Indikationskriterien für genetische Diagnostik Bewertung der Validität und des klinischen Nutzens

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1 Indikationskriterien für genetische Diagnostik Bewertung der Validität und des klinischen Nutzens Indikationskriterien für die Krankheit: Williams-Beuren-Syndrom [7q11.23; ELN, LIMK1, GTF2I] 1. Allgemeine Angaben zum Verfasser Name und Adresse der Einrichtung: Name: Medizinisch Genetisches Zentrum München, MGZ München Anschrift: Bayerstr. 3-5 PLZ: Ort: München Tel.: info@mgz-muenchen.de Internet: Leiter der Einrichtung: Name: Prof. Dr. med. Dipl. chem. Elke Holinski-Feder Telefon: info@mgz-muenchen.de Diese Indikationskriterien wurden entwickelt von/am: Name: Dr. rer. nat. Udo Koehler Telefon: koehler@mgz-muenchen.de Datum: Diese Indikationskriterien wurden validiert von/am: Name: Dr. rer. nat. Brigitte Pabst Telefon: Fax: pabst.b@mh-hannover.de Datum: Freigegeben durch die Ad hoc-kommission Indikationskriterien für Gendiagnostik der GfH Datum: Aktualisiert von Datum:

2 2. Angaben zur Krankheit und Herangehensweise 2.1 Name der Krankheit (ggf. Synonyme): Williams-Beuren-Syndrom, WBS 2.2 OMIM# der Krankheit: # Name des/der untersuchten Gen/e oder Bezeichnung des/der untersuchten DNA- oder Chromosomensegments/segmente: ELN, LIMK1, GTF2I 7q OMIM# des Gens/der Gene: ELN * LIMK1 * GTF2I * Angaben zum Mutationsspektrum Deletion 7q11.23, unterschiedliche Größe der Deletion: 1,55 MB (ca. 95% der Fälle) - 1,84 Mb (ca. 5% der Fälle), selten größere 2-4 Mb Deletionen Klinischer Phänotyp abhängig von Größe der Deletion und beteiligter Gene 2.6 Angaben zur Untersuchungsmethode FISH, MLPA, qpcr, Mikrosatellitenanalyse, Array-CGH 2.7 Angaben zum analytischen Validierungsverfahren (Ermittlung der Testrichtigkeit) Mituntersuchung von positiven und negativen Kontrollen je nach Analyseverfahren 2.8 Geschätzte Häufigkeit der Krankheit in Deutschland: (Häufigkeitsangabe als Inzidenz bei Geburt ("Geburtsprävalenz") und/oder Prävalenz in der Bevölkerung) 1: : Falls die Prävalenz der Krankheit in bestimmten Bevölkerungsgruppen, aus der zu untersuchende Personen stammen, hiervon abweichen, Prävalenz und Bevölkerungsgruppe hier beispielhaft angeben: entfällt 2.10 In welchem "Setting" soll die Diagnostik zur Anwendung kommen? ja nein A. (Differential)diagnostik B. Prädiktive Diagnostik C. Risikoermittlung bei Angehörigen D. Pränatal Ggf. Kommentar: Bei der überwiegenden Mehrheit der Fälle mit WBS handelt es sich um sporadische Ereignisse. Eine Untersuchung bei Angehörigen ohne klinischen Phänotyp ist daher nicht sinnvoll. Bei den Eltern eines Betroffenen kann in 25-30% der Fälle ein Inversionspolymorphismus vorliegen, der mit den gängigen Untersuchungsmethoden für das Williams-Beuren-Syndrom (FISH, MPLA) jedoch nicht festgestellt werden kann.

3 3. Testcharakteristika 3.1 Analytische Sensitivität (Anteil positiver Testergebnisse, wenn der gesuchte Genotyp vorhanden ist) 3.2 Analytische Spezifität (Anteil negativer Testergebnisse, wenn der gesuchte Genotyp nicht vorhanden ist) 3.3 Klinische Sensitivität (Anteil positiver Testergebnisse, wenn die Krankheit vorhanden ist) Die Angabe der klinischen Sensitivität kann bei bestimmten Erkrankungen von variablen Faktoren wie Alter oder Familienanamnese abhängig sein. In diesen Fällen ist eine allgemeine Stellungnahme erbeten, auch wenn eine Quantifizierung nur in Abhängigkeit von der individuellen Situation abgeschätzt werden kann. 3.4 Klinische Spezifität (Anteil negativer Testergebnisse, wenn die Krankheit nicht vorhanden ist) Die Angabe der klinischen Spezifität kann bei bestimmten Erkrankungen von variablen Faktoren wie Alter oder Familienanamnese abhängig sein. In diesen Fällen ist eine allgemeine Stellungnahme erbeten, auch wenn eine Quantifizierung nur in Abhängigkeit von der individuellen Situation abgeschätzt werden kann. 3.5 Positiv klinisch prädiktiver Wert (Lebenszeitrisiko für das Auftreten der Krankheit, wenn der Test positiv ist). 100% mit variablem Phänotyp 3.6 Negativ klinisch prädiktiver Wert (Wahrscheinlichkeit die Krankheit nicht zu entwickeln, wenn der Test negativ ist). Gehen Sie hier bitte von einem familiär bedingt erhöhten Risiko für ein nicht betroffenes Individuum aus. Es sind hier sind ggf. allelische und Locus- Heterogenität zu berücksichtigen. Indexfall in der Familie wurde vorab untersucht: praktisch 100% Indexfall in der Familie wurde vorab nicht untersucht: Angehörige ohne klinische Symptome werden die Krankheit zu praktisch 100% nicht entwickeln.

