Spice und synthetische Cannabinoide pharmakologische und toxikologische Aspekte

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1 Machtlose Helfer? Legal Highs und ihre Folgen für die stationäre Suchthilfe Fachtagung Fachklinik Schloss Bornheim, 20. Februar 2013 Spice und synthetische Cannabinoide pharmakologische und toxikologische Aspekte PD Dr. Volker Auwärter Institut für Rechtsmedizin, Universitätsklinikum Freiburg

2 Spice und Nachfolgeprodukte

3 Rechtliche Einordnung BtMG: AMG: BtM sind nur Stoffe, die in den Anlagen I-III aufgeführt sind. Arzneimittelbegriff: 1. Anwendung am/im Körper 2. Bestimmung zur Behandlung/Prophylaxe (Präsentationsarzneimittel) oder pharmakol. Wirkung / Diagnostikum (Funktionsarzneimittel) Nur Einzelsubstanzen! -> Designerdrogen Abgrenzung zu Lebensmitteln, Kosmetika, Tabakerzeugnissen, Biozid-Produkten und Futtermitteln

4 Begriffsdefinitionen Designerdroge - Wirksamkeit als Rauschmittel - synthetisch hergestellt - erhalten durch (geringfügige) chemische Modifizierung einer Leitstruktur - Leitstrukturen: bekannte Drogenwirkstoffe - bewusste Umgehung BtM-rechtlicher Vorschriften Research Chemical - Wirkstoff mit chemischer Bezeichnung - Meist als Reinsubstanzen in Pulverform erhältlich - Codebezeichnung Legal High - Rauschdroge - Nicht von Drogengesetzen erfasst - synthetisch oder natürlich

5 Beispiele für Strukturmodifikationen O O N AM-2201 Ki (CB1): 1,0 nm N UR-144 Ki (CB1): 150 nm F O N JWH-018 Ki (CB1): 9.0 nm O O + N N N N O N AM-1220 Ki (CB1): 0,27 nm AB-001 Ki (CB1):?

6 Synth. Cannabinoide: Welche sind bereits BtM? Aminoalkylindole AM-1248 JWH-018 AM-2233 JWH-073 AM-2232 JWH-019 JWH-020 JWH-387 JWH-250 JWH-398 JWH-081 JWH-412 JWH-122 MAM-2201 UR-144 JWH-203 XLR-11 JWH-210 APICA JWH-251 JWH-007 JWH-015 JWH-200 AM-694 Adamantyl-JWH-018 RCS-4 Ortho-RCS-4 AM-2201 AM-1220 AM-1220-Azepan RCS-8 Cyclohexylphenole CP-47,497-C6 CP-47,497 CP-47,497-C8 CP-47,497-C9 Dimethyl-CP-47,497-C8 Andere CRA-13 JWH-307 JWH-370 APINACA AKB-48F schwarz: BtM grün: mit der 26. BtMÄndV vom in die Anlage II des BtMG aufgenommen rot: weiterhin nicht kontrolliert (die fett gedruckten sind für die 27. BtMÄndV in Planung )

7 Neue Drogen: Marktdynamik

8 Klassifizierung nach Struktur oder Wirkung Struktur Wirkung Cathinone halluzinogen Benzyl- und Phenyl-Piperazine Tryptamine Naphthoylindole Phenethylamine entaktogen/empathogen euphorisierend stimulierend sedierend

9 Cannabinoide: Klassifizierung nach der Struktur - Chemische Strukturelemente - Räumliche Struktur (kann durch unterschiedliche chemische Strukturen realisiert werden) und Rezeptorbindungsfähigkeit O H OH THC N H O Cannabishauptwirkstoff Synthetisches Cannabinoid JWH-018

10 Klassifizierung nach der Wirkung Körperliche Wirkung Herz-Kreislauf Pupillengröße Schmerzempfinden Körpertemperatur

11 Klassifizierung nach der Wirkung Psychotrope Wirkung griechisch: auf die Seele wirkend, psychische Prozesse beeinflussend halluzinogen kognitive Prozesse euphorisierend stimulierend oder sedierend

12 EU-Projekt: Spice and synthetic cannabinoids Epidemiologische Studien Entwicklung bioanalytischer Methoden Zeitnahe Identifizierung neuer Cannabinoide Produkt-Monitoring der Räuchermischungen Erstellung toxikologischer Profile Pharmakologische Evaluierung Entwicklung von Präventionsmaßnahmen Das Projekt soll beitragen zur Reduktion der Verfügbarkeit Reduktion der Nachfrage und resultierender Schäden Project No. JUST/2009/DPIP/AG/0948

13 Intoxikationsfälle (Notaufnahme) CH3 O N CH3 O CH 3 H3C N O JWH /2010 Ki (CB1): 0.46 nm O N O N H3C H3C JWH /2008 Ki (CB1): 9.0 nm H3C JWH /2010 Ki (CB1): 0.69 nm JWH /2010 Ki (CB1): 1.2 nm Gesamtzahl analytisch und klinisch dokumentierter Fälle: >100 (Freiburg und Umgebung) Hermanns-Clausen et al. Addiction 2012

14 Intoxikationsfälle: Häufige Symptome

15 Risikopotential synthetische Cannabinoide Akute Effekte: - Tachykardie - Psychose - Krampfanfälle - Übelkeit/Erbrechen & Somnolenz/Koma => Aspiration!? - Hypokaliämie

