S G2 M Zellzyclus-Phase

80 CyclinB-Konzentration Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau Beispiel: Regulation der CDK1-Aktivität durch Abbau von Cyclin B CDK1-Aktivität CDK-1 Konzentration Metaphase Abbau von CyclinB G1 S G2 M G1 S G2 M Zellzyclus-Phase

81 Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau NH 2 Cyclin A,B COOH Destruction-Box

82 Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau NH 2 Cyclin A,B COOH Destruction-Box Ubiquitin NH 2 COOH

83 Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau NH 2 Cyclin A,B COOH Destruction-Box Ubiquitin Anaphase-promoting-complex (APC, Ubiquitin-Ligase-Komplex) NH 2 COOH

84 Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau NH 2 Cyclin A,B COOH Destruction-Box Ubiquitin Anaphase-promoting-complex (APC, Ubiquitin-Ligase-Komplex) NH 2 COOH Markierung für proteolytischen Abbau

85 Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau NH 2 Cyclin A,B COOH Destruction-Box Ubiquitin Anaphase-promoting-complex (APC, Ubiquitin-Ligase-Komplex) NH 2 COOH Markierung für proteolytischen Abbau Abbau NH 2 Proteasom COOH

86 Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau Wie wird der proteolytische Abbau von Cyclin B reguliert?

87 Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau APC inaktiv Cyclin B CDK1 G1-Phase

88 Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau Cyclin B Synthese APC inaktiv S, G2-Phase Cyclin B CDK1 G1-Phase

89 Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau Metaphase Cyclin B CDK1 Cyclin B Synthese APC inaktiv P APC aktiv S, G2-Phase Cyclin B CDK1 G1-Phase

90 Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau Metaphase Cyclin B CDK1 ATP Cyclin B Synthese APC inaktiv P APC aktiv S, G2-Phase Cyclin B CDK1 G1-Phase

91 Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau Metaphase Cyclin B CDK1 Polyubiquitinylierung ATP Cyclin B Synthese APC inaktiv P APC aktiv Cyclin B CDK1 Proteasom Abbau S, G2-Phase Cyclin B CDK1 G1-Phase

92 Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau Metaphase Cyclin B CDK1 Polyubiquitinylierung ATP Cyclin B Synthese APC inaktiv P APC aktiv Cyclin B CDK1 Proteasom Abbau Cyclin B S, G2-Phase CDK1 G1-Phase Anaphase

93 Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau Metaphase Cyclin B CDK1 negativ autoregulatorischer Mechanismus Polyubiquitinylierung ATP Cyclin B Synthese APC inaktiv P APC aktiv Cyclin B CDK1 Proteasom Abbau Cyclin B S, G2-Phase CDK1 G1-Phase Anaphase

94 Regulation der CDK-Aktivität: Cyclinkonzentration Wachstumsfaktoren Autoregulation Neusynthese durch transkriptionelle Induktion Abbau durch Proteolyse Restriktionspunkt G1 S-Phase Cyclin Metaphase Anaphase Abschluss der Mitose

95 Regulation der CDK-Aktivität: Phosphorylierung Cyclin Cyclin inaktiv CDK CDK inaktiv Cyclinkonzentration ATP Threonin-Kinase (CAK) Cyclin CDK T160 P aktiv ATP Threonin/Tyrosin- Kinase P P P T14 Y15 Cyclin CDK inaktiv T160 P

96 Regulation der CDK-Aktivität: Dephosphorylierung Cyclin Cyclin inaktiv CDK CDK inaktiv Cyclinkonzentration ATP P Threonin-Kinase (CAK) Cyclin CDK T160 P aktiv ATP Threonin/Tyrosin- Kinase Threonin/Tyrosin Phosphatase P Pi P P T14 Y15 Cyclin CDK inaktiv T160 P

97 Regulation der CDK-Aktivität: Dephosphorylierung Wie wird die Aktivierung der CDK durch Dephosphorylierung reguliert?

98 Regulation der CDK-Aktivität: Dephosphorylierung von CDK1 G2-Phase P P T14 Y15 CyclinB CDK1 inaktiv T160 P P Threonin/Tyrosin Phosphatase G2-Phase inaktiv

99 Regulation der CDK-Aktivität: Dephosphorylierung von CDK1 G2-Phase P P T14 Y15 CyclinB CDK1 inaktiv T160 P P Mitose P Pi Threonin/Tyrosin Phosphatase aktiv Mitose CyclinB CDK1 T160 P P aktiv Threonin/Tyrosin Phosphatase inaktiv G2-Phase

100 Regulation der CDK-Aktivität: Dephosphorylierung von CDK1 G2-Phase P P T14 Y15 CyclinB CDK1 inaktiv T160 P P Mitose P PiP Threonin/Tyrosin Phosphatase aktiv Mitose CyclinB CDK1 T160 P Aktivierung aktiv ATP Threonin/Tyrosin Phosphatase inaktiv G2-Phase

101 Regulation der CDK-Aktivität: Dephosphorylierung von CDK1 G2-Phase P P T14 Y15 CyclinB CDK1 inaktiv T160 P P Mitose P Pi Threonin/Tyrosin Phosphatase aktiv Mitose CyclinB CDK1 T160 P Aktivierung aktiv positiv autoregulatorischer Verstärkungsmechanismus ATP Threonin/Tyrosin Phosphatase G2-Phase inaktiv