4 4. Klinischer Nutzen 4.1 (Differential)diagnose: Die untersuchte Person ist klinisch betroffen (Zu beantworten wenn in 2.10 "A" angekreuzt wurde) Kann eine Diagnosesicherung anders als durch genetische Untersuchungen erfolgen? (weiter mit 4.1.4) Ja, klinisch. bildgebend. endoskopisch. biochemisch. elektrophysiologisch. auf andere Weise (bitte beschreiben) Wie ist die Belastung alternativer Diagnosemethoden für den Patienten zu bewerten? (Beschreibung in Stichworten) Wie ist die Wirtschaftlichkeit alternativer Diagnosemethoden für den Kostenträger zu bewerten? (Beschreibung in Stichworten) Wird die Art der Behandlung des Krankheitsfalls durch die genetische Diagnostik beeinflusst? Therapie (bitte beschreiben) abhängig von der klinischen Symptomatik: gezielte Förderungsmaßnahmen, ggf. chirurgische Korrektur des Herzfehlers, psychopharmakologische Medikation, Hypertonietherapie, Hyperkalzämiebehandlung: Kalzium arme Diät, augenärztliche Behandlung der Hyperopie und des Strabismus, Schutz vor hohen Lautstärken durch Gehörschutz, Physiotherapie Prognose (bitte beschreiben) Prognose der klinischen Konsequenzen abhängig von der klinischen Symptomatik und den Therapiemaßnahmen Management (bitte beschreiben) regelmäßige kardiologische Untersuchung einschließlich Blutdruckmessung, neurologische Untersuchung, endokrinologische Betreunung, Ultraschalluntersuchungen der Blase und der Nieren, Kalziumbestimmung im Serum, Kalzium- und Kreatininbestimmung im Urin, Schilddrüsenfunktionstest, Seh- und Hörtest, Entwicklungsdiagnostik und entsprechende Therapiemaßnahmen siehe auch Guidelines der American Academy of Pediatrics für Patienten mit Williams-Beuren-Syndrom; Pediatrics 2001:107(5),

5 4.2 Prädiktives Setting: Untersuchte Person ist frei von spezifischen Symptomen, trägt aber ein familiär bedingtes erhöhtes Risiko (Zu beantworten wenn in 2.10 "B" angekreuzt wurde) Werden Lebensführung und Prävention durch das Ergebnis einer genetischen Diagnostik beeinflusst? Bei positivem Testergebnis: (bitte beschreiben) Ja, siehe Bei negativem Testergebnis: (bitte beschreiben) Nein, wenn Person wirklich vollständig frei von klinischen Symptomen Welche Optionen im Hinblick auf Lebensführung und Prävention stehen der Risikoperson offen, wenn keine genetische Diagnostik erfolgt? (bitte beschreiben) keine speziellen Optionen 4.3 Ermittelung genetischer Risiken bei Angehörigen (bitte jeweils begründen) (Zu beantworten wenn in 2.10 "C" angekreuzt wurde) Klärt das Testergebnis beim Indexpatienten die genetische Situation in der Familie? Kann eine genetische Diagnostik beim Indexpatienten genetische oder andere Untersuchungen bei Familienangehörigen ersparen? Ermöglicht ein positives Testergebnis beim Indexpatienten eine prädiktive Diagnostik bei Angehörigen? 4.4 Pränataldiagnostik (Zu beantworten wenn in 2.10 "D" angekreuzt wurde) Ermöglicht ein positives Testergebnis beim Indexpatienten eine vorgeburtliche Diagnostik? 5. Ggf. weitere Konsequenzen aus der genetischen Diagnostik. Gehen Sie davon aus, dass sich aus dem Ergebnis einer möglichen genetischen Diagnostik keine unmittelbaren medizinischen Konsequenzen ergeben. Gibt es Evidenz, dass eine durchgeführte genetische Diagnostik gleichwohl einen Nutzen für den Patienten und Angehörige darstellen kann? (bitte beschreiben) Der Nutzen für die Angehörigen liegt primär in der Klärung der genetischen Ursache der Erkrankung; für die Patienten liegt der Nutzen in gezielten Therapiemaßnahmen (Diät, Vorsorgeuntersuchungen, Förderungsmaßnahmen).