16 Risikopotential synthetische Cannabinoide Langzeit-Folgen: - Schnelle Toleranzentwicklung (Abhängigkeit?) -??? -> problematisch sind hohe Dosen über längere Zeiträume (Umverteilung, lange terminale Eliminationshalbwertszeit)

17 Pharmakologie synthetischer Cannabinoide - Wirken am gleichen Rezeptorsystem wie THC und Endocannabinoide (-> Cannabimimetika ), direkt oder indirekt - Binden meist mit hoher Affinität an den CB1-Rezeptor (hohe Potenz) - Viele Wirkstoffe wirken als volle Agonisten am CB1-Rezeptor (starker Maximaleffekt bei hoher Dosierung) - Auch Abbauprodukte im Körper können Wirkung entfalten -> komplexe Pharmakodynamik

18 Zelllinien für Testung auf Zyto- und Genotoxizität Knasmüller et al. (Meduni Wien) HepG2: Menschliche Zelllinie, die Phase Iund Phase II-Enzyme und Cannabinoid-rezeptoren exprimiert. MCF-7: Klassische TR146: Brustkrebs-Zelllinie Mundschleimhaut-zelllini mit (Rauchen!). Östrogen-rezeptoren.

19 Ergebnisse für synthetische Cannabinoide - Toxische Effekte erst bei relativ hohen Konzentrationen -> Schädigung der Zellmembran, antiöstrogene Effekte - 4 Aminoalkylindole zeigten DNA-schädigende Eigenschaften - CP-47,497-C8 zeigte Chromosomen-schädigende Wirkung mit Bildung von Mikronuklei (Krebsrisiko!?)

20 Analytik synthetischer Cannabinoide (Blut/Serum) Gold Standard : LC-MS/MS (MRM) - Hohe Empfindlichkeit (LOD < 0,10 ng/ml) - Schnelle Adaption/Nachvalidierung möglich - Quantifizierung (klinische/forensische Fragestellungen) Nachteil: Targetanalyse GC-MS(/MS) - Mangelnde Sensitivität / Robustheit - Aufwendigere Probenaufarbeitung ELISA, andere Immunoassays??? -> hohe strukturelle Vielfalt! - Falsch positive / falsch negative Befunde

21 Exkurs: Immunoassays Vor- und Nachteile - Relativ einfache Handhabung - Kostengünstig - Spezifität / Sensitivität (binäre Klassifikation mit Cut-off = Kompromisslösung) Besonders problematisch: - Amphetamine (biogene Amine) - Benzodiazepine (Potenz, Strukturvielfalt, Glucuronide) - Synthetische Cannabinoide, Badesalze (Cathinonderivate, Piperazine)

22 Urinanalyse LC-MS/MS, IRM Freiburg Praktisch nur Metabolite! Mindestens 5 positive Urinproben aus Kliniken (gleichzeitig mit Blut abgenommen) Spektren der antizipierten Metabolite (mindestens 3) Integration selektiver Ionenübergänge in die MRM-Methode Hochempfindliche Detektion möglich (LOD ~ 10 pg/ml) Bisher 15 Hauptwirkstoffe integriert, damit Abdeckung aller praxisrelevanten Analyte -> Nachteil: Exoten werden ggf. nicht detektiert (-> Serum!), aber: meist mehrere Wirkstoffe nebeneinander vorhanden

23 Befundinterpretation Erneuter Konsum? - Änderung des Substanzprofils - Konzentrationssprünge Passiv-Aufnahme? - Konzentrationshöhe - Vergleich mit konsumierenden Kollegen Welche Substganz wurde konsumiert? JWH-018 -> HO-JWH-073 AM > HO-JWH-018 Immer den Einzelfall betrachten!

24 Analyse synthetischer Cannabinoide in Biomatrix Blut (Serum): 34 synthetische Cannabinoide up to date, quantitativ -> klinische/forensische Evaluation invasiv Urin: 15 synthetische Cannabinoide (Metabolite) nicht-invasiv, hohe Sensitivität (Nachweisfenster!), lag time (Metabolismus), Referenzstandards, komplexe Methodenentwicklung Haar: Retrospektive Bewertung, Kontamination(?) Oral fluid: kurze Nachweisfenster (Rauchen), nicht-invasiv

25 Schlussfolgerungen - Synthetische Cannabinoide sind gefährlicher als Cannabis (Potenz, intrinsische Aktivität, strukturelle Vielfalt) - Risikogruppen: Erstkonsumenten und Hochdosierer - Analytische Methoden wirken präventiv, müssen aber immer auf dem aktuellen Stand sein - Systematisches Marktmonitoring und schnelle Anpassung der Methoden ist unumgänglich aber sehr aufwendig - Befundinterpretation kann schwierig sein (niedrige Konzentrationen, Umverteilung, Metabolismus ) - Immunchemische Tests bisher ungeeignet für sicheren Nachweis/Ausschluss eines Konsums

26 Danksagung EU-Kommission (DG Justice), JUST/2009/DPIP/AG/0948 Bundesministerium für Gesundheit Stadt Frankfurt a. M., Drogenreferat und an alle Projektpartner!