102 Regulation der CDK-Aktivität: Inhibitoren Cyclin Cyclin inaktiv CDK CDK inaktiv Cyclinkonzentration ATP CDK-Inhibitoren CKI Cyclin CDK T160 P Phosphorylierung Dephosphorylierung aktiv ATP CDK CKI inaktiv T160 P P Pi P P T14 Y15 Cyclin CDK inaktiv T160 P

103 Regulation der CDK-Aktivität: Inhibitoren Beispiel: CKI p21 isosterische Hemmung durch Bindung im aktiven Zentrum Cyclin E CDK 2 CKI p21 G1 S-Phase

104 Regulation der CDK-Aktivität: Inhibitoren Wie wird die Konzentration von CKI p21 reguliert?

105 Regulation der CDK-Aktivität: Induktion des Inhibitors p21 p53 Transkriptionsfaktor, Tumorsupressor-Gen

106 Regulation der CDK-Aktivität: Induktion des Inhibitors p21 p53 Transkriptionsfaktor, Tumorsupressorgen CKI p21 p53

107 Regulation der CDK-Aktivität: Induktion des Inhibitors p21 p53 Transkriptionsfaktor, Tumorsupressorgen CKI p21 p53 Cyclin E CDK 2 CKI p21

108 T1/2 = 30 min Regulation der CDK-Aktivität: Induktion des Inhibitors p21 p53 Transkriptionsfaktor, Tumorsupressorgen CKI p21 p53 Cyclin E CDK 2 p53 CKI p21 Abbau

109 T1/2 = 30 min T1/2 = 150 min Regulation der CDK-Aktivität: Induktion des Inhibitors p21 p53 Transkriptionsfaktor, Tumorsupressorgen CKI p21 DNA Schäden p53 Cyclin E CDK 2 p53 CKI p21 Abbau

110 T1/2 = 30 min T1/2 = 150 min Regulation der CDK-Aktivität: Induktion des Inhibitors p21 p53 Transkriptionsfaktor, Tumorsupressorgen CKI p21 DNA Schäden p53 Cyclin E CDK 2 p53 Abbau CKI p21 G1-Phasen Arrest

111 T1/2 = 30 min T1/2 = 150 min Regulation der CDK-Aktivität: Induktion des Inhibitors p21 p53 Transkriptionsfaktor, Tumorsupressorgen CKI p21 DNA Schäden p53 p53 Abbau Zeit für DNA-Reparatur vor der Replikation Cyclin E CDK 2 CKI p21 G1-Phasen Arrest

112 Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53 p53 Mdm2 p53 Mdm2 Ubiquitin-Ligase Abbau

113 Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53 P p53 p53 Mdm2 p53 Mdm2 Abbau

114 Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53 Wachstumsfaktorhyperstimulation P MAPK p53 p53 Mdm2 p53 Mdm2 Abbau

115 Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53 Wachstumsfaktorhyperstimulation DNA-Schaden P p53 MAPK DNA-PK ATM p53 Mdm2 Proteinkinase p53 Mdm2 Abbau

116 Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53 Wachstumsfaktorhyperstimulation DNA-Schaden P P MAPK DNA-PK ATM ATR Mdm2 Proteinkinase p53 p53 Mdm2 p53 Mdm2 Abbau

117 Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53 Wachstumsfaktorhyperstimulation DNA-Schaden P P MAPK DNA-PK ATM ATR Mdm2 p53 p53 Mdm2 p19/arf p53 Mdm2 Abbau

118 Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53 Wachstumsfaktorhyperstimulation DNA-Schaden P P MAPK DNA-PK ATM ATR Mdm2 p53 p53 Mdm2 p19/arf p53 Mdm2 Mdm2 p19/arf Abbau

119 Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53 Wachstumsfaktorhyperstimulation DNA-Schaden P P MAPK DNA-PK ATM ATR Mdm2 p53 p53 Mdm2 p19/arf Induktion von: p21 GADD Zellzyklus- Arrest p53 Abbau Mdm2 Mdm2 p19/arf

120 Regulation der CDK-Aktivität: Übersicht Cyclin Cyclin inaktiv CDK CDK inaktiv P G1 S Cyclinkonzentration M G1 ATP Cyclin CDK T160 P aktiv P

121 Regulation der CDK-Aktivität: Übersicht Cyclin Cyclin inaktiv CDK CDK inaktiv ATP G1 S Cyclinkonzentration M G1 G2 M Cyclin CDK aktiv T160 P ATP Phosphorylierung Dephosphorylierung G2 M P Pi P P T14 Y15 Cyclin CDK inaktiv T160 P

122 Regulation der CDK-Aktivität: Übersicht Cyclin Cyclin inaktiv CDK CDK inaktiv ATP G1 S Cyclinkonzentration M G1 G2 M CDK-Inhibitoren G1 S CKI Cyclin CDK aktiv T160 P ATP Phosphorylierung Dephosphorylierung G2 M CDK CKI inaktiv T160 P P Pi P P T14 Y15 Cyclin CDK inaktiv T160 P

123 Cyclin-abhängige Kinasen: Motoren und Schalter des Zellzyclus M Dephosphorylierung Cyclinabbau G2 Lamin-P G1 prb/e2f R Cyclinsynthese S Inhibitoren

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